Алектиниб - противоопухолевый препарат, который действует как мультикиназный ингибитор, обладающий активностью в отношении киназы анапластической лимфомы (ALK). Ниже приводится краткий обзор информации о назначении препарата.
Показания к применению алектиниба
Немелкоклеточный рак легких
Для лечения взрослых пациентов с метастатическим ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), выявленным с помощью теста, одобренного FDA (FDA объявило алектиниб орфанным препаратом по этим показаниям).
Для адъювантного лечения взрослых пациентов с ALK-положительным НМРЛ, выявленным с помощью теста, одобренного FDA, после резекции опухоли (диаметр опухоли ≥4 см или положительный узел).
Изображение из открытых источников (например, официальный веб-сайт FDA, официальный веб-сайт лекарственных средств, веб-сайт производителя инновационных лекарств и т.д.), только для справки.
Способ применения и дозы алектиниба
1. Администрирование
Алектиниб назначают перорально, два раза в день, во время еды.
Капсулы следует проглатывать целиком, не растворяя и не открывая.
Если после приема препарата была пропущена доза или возникла рвота, не принимайте заменяющую дозу; примите следующую дозу в назначенное время.
2. Степень дозировки
Активным ингредиентом является гидрохлорид алектиниба, а доза выражается в виде алектиниба.
3. Рекомендуемая доза для взрослых
Рекомендуемая доза для пациентов с НМРЛ составляет 600 мг два раза в день перорально.
Пациентам с метастатическим НМРЛ следует продолжать лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
При адъювантном лечении общая продолжительность лечения составляет 2 года или до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Изменение дозы алектиниба
1. Изменение дозы в связи с токсичностью
Если требуется снижение дозы, то первое снижение дозы составляет 450 мг два раза в день.
Если необходимо дальнейшее снижение дозы, уменьшите ее до 300 мг два раза в день.
Если пациенты не в состоянии переносить прием 300 мг два раза в день, следует навсегда прекратить прием препарата.
2. Режимы изменения дозы в зависимости от специфической токсичности
Гепатотоксичность
Если АЛТ/АСТ >5× ВГН при общем билирубине ≤2×ВГН, лечение следует прекратить.
Когда показатели функции печени вернутся к исходному уровню или составят менее3× ВГН, возобновите прием в сниженной дозе.
Если АЛТ/АСТ >3× ВГН при общем билирубине >2× ВГН при отсутствии холестаза или гемолиза, прием препарата следует прекратить навсегда.
Если общий билирубин >3× ВГН, лечение следует прекратить.
Когда уровень билирубина вернется к исходному уровню или составит менее1,5× ВГН, возобновите алектиниб в сниженной дозе.
Интерстициальное заболевание легких (ВЗЛ)/пневмонит
При выявлении связанного с лечением ВЗЛ/пневмонита любой степени тяжести следует навсегда прекратить лечение.
Нефротоксичность
При возникновении почечной недостаточности 3-й степени следует прекратить лечение.
Когда уровень креатинина в сыворотке крови вернется к уровню ≤1,5× ВГН, возобновите прием в уменьшенной дозе.
При возникновении почечной недостаточности 4-й степени следует навсегда прекратить прием препарата.
Брадикардия
Если возникает симптоматическая, но не угрожающая жизни брадикардия, прекратите лечение до тех пор, пока симптомы не исчезнут или частота сердечных сокращений не станет ≥60 ударов в минуту, а затем назначьте сопутствующие препараты:
Если прием сопутствующего препарата, который может вызвать брадикардию или артериальную гипотензию, был скорректирован или отменен, возобновите прием в той же дозе.
Если невозможно скорректировать сопутствующее лечение или не выявлено сопутствующих факторов, возобновите прием с уменьшенной дозой.
При угрожающей жизни брадикардии, требующей срочного вмешательства у пациентов, принимающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут вызвать брадикардию или артериальную гипотензию, следует прекратить лечение.
Когда симптомы исчезнут или частота сердечных сокращений достигнет ≥60 ударов в минуту, если сопутствующий прием препарата был скорректирован или отменен, возобновите прием в уменьшенной дозе при усиленном контроле.
Если брадикардия повторится, прекратите прием препарата навсегда.
При угрожающей жизни брадикардии, требующей срочного вмешательства у пациентов, не принимающих сопутствующие лекарственные препараты, которые могут вызвать брадикардию или артериальную гипотензию, прием препарата следует прекратить навсегда.
Повышение уровня креатинкиназы (КФК)
Если КФК в сыворотке крови >5× ВГН, лечение следует прекратить.
Когда КФК вернется к исходному уровню или превысит его в 2,5 раза, возобновите прием той же дозы.
Если КФК >5× ВГН рецидивирует, прекратите лечение и возобновите его в уменьшенной дозе после восстановления КФК.
