Помалидомид (Pomalidomide, Pomalyst) - иммуномодулирующее средство третьего поколения, разработанное корпорацией Celgene, США, и являющееся аналогом талидомида. Препарат оказывает свое действие путем ингибирования пролиферации опухолевых клеток, индуцирования апоптоза и модулирования иммунных реакций. Он был одобрен FDA в 2013 году для лечения рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломы, а позже его показания были расширены и включали саркому Капоши.
Показания к применению помалидомида
1. Множественная миелома
<ссылка>Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой (ММ), которые ранее получали по крайней мере два вида терапии, включая леналидомид и ингибитор протеасом, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 60 дней. дни завершения последней терапии.
2. Саркома Капоши
Помалидомид показан для лечения:
Взрослые пациенты с саркомой Капоши, связанной со СПИДом (KS), которым не проводилась высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ).
Взрослые пациенты с ВИЧ-отрицательной саркомой Капоши (KS).
Это показание одобрено в рамках ускоренного процесса, основанного на общем количестве ответов. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях.
Способ применения и дозы помалидомида
1. Тестирование на беременность перед введением препарата
Женщины с репродуктивным потенциалом должны пройти отрицательный тест на беременность и использовать средства контрацепции до начала лечения помалидомидом.
2. Рекомендуемая дозировка при множественной миеломе
Рекомендуемая дозировка: 4 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания. Помалидомид назначают в комбинации с дексаметазоном.
3. Рекомендуемая дозировка при саркоме Капоши
Рекомендуемая дозировка: 5 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. Пациентам с саркомой Капоши, связанной со СПИДом, следует продолжать лечение ВААРТ при ВИЧ.
4. Изменение дозы при гематологических побочных реакциях
Изменение дозы при гематологических побочных реакциях при множественной миеломе
Не следует начинать новый цикл лечения до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не достигнет ≥500/мкл, а количество тромбоцитов - ≥50000/мкл.
Изменение дозы при гематологических побочных реакциях при саркоме Капоши
Не следует начинать новый цикл лечения до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не достигнет ≥1000/мкл, а количество тромбоцитов - ≥75000/мкл.
5. Изменение дозы при негематологических побочных реакциях
Следует навсегда прекратить прием помалидомида при ангионевротическом отеке, анафилактической реакции, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи или любой другой тяжелой кожной реакции.
При других проявлениях токсичности 3-й или 4-й степени лечение следует прекратить. Когда токсичность снизится до уровня ≤ 2-й степени, врач должен решить, следует ли возобновить лечение в дозе, сниженной на 1 мг по сравнению с предыдущей дозой.
6. Модификация дозы при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP1A2
Избегайте одновременного применения помалидомида с сильными ингибиторами CYP1A2. Если одновременное применение неизбежно, уменьшите дозу помалидомида до 2 мг.
7. Изменение дозы при тяжелой почечной недостаточности, требующей диализа
В дни проведения диализа принимайте помалидомид после завершения процедуры диализа.
Для пациентов с множественной миеломой, нуждающихся в диализе: рекомендуемая начальная доза снижается до 3 мг один раз в день.
Для пациентов с саркомой Капоши, нуждающихся в диализе, рекомендуемая начальная доза снижается до 4 мг один раз в день.
8. Изменение дозы для пациентов с нарушением функции печени
Множественная миелома
При легкой или умеренной печеночной недостаточности (класс A/B по шкале Чайлд-Пью): снизить дозу до 3 мг один раз в день.
Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью): Уменьшите дозу до 2 мг один раз в день.
Саркома Капоши
Пациентам с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс А/В/С по шкале Чайлд-Пью) следует снизить дозу до 3 мг один раз в день.
9. Способ применения
Принимайте капсулы целиком, запивая водой. Не разламывайте, не разжевывайте и не вскрывайте капсулы. Помалидомид можно принимать как с пищей, так и без нее.
Изображение из открытых источников (например, веб-сайт FDA, веб-сайт производителя). Только для справки.
Побочные реакции при приеме помалидомида
Множественная миелома (ММ): Наиболее распространенные побочные реакции (≥30%) включают повышенную утомляемость и астению, нейтропению, анемию, запор, тошноту, диарею, одышку, инфекции верхних дыхательных путей, боли в спине и повышение температуры тела.
