Бригатиниб (общее название: brigatinib, торговая марка: Alunbriq) - это мультикиназный ингибитор, разработанный компанией ARIAD Pharmaceuticals, дочерней компанией Takeda Pharmaceutical. Впервые он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 28 апреля 2017 года. Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и одобрен для лечения взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), выявленным с помощью теста, одобренного FDA.
Показания
Немелкоклеточный рак легких
<ссылка>Бригатиниб показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), выявленным с помощью теста, одобренного FDA, у которых выявлена положительная реакция на киназу анапластической лимфомы (ALK).
Изображение из открытых источников (например, официальный сайт FDA, официальный сайт лекарственных средств, сайт производителя инновационных лекарств и т.д.), только для справки.span
Способ применения и дозы
1. Отбор пациентов
Отбор пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого для лечения бригатинибом основан на наличии ALK-положительных результатов в образцах опухоли.
2. Рекомендуемая дозировка
90 мг внутрь один раз в день в течение первых 7 дней, затем дозу увеличивают до 180 мг внутрь один раз в день.
Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Если лечение бригатинибом прерывается на 14 дней или более по причинам, отличным от побочных реакций, то после возобновления пациент должен сначала принимать 90 мг один раз в день в течение 7 дней, прежде чем увеличивать дозу до ранее переносимой.
3. Прием и контроль пропущенных доз
Бригатиниб можно принимать как с пищей, так и без нее. Пациентам следует проглатывать таблетки целиком, не раздавливая и не разжевывая их.
Если вы пропустили прием бригатиниба или после приема возникла рвота, не принимайте дополнительную дозу; примите следующую запланированную дозу в соответствии с планом.
4. Изменение дозы при побочных реакциях
Ниже приведены схемы снижения дозы бригатиниба при побочных реакциях:
Для пациентов, принимающих начальную дозу 90 мг один раз в сутки, первое снижение дозы составляет 60 мг один раз в сутки. Если переносимость препарата по-прежнему остается неудовлетворительной, прекратите прием препарата навсегда.
Для пациентов с начальной дозой 180 мг один раз в день первое снижение дозы составляет 120 мг один раз в день, второе - 90 мг один раз в день и третье - 60 мг один раз в день. Если вы по-прежнему не переносите дозу в 60 мг один раз в день, прекратите прием.
После снижения дозы из-за нежелательной реакции дозу бригатиниба в дальнейшем увеличивать не следует.
Лекарственные формы и дозировки
180 мг
Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до темно-белого цвета, с надписью "U13" на одной стороне и без надписи на другой.
Противопоказания
Никто.
Побочные реакции
Распространенные побочные реакции (≥25%)
Наиболее распространенные побочные реакции при прием бригатиниба сопровождается диареей, повышенной утомляемостью, тошнотой, сыпью, кашлем, миалгией, головной болью, гипертонией, рвотой и одышкой.
Предупреждения и меры предосторожности
Интерстициальное заболевание легких (ИЛД)/пневмонит
Наблюдайте за пациентами на предмет появления новых или ухудшающихся респираторных симптомов во время лечения, особенно в течение первой недели лечения. Если у пациентов появляются новые или ухудшающиеся респираторные симптомы, следует отменить бригатиниб и незамедлительно провести обследование на наличие ВГД/пневмонита. После устранения симптомов рассмотрите возможность возобновления приема в уменьшенной дозе или окончательного прекращения приема препарата.
Гипертония
Контролируйте артериальное давление в течение 2 недель после начала лечения и, по крайней мере, ежемесячно в дальнейшем. При возникновении тяжелой артериальной гипертензии следует прекратить прием бригатиниба, а затем рассмотреть возможность возобновления приема в уменьшенной дозе или окончательного прекращения приема.
Брадикардия
Во время лечения регулярно контролируйте частоту сердечных сокращений и артериальное давление. При появлении симптоматической брадикардии прекратите прием бригатиниба, а затем рассмотрите возможность возобновления приема в уменьшенной дозе или окончательного прекращения приема.
Нарушение зрения
Посоветуйте пациентам незамедлительно сообщать о любых визуальных симптомах. При появлении визуальных симптомов следует прекратить прием бригатиниба и назначить офтальмологическое обследование. В дальнейшем рассмотрите возможность возобновления приема в уменьшенной дозе или окончательного прекращения приема.
Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)
Регулярно контролируйте уровень КФК во время лечения. В зависимости от тяжести повышения КФК, в сочетании с наличием мышечной боли или слабости, следует отменить бригатиниб. Впоследствии лечение может быть возобновлено в той же дозе или в уменьшенной дозе.
Повышение уровня ферментов поджелудочной железы
Во время лечения регулярно контролируйте уровень липазы и амилазы. В зависимости от тяжести повышения уровня ферментов, отмените бригатиниб. Впоследствии лечение можно возобновить в той же дозе или в уменьшенной дозе.
Гепатотоксичность
Во время лечения регулярно контролируйте уровень АЛТ, АСТ и общего билирубина. В зависимости от тяжести гепатотоксичности прекратите лечение и, после устранения симптомов, возобновите его в уменьшенной дозе.
