Церитиниб - это ингибитор ALK-киназы, разработанный компанией Novartis Pharmaceuticals, который первоначально получил ускоренное одобрение FDA в апреле 2014 года для лечения ALK-позитивного метастатического немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) после прогрессирования на фоне кризотиниба или непереносимости его. В мае 2017 года показания к применению были дополнительно расширены и включали лечение первой линии у пациентов с ALK-положительным НМРЛ.
I. Показания к применению
Немелкоклеточный рак легкого
Церитиниб показан пациентам с ALK-положительным метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), что подтверждено результатами теста, одобренного FDA.
Согласно рекомендациям по лечению, пациентам с НМРЛ IV стадии, у которых имеются мутации в гене ALK, может быть рекомендован церитиниб, если алектиниб или бригатиниб не могут быть использованы в качестве первой линии терапии. Кроме того, церитиниб может быть использован в качестве средства второй линии после терапии кризотинибом первой линии.
ii. Способ применения и дозы
1. Рекомендуемая доза для взрослых пациентов с НМРЛ
Рекомендуемая доза составляет 450 мг церитиниба, принимаемого перорально один раз в день во время еды до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
2. Пропущенная доза
Если прием пропущен, не принимайте пропущенную дозу, если до следующего запланированного приема осталось менее 12 часов.
3. Рвота
Если после приема дозы возникает рвота, не принимайте дополнительную дозу; примите следующую дозу в назначенное время.
iii. Коррекция дозы при возникновении побочных реакций
1. Первое снижение дозы
Если возникает токсичность, после выздоровления уменьшите дозу церитиниба до 300 мг один раз в день.
2. Повторное снижение дозы
Если пациент не в состоянии переносить прием 300 мг, после выздоровления еще раз уменьшите дозу церитиниба до 150 мг один раз в день.
3. Особые указания
Если пациент не в состоянии переносить даже 150 мг церитиниба в сутки, следует навсегда прекратить его прием.
iv. Побочные реакции
Наиболее частыми побочными реакциями (≥25%) при применении церитиниба являются тошнота, диарея, рвота, боль в животе и повышенная утомляемость.
V. Предупреждения и меры предосторожности
1. Желудочно-кишечная токсичность
Если, несмотря на оптимальную противорвотную или противодиарейную терапию, возникают сильная или непереносимая тошнота, рвота или диарея, прервите лечение до тех пор, пока желудочно-кишечная токсичность не улучшится, а затем возобновите прием следующей, более низкой дозы.
2. Гепатотоксичность
(1) Если АЛТ или АСТ в 5 раз превышают верхнюю границу нормы (ВГН), а общий билирубин в 2 раза превышает ВГН, лечение следует прекратить. Когда показатели функции печени вернутся к исходному уровню или превысят его в 3 раза, возобновите прием следующей, более низкой дозы.
(2) Если уровень АЛТ или АСТ превышает норму в 3 раза, а уровень общего билирубина превышает норму в 2 раза (при отсутствии холестаза или гемолиза), следует навсегда прекратить прием церитиниба.
3. Интерстициальное заболевание легких/пневмонит
Следует навсегда прекратить прием церитиниба у пациентов с диагнозом интерстициального заболевания легких/пневмонита любой степени тяжести, связанного с лечением.
4. Удлинение интервала QT
(1) Если интервал QTc >500 мс обнаружен по крайней мере на 2 отдельных ЭКГ, прервите лечение. Когда интервал QTc увеличится до<481>
(2) Если удлинение интервала QT повторится, уменьшите дозу церитиниба еще на один уровень.
(3) Если удлинение интервала QT сопровождается признаками/симптомами пируэта, полиморфной желудочковой тахикардии или тяжелой аритмии, следует навсегда прекратить прием церитиниба.
5. Брадикардия
(1) При возникновении симптоматической (но не угрожающей жизни) брадикардии следует прекратить прием церитиниба до восстановления бессимптомной брадикардии или частоты сердечных сокращений ≥60 ударов в минуту. Если не выявлено сопутствующих препаратов, вызывающих брадикардию, возобновите прием следующей, более низкой дозы.
(2) Пациентам, получающим сопутствующие лекарственные препараты, которые, как известно, вызывают брадикардию или артериальную гипотензию, при возникновении клинически значимой брадикардии, требующей вмешательства, или опасной для жизни брадикардии, следует прервать лечение до восстановления бессимптомной брадикардии или частоты сердечных сокращений ≥60 ударов в минуту. Если прием таких сопутствующих препаратов прекращен или доза скорректирована, возобновите прием церитиниба в следующей, более низкой дозе при частом контроле.
(3) Пациентам, не получающим сопутствующие препараты, которые, как известно, вызывают брадикардию или артериальную гипотензию, при возникновении опасной для жизни брадикардии следует навсегда прекратить прием церитиниба.
6. Гипергликемия
Если, несмотря на оптимальную антидиабетическую терапию, возникает стойкая гипергликемия (уровень глюкозы в крови >250 мг/дл), лечение следует прервать. Как только гипергликемия будет полностью контролироваться, возобновите прием следующей, более низкой дозы. Если гипергликемия сохраняется, несмотря на лечение, прекратите прием церитиниба.
7. Панкреатит
Перед началом лечения, периодически во время лечения и по клиническим показаниям контролируйте концентрацию липазы и амилазы в сыворотке крови. В зависимости от тяжести токсического действия может потребоваться временное прекращение приема церитиниба с последующим снижением дозы или отменой препарата.