Саркома Капоши (КС): наиболее распространенные побочные реакции (включая лабораторные отклонения, ≥30%) включают снижение абсолютного количества нейтрофилов или лейкоцитов в крови, повышение уровня креатинина или глюкозы, сыпь, запор, утомляемость, снижение гемоглобина, количества тромбоцитов, фосфатов, альбумина, кальция, аланинаминотрансферазы. Повышение уровня АЛТ, тошнота и диарея.
Противопоказания к приему помалидомида
1. Беременность
Помалидомид противопоказан беременным женщинам. Применение во время беременности может нанести вред плоду. Помалидомид является аналогом талидомида и обладает тератогенным действием как на крыс, так и на кроликов при применении в период органогенеза. Если во время лечения наступает беременность, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.
2. Повышенная чувствительность
Помалидомид противопоказан пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе (например, ангионевротический отек, анафилаксия) к помалидомиду или любому из его вспомогательных веществ.
Предупреждения и меры предосторожности при применении помалидомида
1. Токсичность для эмбриона и плода
Помалидомид является аналогом талидомида и противопоказан при беременности. Талидомид - известный тератоген для человека, вызывающий серьезные врожденные дефекты или гибель эмбриона или плода.
Женщины с репродуктивным потенциалом
Женщины с репродуктивным потенциалом должны избегать беременности по крайней мере в течение 4 недель до начала приема помалидомида, во время лечения, во время перерывов в приеме и по крайней мере в течение 4 недель после завершения лечения. Женщины должны взять на себя обязательство постоянно воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать два надежных метода контрацепции одновременно в течение 4 недель до начала лечения, на протяжении всего лечения, во время перерывов в приеме доз и в течение 4 недель после прекращения лечения.
Перед началом лечения необходимо пройти два отрицательных теста на беременность. Первый тест следует провести в течение 10-14 дней до назначения помалидомида, а второй - в течение 24 часов до назначения. После этого тесты на беременность следует проводить еженедельно в течение первого месяца, затем ежемесячно для женщин с регулярным менструальным циклом и каждые две недели для женщин с нерегулярным менструальным циклом.
Мужчины
Помалидомид присутствует в сперме пациентов, получавших помалидомид. Поэтому мужчины должны всегда использовать латексный или синтетический презерватив во время любого полового контакта с женщинами репродуктивного возраста во время приема помалидомида и в течение 4 недель после прекращения приема помалидомида, даже если они успешно перенесли вазэктомию. Пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, не должны сдавать сперму.
Донорство крови
Пациенты не должны сдавать кровь во время лечения помалидомидом и в течение 4 недель после прекращения приема помалидомида, поскольку кровь может быть перелита беременной женщине, что подвергнет плод воздействию помалидомида.
2. Программа PS-PomalidomideREMS
В связи с риском для эмбриона и плода, помалидомид доступен только в рамках программы PS-PomalidomideREMS, программы с ограниченным доступом, разработанной в рамках стратегии оценки рисков и их снижения.
В число необходимых компонентов PS-помалидомидов входят:
Лица, назначающие лекарства, должны быть сертифицированы REMS путем регистрации и соблюдения требований REMS.
Пациенты должны подписать форму соглашения между врачом и пациентом и соблюдать требования REMS. Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не беременны, должны пройти тестирование на беременность и соблюдать требования к контрацепции, а пациенты мужского пола должны соблюдать требования к контрацепции.
Аптеки должны быть сертифицированы на применение PS-помалидомида и могут выдавать его только тем пациентам, которые имеют разрешение на прием помалидомида и которые соответствуют требованиям REMS.
3. Венозная и артериальная тромбоэмболия
У пациентов, получавших помалидомид, наблюдались венозные тромбоэмболические явления (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) и артериальные тромбоэмболические явления (инфаркт миокарда, инсульт). Во втором исследовании с обязательной тромбопрофилактикой частота тромбоэмболических осложнений составила 8,0% в группе помалидомида и низких доз дексаметазона по сравнению с 3,3% в группе высоких доз дексаметазона. Частота венозных тромбоэмболий составила 4,7% и 1,3% соответственно. Частота артериальных тромбоэмболий составила 3,0% и 1,3% соответственно.
Пациенты с известными факторами риска, включая наличие тромбозов в анамнезе, могут подвергаться большему риску. Необходимо принять меры для минимизации всех модифицируемых факторов риска (например, гиперлипидемии, артериальной гипертензии, курения). Рекомендуется тромбопрофилактика; выбор схемы лечения должен основываться на оценке основных факторов риска у пациента.
