Помалидомид показан взрослым пациентам с множественной миеломой, которые ранее получали по крайней мере две терапии, включая леналидомид и ингибитор протеасом, и у которых наблюдается прогрессирование заболевания, а также взрослым пациентам со связанной со СПИДом саркомой Капоши, которым не проводилась высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), или взрослым пациентам с ВИЧ-отрицательной саркомой Капоши..
Показания к применению помалидомида
1. Множественная миелома
<ссылка>Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой (ММ), которые ранее получали по крайней мере две терапии, включая леналидомид и ингибитор протеасом, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 60 дней после лечения. последняя терапия.
2. Саркома Капоши
Помалидомид показан для лечения саркомы Капоши.:
(1). Взрослые пациенты с саркомой Капоши, связанной со СПИДом (KS), после безуспешной высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).
(2). Взрослые пациенты с негативной по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) саркомой Капоши (КС).
Способ применения и дозы помалидомида
1. Тестирование на беременность перед назначением
Женщины, способные к деторождению, должны получить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения помалидомидом и должны использовать противозачаточные средства.
2. Рекомендуемая дозировка при множественной миеломе
Рекомендуемая доза помалидомида составляет 4 мг внутрь один раз в день, с пищей или без нее, с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла лечения до прогрессирования заболевания. Помалидомид следует назначать в комбинации с дексаметазоном.
3. Рекомендуемая дозировка при саркоме Капоши
Рекомендуемая доза помалидомида составляет 5 мг перорально один раз в день, с пищей или без нее, с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла лечения до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. Пациентам с саркомой Капоши, связанной со СПИДом, следует продолжать лечение ВААРТ при ВИЧ.
4. Коррекция дозы при гематологических побочных реакциях
(1). Нейтропения
При возникновении АНК ниже 500/мкЛ или фебрильной нейтропении (температура выше или равна 38,5°C и АНК ниже 1000/мкЛ) следует прекратить прием помалидомида до тех пор, пока АНК не восстановится до уровня, превышающего или равного 500/мкЛ; еженедельно проводите полный анализ крови. После возобновления лечения уменьшите дозу помалидомида на 1 мг по сравнению с предыдущей дозой.
При каждом последующем снижении АНК ниже 500 мкЛ следует прекращать прием помалидомида до тех пор, пока АНК не восстановится до уровня, превышающего или равного 500 мкЛ. После возобновления лечения уменьшите дозу помалидомида на 1 мг по сравнению с предыдущей дозой.
(2). Тромбоцитопения
При снижении количества тромбоцитов ниже 25 000/мкЛ следует прекратить прием помалидомида до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до уровня, превышающего или равного 50 000/мкЛ; еженедельно контролируйте общий анализ крови. После возобновления лечения уменьшите дозу помалидомида на 1 мг по сравнению с предыдущей дозой.
При каждом последующем снижении количества тромбоцитов ниже 25 000/мкЛ следует прекращать прием помалидомида до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до уровня, превышающего или равного 50 000/мкЛ. После возобновления лечения уменьшите дозу помалидомида на 1 мг по сравнению с предыдущей дозой.
5. Коррекция дозы при негематологических побочных реакциях
(1). Навсегда прекратите прием помалидомида при ангионевротическом отеке, анафилактической реакции, сыпи 4 степени, шелушении кожи, буллах или любой другой тяжелой кожной реакции.
(2). При других проявлениях токсичности 3-й или 4-й степени следует прервать лечение и возобновить его в дозе на 1 мг меньше предыдущей, когда токсичность уменьшится до уровня, меньшего или равного 2-й степени, по оценке врача.
6. Коррекция дозы сильных ингибиторов CYP1A2
Избегайте одновременного применения помалидомида с сильными ингибиторами CYP1A2. Если одновременное применение с сильными ингибиторами CYP1A2 неизбежно, уменьшите дозу помалидомида до 2 мг.
7. Коррекция дозы для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе
В дни проведения гемодиализа следует назначать помалидомид после завершения процедуры диализа.