8. Заболеваемость и смертность плода/новорожденных
Может нанести вред плоду; продемонстрированы тератогенность, эмбриотоксичность, фетотоксичность и эмбрио-фетальная летальность у животных. Во время лечения следует избегать беременности.
ви. Использование в определенных группах населения
1. Беременность
Церитиниб может нанести вред плоду. При применении во время беременности или если пациентка забеременеет во время лечения, проинформируйте пациентку о потенциальной опасности для плода.
2. Период лактации
Неизвестно, попадает ли церитиниб или его метаболиты в грудное молоко и влияет ли препарат каким-либо образом на выработку молока или на состояние грудного ребенка. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Проверьте статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом, прежде чем начинать прием церитиниба. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы. Мужчинам, имеющим партнеров-женщин с репродуктивным потенциалом, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы.
4. Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность церитиниба у пациентов детского возраста не установлены.
5. Пожилые пациенты
В клинических исследованиях, в которых оценивался уровень церитиниба в дозе 750 мг 1 раз в сутки у ALK-положительных пациентов с НМРЛ, 18% пациентов были в возрасте ≥65 лет, а 5% - в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности между пациентами старше65 лет и более молодыми пациентами.
6. Нарушение функции печени
Системное воздействие повышается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, получающих однократную дозу церитиниба в дозе 750 мг; требуется снижение дозы.
Системное воздействие не изменяется при легкой или умеренной печеночной недостаточности; таким пациентам коррекция дозы не требуется.
7. Нарушение функции почек
Воздействие не изменяется при легкой или умеренной почечной недостаточности. Не изучалось при тяжелой почечной недостаточности (уровень креатинина<30>
vii. Противопоказания
В инструкции к препарату не указано никаких конкретных противопоказаний.
viii. Лекарственные формы и дозировки
1. Капсулы
150 мг/70 капсул, твердые желатиновые капсулы с непрозрачной синей крышкой и непрозрачным белым корпусом; на непрозрачной синей крышке черными чернилами нанесена маркировка "LDK150MG", а на непрозрачном белом корпусе черными чернилами нанесена маркировка "NVR".
2. Таблетки
150 мг/84 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-голубого цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенным краем, без горечи, с надписями "NVR" на одной стороне и "ZY1" на другой.
IX. Лекарственные взаимодействия
1. Сильные ингибиторы CYP3A
При одновременном применении церитиниба и сильных ингибиторов CYP3A может наблюдаться фармакокинетическое взаимодействие. Избегайте одновременного применения. Если невозможно избежать одновременного применения, уменьшите суточную дозу церитиниба примерно на 33%, округлив ее до максимальной дозы 150 мг. Если прием сильного ингибитора CYP3A прекращен, возобновите прием церитиниба в той дозе, которая применялась до начала приема сильного ингибитора CYP3A.
2. Сильные индукторы CYP3A
При одновременном применении церитиниба и сильных индукторов CYP3A может наблюдаться фармакокинетическое взаимодействие; избегайте одновременного применения.
3. Субстраты CYP3A
Возможно фармакокинетическое взаимодействие. Избегайте одновременного применения церитиниба с субстратами CYP3A с узким терапевтическим диапазоном или с теми, которые преимущественно метаболизируются CYP3A. Если невозможно избежать одновременного применения с субстратом CYP3A в узком терапевтическом диапазоне, рассмотрите возможность снижения дозы субстрата CYP3A.
4. Субстраты CYP2C9
Возможно фармакокинетическое взаимодействие. Избегайте одновременного применения церитиниба с субстратами CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном или теми, которые преимущественно метаболизируются CYP2C9. Если невозможно избежать одновременного применения с субстратом CYP2C9 в узком терапевтическом диапазоне, рассмотрите возможность снижения дозы субстрата CYP2C9.
5. Ингибиторы P-gp
Возможно фармакокинетическое взаимодействие, приводящее к повышению концентрации церитиниба в плазме крови.
6. Препараты, удлиняющие интервал QT
Может оказывать дополнительное влияние на удлинение интервала QT. При одновременном применении с церитинибом периодически контролируйте ЭКГ и уровень электролитов.
7. Лекарственные средства, вызывающие брадикардию
Может увеличить риск развития брадикардии. По возможности избегайте одновременного применения с церитинибом.
8. Лекарственные средства, влияющие на рН желудка
Одновременное применение церитиниба с препаратами, повышающими рН в желудке, может снизить растворимость и биодоступность церитиниба при приеме внутрь.
X. Срок годности
24 месяца.
xi. Условия хранения
Храните церитиниб при температуре 20-25°C, допуская колебания в диапазоне 15-30°C.
XII. Фармакокинетика
Всасывание: После однократного приема церитиниба внутрь пациенты достигают максимальной концентрации в плазме крови примерно через 4-6 часов.
Распределение: Церитиниб на 97% связывается с белками плазмы крови человека независимо от концентрации препарата.
Метаболизм: Исследования in vitro показали, что CYP3A является основным ферментом, участвующим в метаболическом клиренсе церитиниба. После однократного приема внутрь радиоактивно меченой дозы в 750 мг натощак церитиниб является основным циркулирующим компонентом (82%) в плазме крови человека.
