Помалидомид показан взрослым пациентам с множественной миеломой, которые ранее получали по крайней мере две терапии, включая леналидомид и ингибитор протеасом, и у которых прогрессировало заболевание, а также взрослым пациентам со связанной со СПИДом саркомой Капоши, у которых не прошла высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), или взрослым пациентам с ВИЧ-отрицательной болезнью Капоши. саркома.
Показания к применению помалидомида
1. Множественная миелома
<ссылка>Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой (ММ), которые ранее получали по крайней мере два вида терапии, включая леналидомид и ингибитор протеасом, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 60 дней. дни завершения последней терапии.
2. Саркома Капоши
Помалидомид показан для лечения:
(1). Взрослые пациенты с саркомой Капоши, связанной со СПИДом (KS), которым не проводилась высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ).
(2). Взрослые пациенты с негативной по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) саркомой Капоши (КС).
2. Способ применения и дозы помалидомида
1. Тестирование на беременность перед введением препарата
Женщины с репродуктивным потенциалом должны пройти отрицательный тест на беременность и использовать противозачаточные средства до начала лечения помалидомидом.
2. Рекомендуемая дозировка при множественной миеломе
Рекомендуемая доза помалидомида составляет 4 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания, независимо от приема пищи. Помалидомид назначают в комбинации с дексаметазоном.
3. Рекомендуемая дозировка при саркоме Капоши
Рекомендуемая доза помалидомида составляет 5 мг перорально один раз в день с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности, принимаемого с пищей или без нее. Пациентам с саркомой Капоши, связанной со СПИДом, следует продолжать ВААРТ для лечения ВИЧ.
Изображение из открытых источников (например, веб-сайт FDA, веб-сайт производителя). Только для справки.
4. Изменение дозы при гематологических побочных реакциях
(1). Нейтропения
При АНК ниже 500/мкЛ или фебрильной нейтропении (температура выше или равна 38,5°C и АНК ниже 1000/мкЛ): Не принимайте Помалидомид до тех пор, пока АНК не вернется к уровню, превышающему или равному 500/мкЛ; еженедельно проводите полный анализ крови. После повторного приема возобновите прием помалидомида в дозе, уменьшенной на 1 мг по сравнению с предыдущей дозой.
При каждом последующем снижении АНК ниже 500/мкЛ не принимайте Помалидомид до тех пор, пока АНК не достигнет уровня, превышающего или равного 500/мкЛ. После возобновления приема возобновите прием помалидомида в дозе, уменьшенной на 1 мг по сравнению с предыдущей дозой.
(2). Тромбоцитопения
При количестве тромбоцитов ниже 25 000/мкЛ: Не принимайте Помалидомид до тех пор, пока количество тромбоцитов не превысит 50 000/мкЛ; еженедельно контролируйте общий анализ крови. После повторного приема возобновите прием помалидомида в дозе, уменьшенной на 1 мг по сравнению с предыдущей дозой.
При каждом последующем снижении количества тромбоцитов ниже 25 000/мкЛ следует воздерживаться от приема Помалидомида до тех пор, пока количество тромбоцитов не станет больше или равным 50 000/мкЛ. После повторного приема возобновите прием помалидомида в дозе, уменьшенной на 1 мг по сравнению с предыдущей дозой.
5. Изменение дозы при негематологических побочных реакциях
(1). Навсегда прекратите прием помалидомида при ангионевротическом отеке, анафилактической реакции, сыпи 4-й степени, эксфолиативной или буллезной сыпи или любой другой тяжелой кожной реакции.
(2). При других формах токсичности 3-й или 4-й степени: прекратить лечение. Когда токсичность снизится до уровня, меньшего или равного 2-й степени, по оценке врача, возобновить лечение в дозе, уменьшенной на 1 мг по сравнению с предыдущей дозой.
6. Изменение дозы сильных ингибиторов CYP1A2
Избегайте одновременного применения помалидомида с сильными ингибиторами CYP1A2. Если одновременное применение с сильными ингибиторами CYP1A2 неизбежно, уменьшите дозу помалидомида до 2 мг.
7. Изменение дозы при тяжелой почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа
В дни проведения гемодиализа принимайте помалидомид после завершения процедуры гемодиализа.