(1). Для пациентов с множественной миеломой, страдающих тяжелой почечной недостаточностью и нуждающихся в диализе, рекомендуемая доза снижается до 3 мг перорально один раз в день.
(2). Для пациентов с саркомой Капоши с тяжелой почечной недостаточностью, нуждающихся в диализе, рекомендуемая доза снижается до 4 мг перорально один раз в день.
8. Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени
(1). Множественная миелома
Для пациентов с множественной миеломой, страдающих легкой или умеренной печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью А или В), рекомендуемая доза снижается до 3 мг перорально один раз в день.
Для пациентов с множественной миеломой, страдающих тяжелой печеночной недостаточностью (С по классификации Чайлд-Пью), рекомендуемая доза снижается до 2 мг перорально один раз в день.
(2). Саркома Капоши
Для пациентов с саркомой Капоши, страдающих легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (по классификации Чайлд-Пью А, В или С), рекомендуемая доза снижается до 3 мг перорально один раз в день.
9. Способ введения
Проглотите капсулы целиком, запив водой. Не разламывайте, не разжевывайте и не открывайте капсулы.
Помалидомид можно принимать как с пищей, так и без нее.
10. Лекарственные формы и дозировки
(1). Капсулы: 1 мг, темно-синяя непрозрачная крышка и желтый непрозрачный корпус, с белой надписью "POML" на крышке и черной надписью "1 мг" на корпусе.
(2). 2 мг, темно-синяя непрозрачная крышка и оранжевый непрозрачный корпус, с белыми надписями "POML" и "2 мг" как на крышке, так и на корпусе.
(3). 3 мг, темно-синяя непрозрачная крышка и зеленый непрозрачный корпус, с белыми надписями "POML" и "3 мг" как на крышке, так и на корпусе.
(4). 4 мг, темно-синяя непрозрачная крышка и синий непрозрачный корпус, с белыми буквами "POML" и "4 мг", напечатанными как на крышке, так и на корпусе.
Противопоказания к приему помалидомида
1. Беременность
Помалидомид противопоказан беременным женщинам, поскольку он может нанести вред плоду. Помалидомид является аналогом талидомида, который оказывает тератогенное действие на крыс и кроликов при введении в период органогенеза. Если во время лечения наступает беременность, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.
2. Повышенная чувствительность
Помалидомид противопоказан пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе (такими как ангионевротический отек, анафилаксия) к помалидомиду или любому из его вспомогательных веществ.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме помалидомида
1. Токсичность для эмбриона и плода
Помалидомид является аналогом талидомида, который, как известно, является тератогеном для человека, вызывающим тяжелые врожденные дефекты или гибель эмбриона и плода, и противопоказан во время беременности. Помалидомид доступен только в рамках программы PS-PomalidomideREMS.
2. Женщины и мужчины, способные к деторождению
(1). Женщины
Женщины, способные к деторождению, должны избегать беременности по крайней мере в течение 4 недель до начала приема помалидомида, во время лечения, во время перерывов в приеме и по крайней мере в течение 4 недель после завершения лечения.
Женщины должны либо постоянно воздерживаться от гетеросексуальных контактов, либо использовать два надежных метода контрацепции за 4 недели до начала лечения, на протяжении всего лечения, во время перерывов в приеме доз и в течение 4 недель после прекращения лечения.
Перед началом лечения необходимо получить два отрицательных результата теста на беременность. Первый тест следует провести в течение 10-14 дней до начала приема помалидомида, а второй - в течение 24 часов до начала приема помалидомида. После этого женщинам с регулярным менструальным циклом следует проводить тестирование на беременность еженедельно в течение первого месяца, затем ежемесячно; женщинам с нерегулярным менструальным циклом - каждые 2 недели.
(2). Мужчины
Помалидомид присутствует в сперме пациентов, получающих помалидомид. Поэтому мужчины должны всегда использовать латексный или синтетический презерватив при любом сексуальном контакте с женщиной, способной к деторождению, во время приема помалидомида и в течение 4 недель после прекращения приема, даже если они успешно перенесли вазэктомию. Пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, не должны сдавать сперму.
