Алектиниб, разработанный компанией Genentech (дочерней компанией Roche), был впервые одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в декабре 2015 года. Это высокоселективный ингибитор киназы анапластической лимфомы (ALK).
Показания к применению
<ссылка>Алектиниб показан для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), у которых активна киназа анапластической лимфомы (ALK).
Подтверждение этого показания подтверждается данными клинических испытаний по ключевым показателям эффективности, таким как объективная частота и продолжительность ответа. Это лечение может принести пользу как пациентам, не получающим лечение кризотинибом, так и тем, у кого прогрессирует лечение кризотинибом.
Способ применения и дозы
1. Рекомендуемая дозировка
Рекомендуемая доза для взрослых составляет 600 мг внутрь два раза в день. Рекомендуется принимать алектиниб во время еды для повышения биодоступности и выдерживать постоянный интервал между приемами для обеспечения стабильных концентраций в плазме крови.
2. Изменение дозы
Изменение дозы при побочных реакциях
Если у пациента наблюдается побочная реакция 3-й или 4-й степени, прием алектиниба следует прекратить до тех пор, пока побочная реакция не уменьшится до 1-й степени или менее. Впоследствии доза алектиниба может быть снижена до 450 мг два раза в день.
Если побочная реакция сохраняется или рецидивирует после снижения дозы, дозу алектиниба следует дополнительно снизить до 300 мг два раза в день.
Если прием препарата в дозе 300 мг два раза в сутки по-прежнему не переносится пациентом, необходимо окончательно прекратить прием препарата.
Изменение дозы для пациентов с нарушением функции печени или почек
Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется.
Данных о безопасности и эффективности препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) недостаточно, и его применение не рекомендуется.
Пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина<30>
3. Прием пропущенных доз
Если пациент пропустил прием препарата, ему следует принять следующую запланированную дозу в обычное время. Пропущенную дозу не следует принимать в качестве замены, чтобы избежать риска передозировки.
4. Инструкции по применению
Таблетку следует проглатывать целиком, а не измельчать, не разжевывать и не разламывать, чтобы избежать изменения структуры препарата, которое может повлиять на эффективность или увеличить риск побочных реакций.
Если пациент не в состоянии проглотить таблетку целиком, следует рассмотреть альтернативные подходящие методы введения под руководством врача.
Изображение из открытых источников (например, официальный веб-сайт FDA, официальный веб-сайт лекарственных средств, веб-сайт производителя инновационных лекарств и т.д.), только для справки.
Побочные реакции
1. Распространенные побочные реакции (частота ≥20%)
Желудочно-кишечные реакции
Тошнота, рвота, диарея, запор, боли в животе и т.д. Обычно они протекают в легкой или умеренной форме и могут быть устранены с помощью коррекции рациона питания, симптоматического лечения и т.д.
Общие реакции
Усталость, астения, повышение температуры тела и т.д. Большинство пациентов способны переносить эти симптомы. Если симптомы сохраняются или ухудшаются, требуется немедленная медицинская помощь.
Опорно-двигательные реакции
Миалгия, артралгия и т.д. Это может быть связано с воздействием препарата на мышцы и суставы. При необходимости под руководством врача можно применять анальгетики.
Неврологические реакции
Головная боль, головокружение и т.д. Как правило, они носят временный характер и могут уменьшаться в течение курса лечения.
Реакции со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь, зуд и т.д. При легких симптомах можно использовать местные противозудные средства. В тяжелых случаях может потребоваться отмена препарата и медицинское обследование.
2. Серьезные побочные реакции (частота<10%)>
Легочная токсичность
Включая интерстициальное заболевание легких (ИЛД)/пневмонит. У пациентов могут наблюдаться одышка, кашель, лихорадка и т.д. При появлении таких симптомов следует немедленно прекратить прием препарата и начать соответствующее обследование и лечение, поскольку тяжелые случаи могут быть опасны для жизни.