(1). Для пациентов с множественной миеломой и тяжелой почечной недостаточностью, нуждающихся в диализе, рекомендуемая начальная доза снижается до 3 мг перорально один раз в день.
(2). Для пациентов с саркомой Капоши с тяжелой почечной недостаточностью, нуждающихся в диализе, рекомендуемая начальная доза снижается до 4 мг перорально один раз в день.
8. Изменение дозы для пациентов с нарушением функции печени
(1). Множественная миелома
Для пациентов с множественной миеломой и легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза снижается до 3 мг перорально один раз в день.
Для пациентов с множественной миеломой и тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза снижается до 2 мг перорально один раз в день.
(2). Саркома Капоши
Для пациентов с саркомой Капоши с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза снижается до 3 мг перорально один раз в день.
9. Способ введения
Принимайте капсулы целиком, запивая водой. Не разламывайте, не разжевывайте и не открывайте капсулы.
Помалидомид можно принимать как с пищей, так и без нее.
10. Лекарственные формы и дозировки
(1). Капсулы: 1 мг, темно-синяя непрозрачная крышка и желтый непрозрачный корпус, с белой надписью "POML" на крышке и черной надписью "1 мг" на корпусе.
(2). 2 мг, темно-синяя непрозрачная крышка и оранжевый непрозрачный корпус, с белыми буквами "POML" и "2 мг", напечатанными как на крышке, так и на корпусе.
(3). 3 мг, темно-синяя непрозрачная крышка и зеленый непрозрачный корпус, с белыми буквами "POML" и "3 мг", напечатанными как на крышке, так и на корпусе.
(4). 4 мг, темно-синяя непрозрачная крышка и синий непрозрачный корпус, с белыми буквами "POML" и "4 мг", напечатанными как на крышке, так и на корпусе.
Противопоказания к применению помалидомида
1. Беременность
Помалидомид противопоказан беременным женщинам, так как он может нанести вред плоду. Помалидомид является аналогом талидомида и обладает тератогенным действием как на крыс, так и на кроликов при применении в период органогенеза. Если во время лечения наступает беременность, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.
2. Повышенная чувствительность
Помалидомид противопоказан пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе (например, ангионевротический отек, анафилаксия) к помалидомиду или любому из его вспомогательных веществ.
Предупреждения и меры предосторожности при применении помалидомида
1. Токсичность для эмбриона и плода
Помалидомид является аналогом талидомида и противопоказан при беременности. Талидомид - известный тератоген для человека, который вызывает серьезные врожденные дефекты или гибель эмбриона. Помалидомид доступен только в рамках программы PS-PomalidomideREMS.
2. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
(1). Женщины
Женщины с репродуктивным потенциалом должны избегать беременности по крайней мере в течение 4 недель до начала приема помалидомида, во время лечения, во время перерывов в приеме и по крайней мере в течение 4 недель после завершения лечения.
Женщины должны взять на себя обязательство постоянно воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать два надежных метода контрацепции одновременно в течение 4 недель до начала лечения, на протяжении всего лечения, во время перерывов в приеме доз и в течение 4 недель после прекращения лечения.
Перед началом лечения необходимо пройти два отрицательных теста на беременность. Первый тест следует провести в течение 10-14 дней до начала приема помалидомида, а второй - в течение 24 часов до начала приема помалидомида. После этого женщины с регулярным менструальным циклом должны проходить еженедельные тесты на беременность в течение первого месяца, а затем ежемесячно; женщины с нерегулярным менструальным циклом должны проходить тесты каждые 2 недели.
(2). Мужчины
Помалидомид присутствует в сперме пациентов, получавших помалидомид. Поэтому мужчины должны всегда использовать латексный или синтетический презерватив во время любого полового контакта с женщинами репродуктивного возраста во время приема помалидомида и в течение 4 недель после прекращения приема помалидомида, даже если они успешно перенесли вазэктомию. Пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, не должны сдавать сперму.
3. Программа PS-PomalidomideREMS
Из-за риска для эмбриона и плода помалидомид доступен только в рамках программы PS-PomalidomideREMS, ограниченной программы в рамках Стратегии оценки рисков и снижения их последствий (REMS).