3. Программа PS-PomalidomideREMS
Из-за риска для эмбриона и плода помалидомид доступен только в рамках ограниченной программы под названием "PS-PomalidomideREMS" в рамках Стратегии оценки рисков и снижения их последствий (REMS).
4. Венозная и артериальная тромбоэмболия
У пациентов, получавших помалидомид, наблюдались венозные тромбоэмболические явления (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) и артериальные тромбоэмболические явления (инфаркт миокарда и инсульт). Пациенты с известными факторами риска, включая предшествующие тромбозы, могут быть подвержены более высокому риску. Необходимо принять меры для минимизации всех модифицируемых факторов риска (таких как гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение). Рекомендуется проводить тромбопрофилактику, а выбор схемы лечения должен основываться на оценке основных факторов риска у пациента.
5. Повышенная смертность у пациентов с множественной миеломой при добавлении пембролизумаба к аналогу талидомида и дексаметазону
В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление пембролизумаба (применение которого не одобрено ни для одного антитела, блокирующего PD-1 или PD-L1) к аналогу талидомида и дексаметазону привело к увеличению смертности. Лечение антителами, блокирующими PD-1 или PD-L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется пациентам с множественной миеломой вне контролируемых клинических исследований.
6. Гематологическая токсичность
(1). Множественная миелома
Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет гематологической токсичности, особенно нейтропении. В течение первых 8 недель лечения еженедельно проводите полный анализ крови, а затем ежемесячно. Пациентам может потребоваться снижение дозы и/или коррекция дозы.
(2). Саркома Капоши
Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет гематологической токсичности, особенно нейтропении. В течение первых 12 недель лечения каждые 2 недели проводите общий анализ крови, а затем ежемесячно. В зависимости от тяжести реакции следует прервать прием помалидомида, уменьшить дозу или полностью прекратить его применение.
7. Тяжелые кожные реакции
Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). DRESS может сопровождаться кожными реакциями (такими как сыпь или эксфолиативный дерматит), эозинофилией, лихорадкой и/или лимфаденопатией, сопровождающимися системными осложнениями, такими как гепатит, нефрит, пневмония, миокардит и/или перикардит.
Эти реакции могут привести к летальному исходу. Рассмотрите возможность прекращения приема помалидомида при появлении сыпи 2-й или 3-й степени. Навсегда прекратите прием помалидомида при появлении сыпи 4-й степени, эксфолиативной или буллезной сыпи или других тяжелых кожных реакциях, таких как SJS, TEN или DRESS.
8. Головокружение и спутанность сознания
Пациенты должны быть проинструктированы о том, чтобы избегать ситуаций, при которых может возникнуть головокружение или спутанность сознания, и не принимать другие лекарства, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания, без соответствующей консультации с врачом.
9. Невропатия
В исследованиях 1 и 2 у 18% пациентов, получавших помалидомид плюс низкие дозы дексаметазона, наблюдалась невропатия, при этом примерно у 12% наблюдалась периферическая невропатия. Невропатия 3-й степени наблюдалась у 2% пациентов в исследовании 2. Ни в одном из исследований не сообщалось о побочных реакциях при невропатии 4-й степени.
10. Риск вторично-первичных злокачественных новообразований
Сообщалось о случаях острого миелоидного лейкоза у пациентов, получавших помалидомид в качестве экспериментальной терапии вне показаний для лечения множественной миеломы.
11. Синдром лизиса опухоли
У пациентов, получающих помалидомид, может развиться синдром лизиса опухоли (СТП). К группе высокого риска развития СТП относятся пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. За этими пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности.
12. Реакции гиперчувствительности
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности к помалидомиду, включая ангионевротический отек, анафилаксию и анафилактоидные реакции. При возникновении ангионевротического отека или анафилаксии следует навсегда прекратить прием помалидомида.