4. Повышенная смертность у пациентов с множественной миеломой при добавлении пембролизумаба к аналогу талидомида и дексаметазону
В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление пембролизумаба (применение которого не одобрено ни для одного антитела, блокирующего PD-1/PD-L1) к аналогу талидомида и дексаметазону привело к увеличению смертности. Лечение антителами, блокирующими PD-1/PD-L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется пациентам с множественной миеломой, за исключением контролируемых клинических исследований.
5. Гематологическая токсичность
Множественная миелома
В исследованиях 1 и 2, в которых помалидомид применялся в сочетании с низкими дозами дексаметазона, нейтропения была наиболее частой побочной реакцией 3/4 степени, за которой следовали анемия и тромбоцитопения. Частота нейтропении любой степени тяжести в обоих исследованиях составила 51%; нейтропения 3/4 степени наблюдалась у 46% пациентов, а фебрильная нейтропения - у 8% пациентов.
Наблюдайте за пациентами на предмет гематологической токсичности, особенно нейтропении. В течение первых 8 недель лечения еженедельно проводите общий анализ крови, а затем ежемесячно. Пациентам может потребоваться прекращение приема препарата и/или модификация дозы.
Саркома Капоши
В исследовании 12-C-0047 гематологическая токсичность была наиболее частой побочной реакцией (как общей, так и 3/4 степени). Нейтропения 3/4 степени наблюдалась у 50% пациентов. Наблюдайте за пациентами на предмет гематологической токсичности, особенно нейтропении. Проводите общий анализ крови каждые 2 недели в течение первых 12 недель лечения, а затем ежемесячно в дальнейшем. В зависимости от тяжести реакции следует отменить помалидомид, уменьшить дозу или навсегда прекратить его применение.
6. Гепатотоксичность
У пациентов, получавших помалидомид, отмечались случаи печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Также наблюдалось повышение уровня аланинаминотрансферазы и билирубина. Ежемесячно проводите мониторинг функциональных показателей печени. Прекратите прием помалидомида и оцените уровень печеночных ферментов. После возвращения к исходному уровню может быть рассмотрен вопрос о возобновлении лечения в более низкой дозе.
7. Тяжелые кожные реакции
Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). DRESS может сопровождаться кожными реакциями (такими как сыпь или эксфолиативный дерматит), эозинофилией, лихорадкой и/или лимфаденопатией, сопровождающимися системными осложнениями, такими как гепатит, нефрит, пневмонит, миокардит и/или перикардит. Эти реакции могут привести к летальному исходу. Рассмотрите возможность прекращения приема помалидомида при появлении сыпи 2-й или 3-й степени. Навсегда прекратите прием помалидомида при появлении сыпи 4-й степени, эксфолиативной или буллезной сыпи или других тяжелых кожных реакциях, таких как SJS, TEN или DRESS.
8. Головокружение и спутанность сознания
В исследованиях 1 и 2, в которых помалидомид применялся в сочетании с низкими дозами дексаметазона, головокружение наблюдалось у 14% пациентов, а спутанность сознания - у 7% пациентов. Головокружение 3/4 степени наблюдалось у 1% пациентов, а спутанность сознания 3/4 степени - у 3% пациентов. Проинструктируйте пациентов избегать ситуаций, в которых головокружение или спутанность сознания могут быть опасными, и не принимать другие лекарства, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания, без соответствующей консультации с врачом.
9. Невропатия
В исследованиях 1 и 2, в которых помалидомид применялся в сочетании с низкими дозами дексаметазона, невропатия наблюдалась у 18% пациентов; примерно у 12% была периферическая невропатия. Невропатия 3-й степени наблюдалась у 2% пациентов в исследовании 2. Ни в одном из исследований не сообщалось о побочных реакциях при невропатии 4-й степени.
10. Риск вторичных первичных злокачественных новообразований
Сообщалось о случаях острого миелоидного лейкоза у пациентов, получавших помалидомид в качестве экспериментальной терапии вне зависимости от показаний к лечению множественной миеломой.
11. Синдром лизиса опухоли
У пациентов, получающих помалидомид, может развиться синдром лизиса опухоли (СТП). К группе высокого риска развития СТП относятся пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. Внимательно наблюдайте за этими пациентами и принимайте соответствующие меры предосторожности.