4. Венозная и артериальная тромбоэмболия
У пациентов, получавших помалидомид, наблюдались венозные тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) и артериальные тромбоэмболии (инфаркт миокарда и инсульт). Пациенты с известными факторами риска, включая наличие тромбозов в анамнезе, могут подвергаться большему риску. Необходимо принять меры для минимизации всех модифицируемых факторов риска (например, гиперлипидемии, артериальной гипертензии, курения). Рекомендуется тромбопрофилактика; выбор схемы лечения должен основываться на оценке основных факторов риска у пациента.
5. Повышенная смертность у пациентов с множественной миеломой при добавлении пембролизумаба к аналогу талидомида и дексаметазону
В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление пембролизумаба (применение которого не одобрено ни для одного антитела, блокирующего PD-1 или PD-L1) к аналогу талидомида и дексаметазону привело к увеличению смертности. Лечение антителами, блокирующими PD-1 или PD-L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется пациентам с множественной миеломой, за исключением случаев проведения контролируемых клинических исследований.
6. Гематологическая токсичность
(1). Множественная миелома
Наблюдайте за пациентами на предмет гематологической токсичности, особенно нейтропении. В течение первых 8 недель лечения еженедельно проводите полный анализ крови, а затем ежемесячно в дальнейшем. Пациентам может потребоваться прекращение приема препарата и/или модификация дозы.
(2). Саркома Капоши
Наблюдайте за пациентами на предмет гематологической токсичности, особенно нейтропении. Проводите общий анализ крови каждые 2 недели в течение первых 12 недель лечения, а затем ежемесячно в дальнейшем. В зависимости от тяжести реакции следует отменить помалидомид, уменьшить дозу или навсегда прекратить его применение.
7. Тяжелые кожные реакции
Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). DRESS может сопровождаться кожными реакциями (такими как сыпь или эксфолиативный дерматит), эозинофилией, лихорадкой и/или лимфаденопатией, сопровождающимися системными осложнениями, такими как гепатит, нефрит, пневмонит, миокардит и/или перикардит.
Эти реакции могут привести к летальному исходу. Рассмотрите возможность прекращения приема помалидомида при появлении сыпи 2-й или 3-й степени. Навсегда прекратите прием помалидомида при появлении сыпи 4-й степени, эксфолиативной или буллезной сыпи или других тяжелых кожных реакциях, таких как SJS, TEN или DRESS.
8. Головокружение и спутанность сознания
Проинструктируйте пациентов избегать ситуаций, в которых может возникнуть головокружение или спутанность сознания, и не принимать другие лекарства, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания, без соответствующей консультации с врачом.
9. Невропатия
В исследованиях 1 и 2 невропатия наблюдалась у 18% пациентов, получавших помалидомид в сочетании с низкими дозами дексаметазона; примерно у 12% наблюдалась периферическая невропатия. Невропатия 3-й степени наблюдалась у 2% пациентов в исследовании 2. Ни в одном из исследований не сообщалось о побочных реакциях при невропатии 4-й степени.
10. Риск вторичных первичных злокачественных новообразований
Сообщалось о случаях острого миелоидного лейкоза у пациентов, получавших помалидомид в качестве экспериментальной терапии вне зависимости от показаний к лечению множественной миеломой.
11. Синдром лизиса опухоли
У пациентов, получающих помалидомид, может развиться синдром лизиса опухоли (СТП). К группе высокого риска развития СТП относятся пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. Внимательно наблюдайте за этими пациентами и принимайте соответствующие меры предосторожности.
12. Повышенная чувствительность
Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности к помалидомиду, включая ангионевротический отек, анафилаксию и анафилактоидные реакции. Окончательно прекратите прием помалидомида из-за ангионевротического отека или анафилаксии.
Побочные реакции при применении помалидомида
1. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения.
2. Эндокринные нарушения: гипотиреоз, гипертиреоз щитовидной железы.
3. Желудочно-кишечные расстройства: желудочно-кишечные кровотечения.
4. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: Печеночная недостаточность (включая случаи с летальным исходом), повышение уровня печеночных ферментов.
5. Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, анафилаксия, крапивница), отторжение трансплантата солидных органов.
6. Инфекции и инвазии: Реактивация вируса гепатита В, опоясывающий герпес, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
7. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): Синдром лизиса опухоли, базалиома и плоскоклеточный рак кожи.
8. Заболевания кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Лекарственное взаимодействие помалидомида
Препараты, влияющие на концентрацию помалидомида в плазме крови
Одновременное применение с сильным ингибитором CYP1A2 флувоксамином у здоровых людей увеличивало Cmax и AUC помалидомида на 24% и 125% соответственно. Повышенное воздействие помалидомида может увеличить риск токсичности, связанной с воздействием.
Избегайте одновременного применения помалидомида с сильными ингибиторами CYP1A2, такими как ципрофлоксацин и флувоксамин. Если одновременное применение неизбежно, уменьшите дозу помалидомида.
Применение помалидомида в определенных группах населения
1. Беременность
Помалидомид может нанести вред эмбриону и плоду при назначении беременной женщине и поэтому противопоказан во время беременности.
2. Период лактации
Нет информации о наличии помалидомида в грудном молоке, влиянии помалидомида на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии помалидомида на выработку молока. Помалидомид выделяется с молоком лактирующих крыс. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и помалидомид может вызвать побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам не следует кормить грудью во время лечения помалидомидом.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Перед началом лечения помалидомидом и во время лечения необходимо проверить состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом. Сообщите женщинам с репродуктивным потенциалом, что они должны избегать беременности в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения, во время перерыва в приеме препарата и, по крайней мере, в течение 4 недель после завершения лечения.
Женщины с репродуктивным потенциалом должны пройти два отрицательных теста на беременность до начала приема Помалидомида. Первый тест следует провести в течение 10-14 дней до начала приема помалидомида, а второй - в течение 24 часов до начала приема помалидомида.
После начала лечения и во время перерыва в приеме препарата женщинам с репродуктивным потенциалом следует проходить еженедельные тесты на беременность в течение первого месяца, а затем, если менструальный цикл регулярный, тесты на беременность следует повторять каждые 4 недели. Если менструальный цикл нерегулярный, тесты на беременность следует проводить каждые 2 недели. Если у пациентки пропущены месячные или наблюдается необычное менструальное кровотечение, проведите тест на беременность и проконсультируйтесь с врачом. На время обследования лечение помалидомидом необходимо прервать.
Помалидомид присутствует в сперме мужчин, получавших помалидомид. Поэтому мужчины должны всегда использовать латексный или синтетический презерватив во время любого полового контакта с женщинами репродуктивного возраста во время приема помалидомида и в течение 4 недель после прекращения приема помалидомида, даже если они успешно перенесли вазэктомию. Пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, не должны сдавать сперму.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность помалидомида у детей не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
(1). Множественная миелома
Общих различий в эффективности не наблюдалось.
(2). Саркома Капоши
В исследование было включено недостаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов.
6. Нарушение функции почек
Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, нуждающимся в диализе, следует скорректировать начальную дозу. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, нуждающимся в диализе, следует принимать помалидомид после завершения гемодиализа в дни диализа, поскольку воздействие помалидомида, вероятно, значительно снизится во время диализа.
7. Нарушение функции печени
Пациентам с нарушением функции печени следует корректировать дозу.
8. Курение
Курение снижает AUC помалидомида из-за индукции CYP1A2. Сообщите пациентам, что курение может снижать эффективность помалидомида.
Механизм действия помалидомида
Помалидомид - это аналог талидомида, обладающий иммуномодулирующими, антиангиогенными и противоопухолевыми свойствами. Клеточная активность помалидомида опосредуется его церебролонгом-мишенью, который является компонентом комплекса убиквитинлигазы E3 кольца Куллина. In vitro белки-субстраты, включая Aiolos и Ikaros, подвергаются убиквитинированию и последующей деградации в присутствии препарата, что приводит к прямому цитотоксическому и иммуномодулирующему эффекту.