Побочные реакции на помалидомид
1. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения.
2. Эндокринные нарушения: гипотиреоз, гипертиреоз щитовидной железы.
3. Желудочно-кишечные расстройства: желудочно-кишечные кровотечения.
4. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность (включая случаи с летальным исходом), повышение уровня печеночных ферментов.
5. Нарушения иммунной системы: реакции гиперчувствительности (такие как ангионевротический отек, анафилаксия, крапивница), отторжение трансплантата солидных органов.
6. Инфекции и инвазии: реактивация вируса гепатита В, опоясывающий герпес, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
7. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): синдром лизиса опухоли, базалиома и плоскоклеточный рак кожи.
8. Заболевания кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Лекарственное взаимодействие помалидомида
Препараты, влияющие на концентрацию помалидомида в плазме крови
У здоровых людей одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина увеличивало Cmax и AUC помалидомида на 24% и 125% соответственно. Повышенное воздействие помалидомида может увеличить риск токсических эффектов, связанных с воздействием.
Следует избегать одновременного применения помалидомида с сильными ингибиторами CYP1A2, такими как ципрофлоксацин и флувоксамин. Если одновременное применение неизбежно, уменьшите дозу помалидомида.
Применение помалидомида в особых группах населения
1. Беременность
Помалидомид может нанести вред эмбриону и плоду при применении беременным женщинам и поэтому противопоказан во время беременности.
2. Период лактации
Нет никакой информации о присутствии помалидомида в грудном молоке, воздействии помалидомида на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или влиянии помалидомида на выработку молока. Помалидомид выделяется с молоком у лактирующих крыс (см. данные). Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и помалидомид может вызвать побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения помалидомидом.
3. Женщины и мужчины, способные к деторождению
Проверяйте состояние беременности у женщин, способных к деторождению, до начала лечения помалидомидом и во время лечения. Сообщите женщинам, способным к деторождению, что они должны избегать беременности в течение 4 недель до начала лечения, во время приема помалидомида, во время перерывов в приеме и, по крайней мере, в течение 4 недель после завершения лечения.
Женщины, способные к деторождению, должны получить два отрицательных результата теста на беременность до начала приема помалидомида. Первый тест следует провести в течение 10-14 дней до начала приема помалидомида, а второй - в течение 24 часов до начала приема помалидомида.
После начала лечения и во время перерывов в приеме препарата женщинам, способным к деторождению, следует проводить тестирование на беременность еженедельно в течение первого месяца, а женщинам с регулярным менструальным циклом - каждые 4 недели. Если менструальный цикл нерегулярный, тестирование на беременность следует проводить каждые 2 недели. В случае задержки менструации или при наличии каких-либо отклонений в менструальном кровотечении необходимо провести тестирование на беременность и проконсультироваться с врачом. На время этого обследования лечение помалидомидом необходимо прервать.
Помалидомид присутствует в сперме мужчин, принимающих помалидомид. Поэтому мужчины должны всегда использовать латексный или синтетический презерватив при любом сексуальном контакте с женщиной, способной к деторождению, во время приема помалидомида и в течение 4 недель после прекращения приема, даже если они успешно перенесли вазэктомию. Пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, не должны сдавать сперму.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность помалидомида у детей не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
(1). Множественная миелома
Общих различий в эффективности не наблюдалось.
(2). Саркома Капоши
В исследование было включено недостаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов.
6. Нарушение функции почек
Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, нуждающимся в диализе, рекомендуется корректировать начальную дозу. Таким пациентам следует назначать помалидомид после гемодиализа в дни проведения диализа, так как во время диализа воздействие помалидомида может быть значительно снижено.
7. Нарушение функции печени
Пациентам с нарушением функции печени рекомендуется коррекция дозы.
8. Курение
Курение снижает AUC помалидомида вследствие индукции CYP1A2. Проинформируйте пациентов о том, что курение может снижать эффективность помалидомида.