12. Повышенная чувствительность
Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности к помалидомиду, включая ангионевротический отек, анафилаксию и анафилактоидные реакции. Окончательно прекратите прием помалидомида из-за ангионевротического отека или анафилаксии.
Применение помалидомида в определенных группах населения
1. Беременность
Основываясь на механизме действия и результатах исследований на животных, помалидомид может нанести вред эмбриону и плоду при приеме беременной женщиной и противопоказан во время беременности.
Помалидомид является аналогом талидомида. Талидомид является тератогеном для человека, вызывающим высокую частоту серьезных, опасных для жизни врожденных дефектов, таких как амелия, фокомелия, дисплазия костей, дефекты скелета, аномалии наружного уха (включая анотию, микротию, малый наружный слуховой проход или его отсутствие), паралич лицевого нерва, аномалии зрения (анофтальм, микрофтальмоз) и врожденные пороки сердца. Также наблюдались пороки развития органов пищеварения, мочевыводящих путей и половых путей; примерно 40% пострадавших детей умирают при рождении или вскоре после него.
Помалидомид оказывал тератогенное действие как на крыс, так и на кроликов при введении в период органогенеза и после введения проникал через плаценту у кроликов. Если этот препарат применяется во время беременности или если беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.
Если во время лечения наступает беременность, немедленно прекратите прием препарата и направьте пациентку к акушеру/гинекологу, имеющему опыт в области репродуктивной токсичности, для дальнейшего обследования и консультации. Сообщайте о любых подозрениях на воздействие на плод, как описано ранее.
2. Период лактации
Нет информации о наличии помалидомида в грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Помалидомид выделяется с молоком кормящих крыс. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и помалидомид может вызвать побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам не следует кормить грудью во время лечения помалидомидом.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Применение помалидомида во время беременности может привести к повреждению плода. Перед началом лечения и во время лечения проверяйте состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом. Сообщите женщинам с репродуктивным потенциалом, что они должны избегать беременности в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения, во время перерыва в приеме препарата и, по крайней мере, в течение 4 недель после завершения лечения.
Женщины с репродуктивным потенциалом должны пройти два отрицательных теста на беременность до начала лечения: первый тест в течение 10-14 дней до назначения препарата, а второй тест в течение 24 часов до назначения. После начала лечения и во время перерыва в приеме препарата тесты на беременность следует проводить еженедельно в течение первых 4 недель. После этого анализы следует проводить каждые 4 недели женщинам с регулярным менструальным циклом и каждые 2 недели женщинам с нерегулярным менструальным циклом. Если менструация пропущена или наблюдается какое-либо необычное менструальное кровотечение, проведите тест на беременность и проконсультируйтесь у врача и прервите лечение помалидомидом.
Контрацепция
Женщины с репродуктивным потенциалом должны постоянно воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать два надежных метода контрацепции одновременно: один высокоэффективный метод (перевязка маточных труб, внутриматочная спираль, гормональная контрацепция, вазэктомия партнера) ПЛЮС один дополнительный эффективный метод (мужской латексный/синтетический презерватив, диафрагма, цервикальный колпачок). Контрацепцию необходимо начинать за 4 недели до начала лечения, продолжать на протяжении всего лечения и перерывов в приеме доз и продолжать в течение 4 недель после прекращения лечения. Надежная контрацепция необходима даже женщинам с бесплодием в анамнезе, если только оно не было вызвано гистерэктомией. При необходимости можно обратиться к специализированному специалисту по контрацепции.
Мужчины: Помалидомид присутствует в мужской сперме. Поэтому мужчины должны всегда использовать латексный/синтетический презерватив при любом сексуальном контакте с женщинами репродуктивного возраста во время приема помалидомида и в течение 4 недель после прекращения приема помалидомида, даже после успешной вазэктомии. Мужчины, принимающие помалидомид, не должны сдавать сперму.
Бесплодие
Согласно результатам исследований на животных, лечение помалидомидом может ухудшить женскую фертильность.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения помалидомида у детей не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
Множественная миелома
Из числа пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, 44% были старше 65 лет, а 10% - старше 75 лет. В целом различий в эффективности между пожилыми и молодыми пациентами не наблюдалось. Однако у пациентов старше 65 лет вероятность развития пневмонии была выше.