Если КФК в сыворотке >10× ВГН, лечение следует прекратить.
Когда КФК вернется к исходному уровню или составит менее2,5× ВГН, возобновите прием в сниженной дозе.
Гемолитическая анемия
При подозрении на гемолитическую анемию следует прекратить лечение и начать обследование.
Если гемолитическая анемия подтвердится, после ее разрешения рассмотрите возможность возобновления приема в уменьшенной дозе или окончательного прекращения приема.
3. Изменение дозы для конкретных групп населения
Нарушение функции печени
Нарушение функции печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по Чайлд-Пью): Коррекция начальной дозы не требуется.
Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью): Рекомендуемая доза составляет 450 мг два раза в день.
Нарушение функции почек
Легкая или умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-89 мл/мин): Коррекция начальной дозы не требуется.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина<30>
Пациенты пожилого возраста
Конкретных рекомендаций по дозировке нет.
Противопоказания к приему алектиниба
Неизвестны.
Общие побочные реакции при приеме алектиниба
Общие побочные реакции (частота ≥20%)
Общие побочные реакции включают: гепатотоксичность, запор, повышенную утомляемость, миалгию, отеки, сыпь и кашель.
Предупреждения и меры предосторожности при применении алектиниба
Гепатотоксичность
Алектиниб может вызывать тяжелую гепатотоксичность, включая медикаментозное повреждение печени.
Повышение уровня трансаминаз происходит в основном в течение первых 3 месяцев лечения.
Контролируйте функциональные показатели печени (включая АЛТ, АСТ и общий билирубин) каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения.
После этого проводите мониторинг ежемесячно или по клиническим показаниям.
Пациентам, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или билирубина, рекомендуется более частое наблюдение.
При возникновении гепатотоксичности следует прекратить лечение в зависимости от степени тяжести, с последующим снижением дозы или окончательным прекращением приема.
Интерстициальное заболевание легких (ИЛД)/пневмонит
Алектиниб может вызывать ILD/пневмонит.
Следите за легочными симптомами, указывающими на ВГД/пневмонит, и исключайте другие причины.
Полностью прекратите прием препарата, если будет диагностирован связанный с лечением ВГД/пневмонит любой степени тяжести.
Нефротоксичность
Алектиниб может вызывать нарушение функции почек, которое может быть опасным для жизни.
Среднее время до наступления почечной недостаточности 3 или 4 степени составляет 3,7 месяца.
При возникновении почечной недостаточности следует прекратить лечение в зависимости от степени тяжести с последующим снижением дозы или окончательным прекращением приема препарата.
Брадикардия
Алектиниб может вызывать брадикардию. Регулярно контролируйте частоту сердечных сокращений и артериальное давление у всех пациентов.
В случае возникновения брадикардии лечение (прекращение лечения, снижение дозы или полное прекращение приема) зависит от тяжести реакции, применения сопутствующих лекарственных препаратов, которые могут вызвать брадикардию или артериальную гипотензию, и возможности коррекции дозы таких препаратов.
Следует оценить эффективность сопутствующих препаратов, которые могут вызывать брадикардию или артериальную гипотензию, и, по возможности, скорректировать или отменить их прием.
Сильная миалгия и повышение уровня креатинкиназы
Алектиниб может вызывать сильную миалгию и повышение уровня ХС в сыворотке крови.
Среднее время до начала повышения ХБП 3-й степени и выше составляет 15 дней.
В течение первого месяца лечения каждые 2 недели контролируйте уровень холестерина в сыворотке крови.
У пациентов с мышечными симптомами следует незамедлительно оценить уровень КФК по клиническим показаниям.
При повышении КФК следует прекратить лечение в зависимости от тяжести заболевания с последующим снижением дозы или окончательным прекращением приема препарата.
Гемолитическая анемия
Алектиниб может вызывать гемолитическую анемию, в том числе при отрицательных прямых тестах на антиглобулин.
При подозрении на гемолитическую анемию следует прекратить лечение и начать обследование.
Если гемолитическая анемия подтвердится, после ее разрешения подумайте о возобновлении приема препарата в уменьшенной дозе или о его окончательном прекращении.
Риск для плода/новорожденного
Алектиниб может нанести вред плоду.
Исследования на животных показали, что алектиниб обладает токсичностью для развития плода и может вызывать прерывание беременности и гибель эмбриона.
Избегайте беременности во время лечения. Если пациентка забеременеет во время лечения, сообщите ей о потенциальном риске для плода.
Применение алектиниба в определенных группах населения
Беременные женщины
Алектиниб может нанести вред плоду; он противопоказан беременным женщинам.
Кормящие женщины
Неизвестно, выделяется ли алектиниб или его метаболиты с грудным молоком.