Сердечно-сосудистые реакции
Брадикардия, удлинение интервала QT и т.д. Во время лечения необходим регулярный мониторинг частоты сердечных сокращений и ЭКГ. При возникновении выраженной брадикардии или удлинения интервала QT следует незамедлительно рассмотреть вопрос о коррекции дозы или прекращении приема препарата.
Гепатотоксичность
Нарушение функции печени, проявляющееся повышением уровня трансаминаз, билирубина и т.д. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и регулярно контролировать ее во время терапии. Если показатели функции печени продолжают повышаться, прием препарата следует прекратить и начать гепатопротекторное лечение.
Почечная токсичность
Нарушение функции почек, например, повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Необходим регулярный мониторинг функции почек. При возникновении нарушений необходимо незамедлительное вмешательство.
Мышечная токсичность
Рабдомиолиз, характеризующийся значительным повышением уровня креатинкиназы, болью в мышцах, слабостью и т.д. Тяжелые случаи могут привести к повреждению почек. При появлении таких симптомов необходимо немедленно прекратить прием препарата и пройти медицинское обследование.
3. Другие побочные реакции
Также могут наблюдаться гематологические нарушения, такие как анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения и т.д., а также глазные реакции, такие как нарушение зрения, сухость глаз, конъюнктивит и т.д. При появлении сопутствующих симптомов незамедлительно сообщите об этом врачу для проведения надлежащего лечения.
Противопоказания
Неизвестны.
Предупреждения и меры предосторожности
1. Мониторинг легочной токсичности
Во время лечения внимательно наблюдайте за пациентами на предмет легочных симптомов, таких как одышка, кашель и лихорадка. При появлении таких симптомов следует провести компьютерную томографию грудной клетки, функциональные тесты легких и другие обследования, чтобы исключить ILD/пневмонит.
После подтверждения этого необходимо немедленно прекратить прием препарата и начать симптоматическое лечение кортикостероидами, чтобы предотвратить прогрессирование заболевания.
2. Мониторинг сердечно-сосудистой системы
Перед началом лечения следует оценить сердечную функцию, включая частоту сердечных сокращений, артериальное давление и ЭКГ, и регулярно контролировать ее во время терапии. При появлении симптомов, связанных с брадикардией (например, головокружение, утомляемость, обмороки) или удлинением интервала QT, пациентам следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Врач может скорректировать дозу, прекратить лечение или назначить соответствующую терапию в зависимости от ситуации. Пациентам следует избегать одновременного применения других лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QT, чтобы снизить риск развития побочных реакций.
3. Мониторинг функции печени
Показатели функции печени (такие как уровень трансаминаз, билирубина и т.д.) следует проверять до начала лечения и контролировать каждые 2-4 недели во время терапии. Если показатели функции печени повышаются, следует незамедлительно сообщить об этом врачу. В зависимости от степени повышения, врач может скорректировать дозу или прекратить лечение и начать гепатопротекторную терапию. Пациентам с гепатитом или нарушением функции печени в анамнезе препарат следует применять с осторожностью под руководством врача.
4. Мониторинг функции почек
Следует регулярно контролировать показатели функции почек (такие как уровень креатинина в сыворотке крови, азота мочевины в крови и т.д.), особенно у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы должна основываться на функции почек, и пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет таких симптомов, как отеки и снижение диуреза. При возникновении отклонений от нормы требуется незамедлительное вмешательство.
5. Мониторинг мышечной токсичности
Во время лечения следует регулярно контролировать уровень креатинкиназы (КК). При появлении у пациентов таких симптомов, как мышечная боль или слабость, следует незамедлительно проверить уровень КК. Если уровень КК значительно повышен, прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение, чтобы избежать рабдомиолиза. Пациентам следует избегать интенсивных физических нагрузок, чтобы снизить риск повреждения мышц.
6. Применение у беременных и кормящих женщин
Беременность
Алектиниб может представлять потенциальный риск для плода. Исследования на животных показали, что препарат может вызывать пороки развития или смерть плода, поэтому он противопоказан беременным женщинам.