В клеточных анализах in vitro помалидомид ингибировал пролиферацию и индуцировал апоптоз гемопоэтических опухолевых клеток. Кроме того, помалидомид ингибировал пролиферацию резистентных к леналидомиду клеточных линий множественной миеломы и в сочетании с дексаметазоном индуцировал апоптоз опухолевых клеток как в чувствительных к леналидомиду, так и в резистентных к леналидомиду клеточных линиях.
Фармакокинетика помалидомида
1. Всасывание
После однократного приема помалидомида внутрь максимальная концентрация помалидомида в плазме крови (Cmax) у пациентов с множественной миеломой или саркомой Капоши достигается через 2-3 часа после приема.
2. Распределение
Средний видимый объем распределения (Vd/F) помалидомида в равновесном состоянии у пациентов с множественной миеломой или саркомой Капоши составлял от 62 до 138 л.
У здоровых людей после 4 дней приема помалидомида в дозе 2 мг один раз в день концентрация помалидомида в сперме составляла приблизительно 67% от уровня в плазме крови, близкого к моменту достижения максимальной концентрации (примерно через 4 часа после приема).
Связывание помалидомида с белками плазмы крови человека составляет от 12% до 44% и не зависит от концентрации. Помалидомид является субстратом P-gp.
3. Устранение
Средний общий клиренс (CL/F) помалидомида у пациентов с множественной миеломой или саркомой Капоши составляет 7-10 л/ч.
Средний период полувыведения помалидомида составляет 9,5 часов у здоровых людей и 7,5 часов у пациентов с множественной миеломой или саркомой Капоши.
4. Обмен веществ
Помалидомид в основном метаболизируется в печени под действием CYP1A2 и CYP3A4. Наблюдения In vitro свидетельствуют о незначительном участии CYP2C19 и CYP2D6.
5. Выделение
После однократного перорального приема [14С]-помалидомида здоровыми субъектами примерно 73% и 15% радиоактивной дозы выводилось с мочой и калом, соответственно, при этом примерно 2% и 8% радиоактивно меченой дозы выводились в виде исходного помалидомида с мочой и калом.
Фармакокинетика помалидомида в отдельных группах населения
1. Пациенты с нарушением функции почек
Не было выявлено существенного влияния помалидомида на фармакокинетические параметры у пациентов с умеренной (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 60 мл/мин) или тяжелой (15 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 30 мл/мин) почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, нуждающихся в диализе (клиренс креатинина < 30 мл/мин, требующих диализа), средняя экспозиция помалидомида (AUC) была увеличена на 38%, а в дни, не связанные с диализом, - на 40% у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, нуждающихся в диализе, расчетный клиренс помалидомида при проведении диализа составил приблизительно 12 л/ч, что превышает общий клиренс помалидомида, что указывает на то, что гемодиализ выведет помалидомид из кровотока.
2. Пациенты с нарушением функции печени
Средняя экспозиция помалидомида (AUC) увеличилась на 51%, 58% и 72% у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью соответственно, согласно критериям Чайлд-Пью.
Хранение помалидомида
Хранить при температуре от 20°C до 25°C (68°F-77°F); допускаются перегрузки при температуре от 15°C до 30°C (59°F-86°F).
При обращении с помалидомидом следует соблюдать осторожность. Не открывайте и не раздавливайте капсулы с помалидомидом. При попадании порошка помалидомида на кожу немедленно и тщательно промойте кожу водой с мылом. При попадании помалидомида на слизистую оболочку тщательно промойте ее водой.
Соблюдайте процедуры надлежащего обращения с опасными лекарственными средствами и их утилизации.
Клинические заметки / Консультации для пациентов
1. Проинформируйте пациенток о том, что помалидомид противопоказан во время беременности и является аналогом талидомида, который может вызвать серьезные врожденные дефекты или смерть развивающегося ребенка.
2. Проинформируйте женщин с репродуктивным потенциалом о том, что они должны избегать беременности во время приема помалидомида и, по крайней мере, в течение 4 недель после завершения лечения.
3. Лечение помалидомидом женщин с репродуктивным потенциалом может быть начато только после отрицательного результата теста на беременность.
4. Проинструктируйте всех пациентов не сдавать кровь во время приема помалидомида и в течение 4 недель после прекращения приема помалидомида.