Саркома Капоши
Из 28 пациентов, получавших помалидомид, 11% были старше 65 лет и 3,6% - старше 75 лет. Было обследовано недостаточное количество пожилых пациентов, чтобы определить, отличаются ли их реакции от реакций более молодых пациентов.
6. Нарушение функции почек
По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, нуждающихся в диализе, AUC помалидомида была увеличена на 38%, а частота серьезных побочных реакций - на 64%. Скорректируйте начальную дозу. В дни проведения диализа пациентам следует принимать помалидомид после завершения гемодиализа, так как диализ значительно снижает воздействие препарата.
7. Нарушение функции печени
Помалидомид в основном метаболизируется в печени. После однократного приема AUC у пациентов с легкой (по шкале Чайлд-Пью А), умеренной (по шкале Чайлд-Пью В) или тяжелой (по шкале Чайлд-Пью С) печеночной недостаточностью была увеличена на 51%, 58% и 72% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Корректируйте дозу для пациентов с нарушением функции печени.
8. Курение
Курение снижает AUC помалидомида вследствие индукции CYP1A2. Сообщите пациентам, что курение может снижать эффективность помалидомида.
Лекарственное взаимодействие помалидомида
Препараты, влияющие на концентрацию помалидомида в плазме крови
Ингибиторы CYP1A2
У здоровых людей одновременное применение с сильным ингибитором CYP1A2 флувоксамином увеличивало максимальную концентрацию помалидомида в плазме крови (Cmax) на 24% и площадь под кривой (AUC) на 125%. Повышенное воздействие помалидомида может увеличить риск развития сопутствующей токсичности. Избегайте одновременного применения с сильными ингибиторами CYP1A2 (например, ципрофлоксацином, флувоксамином). Если одновременное применение неизбежно, уменьшите дозу помалидомида.
Передозировка помалидомидом
Гемодиализ может вывести помалидомид из кровообращения.
Фармакокинетика помалидомида
У пациентов с множественной миеломой, получавших помалидомид в дозе 4 мг один раз в день отдельно или в сочетании с дексаметазоном, равновесная экспозиция (коэффициент вариации CV%) составила: AUC = 860 (37%) нг/ч/мл, Cmax = 75 (32%) нг/мл.
У пациентов с саркомой Капоши, получавших помалидомид в дозе 5 мг один раз в день, равновесная концентрация составила: AUC = 462,3 нг/ч/мл (82%), Cmax = 53,1 нг/мл (50%).
Поглощение
После однократного приема внутрь помалидомида у пациентов с множественной миеломой или саркомой Капоши максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 2-3 часа после приема.
Влияние пищи
При приеме помалидомида с пищей, содержащей большое количество жиров и калорий, время достижения максимальной концентрации (Tmax) увеличивается на 2,5 часа. Средняя Cmax в плазме крови у здоровых людей снижается примерно на 27%, а AUC - примерно на 8%.
Распределение
Средний кажущийся объем распределения (Vd/F) помалидомида в равновесном состоянии у пациентов с множественной миеломой или саркомой Капоши составляет 62-138 л.
После 4 дней приема помалидомида в дозе 2 мг один раз в день здоровыми людьми концентрация помалидомида в сперме составляла приблизительно 67% от уровня в плазме крови, близкого к моменту достижения максимальной концентрации (примерно через 4 часа после приема).
Связывание помалидомида с белками плазмы крови человека составляет 12-44% и не зависит от концентрации. Помалидомид является субстратом P-гликопротеина (P-gp).
Устранение
Средний общий клиренс (CL/F) помалидомида у пациентов с множественной миеломой или саркомой Капоши составляет 7-10 л/ч. Период полувыведения из плазмы крови: в среднем 9,5 часов у здоровых людей, 7,5 часов у пациентов с множественной миеломой/саркомой Капоши.
Метаболизм
Помалидомид метаболизируется преимущественно в печени под действием CYP1A2 и CYP3A4. Исследования In vitro показали незначительный вклад CYP2C19 и CYP2D6.
Выведение
После однократного приема внутрь помалидомида, меченного [1⁴C], у здоровых людей:
Примерно 73% радиоактивной дозы было выведено с мочой.
Примерно 15% выводится с калом.
Процентная доля радиоактивно меченой дозы, выделяемой в качестве исходного лекарственного средства, составляла приблизительно 2% с мочой и 8% с калом.