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение, по крайней мере, 1 месяца после приема последней дозы.
Период лактации
Неизвестно, выделяется ли алектиниб с грудным молоком. Чтобы избежать потенциального риска для ребенка, грудное вскармливание следует приостановить на время лечения и, по крайней мере, на 1 месяц после приема последней дозы.
7. Применение у детей и пожилых пациентов
Дети
Безопасность и эффективность применения алектиниба у детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому его применение у детей не рекомендуется.
Пациенты пожилого возраста
Пациентам пожилого возраста (≥65 лет) коррекция дозы не требуется. Однако, поскольку у пациентов пожилого возраста может наблюдаться снижение функции печени и почек или другие сопутствующие заболевания, следует тщательно контролировать побочные реакции. Может потребоваться коррекция дозы в зависимости от физического состояния пациента.
Лекарственные взаимодействия
Ингибиторы CYP3A
Алектиниб метаболизируется преимущественно под действием CYP3A. Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин и др.) повышает концентрацию алектиниба в плазме крови, потенциально увеличивая риск развития побочных реакций. Поэтому следует избегать одновременного применения. Если одновременное применение неизбежно, за пациентами следует тщательно наблюдать на предмет побочных реакций и при необходимости корректировать дозу алектиниба.
Индукторы CYP3A
Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин и др.) снижает концентрацию алектиниба в плазме крови, снижая терапевтическую эффективность. Поэтому следует избегать одновременного применения.
Подложки P-gp
Алектиниб может ингибировать P-гликопротеин (P-gp). Одновременное применение с субстратами P-gp (такими как дигоксин, дабигатран и др.) может повышать концентрацию этих субстратов в плазме крови, что приводит к усилению побочных реакций. Поэтому рекомендуется тщательно контролировать концентрацию субстрата P-gp в плазме крови и при необходимости корректировать дозу.
Фармакокинетика
1. Всасывание
Алектиниб быстро всасывается после приема внутрь, при этом среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет приблизительно 4-6 часов. Прием с пищей повышает биодоступность препарата примерно на 36%, поэтому его рекомендуется принимать во время еды.
2. Распределение
Видимый объем распределения (Vd) алектиниба большой, приблизительно 401 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях, включая проникновение в опухолевую ткань. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 91-92%, главным образом с альбумином.
3. Обмен веществ
Алектиниб метаболизируется преимущественно в печени под действием CYP3A4. Основным метаболитом является М4, который обладает примерно 15-20% фармакологической активности алектиниба.
4. Выведение из организма
Алектиниб и его метаболиты в основном выводятся с калом, что составляет приблизительно 84% от введенной дозы, при этом 38% выводится в неизмененном виде. Примерно 5% препарата выводится с мочой, а 0,5% - в неизмененном виде. Период полувыведения (t1/2) составляет приблизительно 33 часа, при приеме дважды в день достигается стабильная концентрация в плазме крови.
Передозировка
В настоящее время отсутствуют конкретные клинические данные о передозировке алектиниба.
В случае передозировки может повышаться риск развития побочных реакций, таких как тяжелые желудочно-кишечные реакции, сердечно-сосудистые реакции, гепатотоксичность и т.д.
В случае передозировки лечение следует немедленно прекратить и назначить поддерживающую симптоматическую терапию с тщательным мониторингом жизненно важных показателей и функции органов. При необходимости может потребоваться промывание желудка, замена жидкости и другие меры.
Из-за высокого связывания алектиниба с белками крови гемодиализ вряд ли будет эффективен для выведения препарата из организма и поэтому не рекомендуется для лечения передозировки.
Место хранения
Алектиниб следует хранить в закрытой таре, в прохладном, сухом месте, защищенном от прямых солнечных лучей, высоких температур и влаги.
Температура хранения должна быть ниже 25°C. Храните в недоступном для детей и домашних животных месте во избежание случайного проглатывания.
Срок годности указан на упаковке. Не используйте после истечения срока годности.