Механизм действия помалидомида
Помалидомид является аналогом талидомида, обладающим иммуномодулирующими, антиангиогенными и противоопухолевыми свойствами. Клеточная активность помалидомида опосредуется через цереблон-мишень, входящий в состав комплекса убиквитинлигазы E3 кольца Куллина. In vitro в присутствии препарата белки-субстраты (включая Aiolos и Ikaros) подвергаются убиквитинированию и последующей деградации, что приводит к прямому цитотоксическому и иммуномодулирующему эффекту.
В клеточных анализах in vitro помалидомид ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз гемопоэтических опухолевых клеток. Кроме того, помалидомид ингибирует пролиферацию резистентных к леналидомиду клеточных линий множественной миеломы и действует синергически с дексаметазоном, индуцируя апоптоз опухолевых клеток как в чувствительных к леналидомиду, так и в резистентных к леналидомиду клеточных линиях.
Фармакокинетика помалидомида
1. Всасывание
После однократного приема внутрь помалидомида максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) у пациентов с множественной миеломой или саркомой Капоши достигается через 2-3 часа после приема.
2. Распределение
У пациентов с множественной миеломой или саркомой Капоши средний видимый объем распределения (Vd/F) в стационарном состоянии составляет от 62 до 138 л.
У здоровых людей после 4 дней приема помалидомида в дозе 2 мг один раз в день распределение помалидомида в сперме составляло приблизительно 67% от концентрации в плазме крови примерно через 4 часа после приема (приблизительно Tmax).
Связывание помалидомида с белками плазмы крови у человека составляет от 12% до 44% и не зависит от концентрации. Помалидомид является субстратом P-gp.
3. Устранение
Средний общий видимый клиренс (CL/F) помалидомида у пациентов с множественной миеломой или саркомой Капоши составляет 7-10 л/ч.
Средний период полувыведения помалидомида составляет 9,5 часов у здоровых людей и 7,5 часов у пациентов с множественной миеломой или саркомой Капоши.
4. Обмен веществ
Помалидомид метаболизируется преимущественно в печени под действием CYP1A2 и CYP3A4. Наблюдения In vitro свидетельствуют о незначительном участии CYP2C19 и CYP2D6.
5. Выделение
После однократного перорального приема [14С]-помалидомида здоровыми субъектами примерно 73% и 15% радиоактивной дозы выводилось с мочой и калом, соответственно, при этом примерно 2% и 8% радиоактивно меченой дозы выводились в неизмененном виде с мочой и калом.
Фармакокинетика помалидомида в особых группах населения
1. Пациенты с нарушением функции почек
По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек у пациентов с умеренной (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 60 мл/мин) или тяжелой (15 мл/мин ≤ 30 мл/мин) почечной недостаточностью не наблюдалось существенного влияния помалидомида на фармакокинетические параметры.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, нуждающихся в диализе (клиренс креатинина < 30 мл/мин, требующих диализа), средняя экспозиция помалидомида (AUC) была увеличена на 38%, а у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин) - на 40% в дни, не связанные с диализом. Расчетный клиренс помалидомида при проведении диализа у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, нуждающихся в диализе, составил приблизительно 12 л/ч, что превышает общий клиренс помалидомида, что указывает на то, что гемодиализ выведет помалидомид из кровотока.
2. Пациенты с нарушением функции печени
Средняя экспозиция помалидомида (AUC) у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, определенной в соответствии с критериями Чайлд-Пью, была увеличена на 51%, 58% и 72% соответственно.
Хранение помалидомида
Хранить при температуре от 20°C до 25°C (68°F-77°F); допускаются перегрузки при температуре от 15°C до 30°C (59°F-86°F).
Следует соблюдать осторожность при обращении с помалидомидом. Не открывайте и не раздавливайте капсулы с помалидомидом. При попадании порошка из помалидомида на кожу тщательно промойте кожу водой с мылом. При попадании помалидомида на слизистые оболочки тщательно промойте их водой. Соблюдайте правила надлежащего обращения с опасными препаратами и их утилизации.