Во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы не рекомендуется грудное вскармливание.
Самки и самцы с репродуктивным потенциалом
Женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность, подтвержденный до начала лечения; во время лечения и в течение 5 недель после приема последней дозы следует использовать эффективные средства контрацепции.
Пациенты мужского пола, у которых есть партнеры-женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность применения алектиниба у детей не установлены.
Исследования на животных показали, что алектиниб может влиять на развитие зубов и костей.
Пациенты пожилого возраста
Возраст существенно не влияет на эффективность алектиниба.
Однако пациенты в возрасте ≥65 лет имеют более высокий риск серьезных побочных реакций и с большей вероятностью прекратят лечение или потребуют снижения дозы из-за побочных реакций.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью системное воздействие активного компонента (алектиниба и его активного метаболита М4) увеличивается, в то время как пиковая концентрация существенно не изменяется. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью требуется коррекция дозы. У пациентов с легкой печеночной недостаточностью не наблюдается существенного изменения экспозиции препарата; коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не наблюдается существенного изменения экспозиции препарата; коррекция дозы не требуется.
Фармакокинетика у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина<30>
Взаимодействие алектиниба с другими лекарственными средствами
Влияние других лекарственных средств на алектиниб
В ходе клинических исследований не наблюдалось клинически значимого влияния на комбинированную экспозицию алектиниба и его основного активного метаболита М4 при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A (позаконазолом), сильными индукторами CYP3A (рифампицином) или кислотоснижающими препаратами (эзомепразолом).
Влияние алектиниба на другие лекарственные препараты
При одновременном применении с алектинибом не ожидается клинически значимого влияния на экспозицию мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) или репаглинида (чувствительного субстрата CYP2C8).
Исследования In Vitro
Алектиниб и М4 не ингибируют CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 или 2D6; оба они ингибируют P-гликопротеин (P-gp) и белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP), но не ингибируют транспортную активность OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 или OCT2.
Одновременный прием с препаратами, вызывающими брадикардию
Одновременный прием алектиниба с препаратами, которые могут вызывать брадикардию, может увеличить риск развития брадикардии.
При возникновении клинически значимой брадикардии, по возможности, отмените или скорректируйте дозу сопутствующих препаратов.
Фармакокинетика алектиниба
Поглощение
Время достижения максимальной концентрации: После приема внутрь с пищей среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 4 часа.
Линейность дозы: При приеме внутрь системное воздействие алектиниба пропорционально дозе в диапазоне доз 460-900 мг.
Равновесная концентрация: Равновесные концентрации алектиниба и его активного метаболита М4 достигаются после 7 дней непрерывного приема.
Абсолютная биодоступность: При приеме внутрь абсолютная биодоступность алектиниба составляет 37%.
Пищевой эффект: Прием пищи с высоким содержанием жиров и калорий увеличивает AUC алектиниба и М4 в 3,1 раза по сравнению с приемом натощак.
Поглощение в определенных популяциях
У пациентов с легкой печеночной недостаточностью не наблюдается существенных изменений в экспозиции алектиниба и М4; у пациентов с умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью AUC активной части (алектиниба и его активного метаболита М4) увеличивается на 36%. и 76% соответственно, в то время как пиковая концентрация существенно не изменилась.
У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-89 мл/мин) не наблюдается существенных изменений в экспозиции алектиниба и М4; фармакокинетика у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности не установлена.
Возраст, масса тела, пол и расовая принадлежность не оказывают существенного влияния на экспозицию алектиниба и М4.
Распределение
Распределение в спинномозговой жидкости: Концентрация алектиниба в спинномозговой жидкости аналогична концентрации несвязанного алектиниба в плазме крови.
Распределение с грудным молоком: Неизвестно, выделяется ли алектиниб или его метаболиты с грудным молоком у женщин.
Связывание с белками плазмы: Как алектиниб, так и М4 более чем на 99% связываются с белками плазмы.
Метаболизм
Алектиниб метаболизируется преимущественно под действием цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) до его активного метаболита M4; M4 далее метаболизируется под действием CYP3A4.
Выведение
Путь выведения: Алектиниб выводится в основном с калом (что составляет 98% от введенной дозы), при этом 84% препарата выводится в неизмененном виде и 6% в виде M4; менее 0,5% выводится с мочой.
Период полувыведения: Период полувыведения алектиниба составляет 33 часа; период полувыведения М4 составляет 31 час.
Выделение в определенных популяциях
Из-за высокого связывания алектиниба и М4 с белками плазмы крови ожидается, что гемодиализ не приведет к значительному повышению их клиренса.
Условия хранения алектиниба
Капсулы с алектинибом следует хранить в закрытом контейнере при температуре ниже 30°C; хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги.