Гипергликемия
Определите уровень глюкозы в крови натощак перед началом приема бригатиниба и регулярно контролируйте его во время лечения. Если уровень глюкозы в крови не может быть адекватно контролируемым при оптимальном медицинском сопровождении, рассмотрите возможность отмены, снижения дозы или окончательного прекращения приема в зависимости от тяжести гипергликемии.
Светочувствительность
Рекомендуйте пациентам свести к минимуму пребывание на солнце. В зависимости от тяжести реакции светочувствительности следует прекратить прием бригатиниба, а затем рассмотреть возможность возобновления приема в той же дозе, уменьшения дозы или окончательного прекращения приема.
Токсичность для эмбриона и плода
Бригатиниб может нанести вред плоду. Информируйте женщин о репродуктивном потенциале, потенциальном риске для плода и рекомендуйте эффективные средства контрацепции.
Лекарственное взаимодействие
Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A
Одновременное применение бригатиниба с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A повышает концентрацию бригатиниба в плазме крови, что может увеличить частоту побочных реакций.
Избегайте одновременного применения с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A. Если одновременное применение неизбежно, скорректируйте дозу бригатиниба в соответствии со схемой модификации дозы.
Сильные или умеренные индукторы CYP3A
Одновременное применение бригатиниба с сильными или умеренными индукторами CYP3A снижает концентрацию бригатиниба в плазме крови, что может снизить эффективность бригатиниба.
Избегайте одновременного применения с сильными или умеренными индукторами CYP3A. Если одновременное применение с умеренными индукторами CYP3A неизбежно, скорректируйте дозу бригатиниба в соответствии со схемой модификации дозы.
Использование в определенных группах населения
Беременность
Основываясь на механизме действия и результатах исследований на животных, бригатиниб может нанести вред плоду при применении беременными женщинами. Клинические данные о применении бригатиниба беременными женщинами отсутствуют.
Проинформируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода.
Период лактации
Нет данных о наличии бригатиниба в грудном молоке или его влиянии на грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку молока.
Из-за возможного развития побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется, чтобы кормящие женщины не кормили грудью во время лечения бригатинибом и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Тестирование на беременность
Проверка статуса беременности у женщин с репродуктивным потенциалом до начала лечения бригатинибом.
Контрацепция
Бригатиниб может нанести вред плоду. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы.
Из-за риска генотоксичности мужчинам, имеющим партнерш репродуктивного потенциала, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы.
Плодовитость
Согласно результатам исследований репродуктивных органов на животных, бригатиниб может вызывать снижение мужской фертильности.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения бригатиниба у детей не установлены.
Использование в пожилом возрасте
Из 359 пациентов, включенных в группу бригатиниба ALTA 1L и исследование ALTA, 26,7% были в возрасте ≥65 лет и 7,5% - в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности между пациентами старше65 лет и более молодыми пациентами.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью коррекция дозы бригатиниба не требуется. Пациентам с тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью требуется снижение дозы в соответствии со схемой модификации дозы.
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-89 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта) коррекция дозы бригатиниба не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) требуется снижение дозы в соответствии со схемой модификации дозы.
Фармакокинетика
Поглощение
После однократного приема бригатиниба внутрь в дозе от 30 до 240 мг среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 1-4 часа.
Пищевой эффект
Прием бригатиниба здоровыми людьми во время приема пищи с высоким содержанием жиров (приблизительно 920 калорий, 58 г углеводов, 59 г жира и 40 г белка) по сравнению с приемом после ночного голодания приводил к снижению Cmax на 13% без влияния на AUC.
Распределение
Связывание бригатиниба с белками плазмы крови человека составляет 91% и не зависит от концентрации, при этом соотношение концентраций в крови и плазме составляет 0,69. После перорального приема 180 мг бригатиниба один раз в день средний видимый объем распределения (Vz/F) бригатиниба в равновесном состоянии составляет 307 л.
Устранение
После перорального приема бригатиниба в дозе 180 мг один раз в день средний кажущийся клиренс бригатиниба при пероральном приеме (CL/F) в равновесном состоянии составляет 8,9 л/ч, а средний период полувыведения из плазмы составляет 25 часов.
Метаболизм
Исследования In vitro показали, что бригатиниб в основном метаболизируется CYP2C8 и CYP3A4. После однократного приема внутрь 180 мг бригатиниба, меченного радиоактивным веществом, у здоровых людей двумя основными метаболическими путями являются N-деметилирование и конъюгация с цистеином, при этом преобладающим циркулирующим радиоактивным компонентом является неизмененный бригатиниб (92%).
Выведение
После однократного приема внутрь 180 мг бригатиниба с радиоактивной меткой у здоровых людей 65% введенной дозы выводится с калом и 25% - с мочой. Неизмененный бригатиниб в кале и моче составляет 41% и 86% от общей радиоактивности соответственно.
Условия хранения
Бригатиниб следует хранить при контролируемой комнатной температуре в диапазоне от 20°C до 25°C, допуская перепады температуры от 15°C до 30°C.
