Понатиниб - это ингибитор тирозинкиназы третьего поколения BCR-ABL, разработанный и производимый компанией Takeda, Япония. Он в основном используется для лечения взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), которые устойчивы или непереносимы к предшествующей терапии ингибиторами тирозинкиназы, а также для пациентов с филадельфийской хромосомой-положительным (Ph+) острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).
Показания к применению понатиниба
1. Острый лимфобластный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой (Ph+) (ОЛЛ)
(1). Недавно диагностированный острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) (ОЛЛ): в сочетании с химиотерапией.
(2). Монотерапия острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+): Для пациентов, у которых нет показаний к применению других ингибиторов киназы, или для пациентов с T315I-положительным острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) (ОЛЛ).
2. Хронический миелолейкоз (ХМЛ)
(1). Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) в хронической фазе: Резистентность или непереносимость по крайней мере двух предыдущих ингибиторов киназы.
(2). Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) в ускоренной фазе или бластной фазе: Для пациентов, у которых нет показаний к применению других ингибиторов киназы.
(3). T315I-положительный хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) (хроническая фаза, ускоренная фаза или бластная фаза).
Ограничение использования: Понатиниб не показан и не рекомендуется для лечения впервые диагностированного хронического миелолейкоза (ХМЛ) в хронической фазе [см. Предупреждения и меры предосторожности (5.7)].
Способ применения и дозы понатиниба
1. Недавно диагностированный острый лимфобластный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой (Ph+) (ОЛЛ)
Рекомендуемая начальная доза понатиниба в комбинации с химиотерапией составляет 30 мг перорально один раз в день. После достижения MRD-отрицательного ответа (BCR::ABL1/ABL1 ≤ 0,01%) в конце индукции уменьшите дозу до 15 мг перорально один раз в день. Продолжайте прием понатиниба в комбинации с химиотерапией в течение 20 циклов до потери эффективности или неприемлемой токсичности.
2. Монотерапия острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) с положительным по Филадельфийской хромосоме (Ph+) (при отсутствии других показаний к применению ингибиторов киназы или T315I-положительного по Ph+ ОЛЛ)
Оптимальная доза понатиниба еще не определена.
Рекомендуемая начальная доза составляет 45 мг внутрь один раз в день. Продолжайте прием понатиниба до потери эффективности или неприемлемой токсичности.
Рассмотрите возможность прекращения приема понатиниба, если через 3 месяца не будет наблюдаться никакого ответа.
3. Хроническая фаза хронического миелолейкоза (ХМЛ)
Рекомендуемая начальная доза составляет 45 мг внутрь один раз в день. После достижения BCR::ABL1IS ≤ 1% уменьшите дозу до 15 мг внутрь один раз в день. Для пациентов, у которых снижается эффективность лечения, доза понатиниба может быть повторно увеличена до ранее переносимой дозы (30 мг или 45 мг перорально один раз в день). Продолжайте прием понатиниба до потери эффективности при повторном увеличении дозы или до появления неприемлемой токсичности. Рассмотрите возможность прекращения приема понатиниба, если через 3 месяца не будет наблюдаться никакого гематологического ответа.
4. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) в ускоренной и бластной фазах
Оптимальная доза понатиниба не определена. Рекомендуемая начальная доза составляет 45 мг внутрь один раз в день. Пациентам с ХМЛ в ускоренной фазе, у которых достигнут значительный цитогенетический ответ, рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы понатиниба. Продолжайте прием понатиниба до потери эффективности или неприемлемой токсичности.
Рассмотрите возможность прекращения приема понатиниба, если через 3 месяца не будет наблюдаться никакого ответа.
5. Способ применения
Понатиниб можно принимать как с пищей, так и без нее.
Принимайте таблетки целиком. Не раздавливайте, не ломайте, не режьте и не разжевывайте таблетки.
6. Обработка пропущенной дозы
Если доза пропущена, примите следующую дозу в обычное время на следующий день.
7. Коррекция дозы при возникновении побочных реакций
(1). Артериальная окклюзия: Сердечно-сосудистые или цереброваскулярные осложнения
Степень 1: Отмените прием понатиниба до тех пор, пока симптомы не исчезнут, затем возобновите прием в той же дозе. <р> 2-я степень: Отменять прием понатиниба до тех пор, пока состояние не улучшится до 0-й или 1-й степени, затем возобновить прием следующей, более низкой дозы. В случае рецидива следует прекратить прием понатиниба.
Степень 3 или 4: Прекратите прием Понатиниба.
(2). Сердечная недостаточность
2-я или 3-я степень: Отмените прием понатиниба до тех пор, пока состояние не улучшится до 0-й или 1-й степени, затем возобновите прием следующей, более низкой дозы. В случае рецидива прекратите прием понатиниба.
4-я степень: Отмена Понатиниба.
(3). Гепатотоксичность
АСТ или АЛТ более чем в 3 раза превышают ВГН: отмените прием понатиниба до тех пор, пока состояние не снизится до 0 или 1 степени, затем возобновите прием следующей, более низкой дозы.
Уровень АСТ или АЛТ не менее чем в 3 раза выше нормы при одновременном повышении общего билирубина более чем в 2 раза выше нормы и щелочной фосфатазы менее чем в 2 раза ниже нормы: прекратите прием понатиниба.
(4). Панкреатит и повышение уровня липазы
Уровень липазы в сыворотке крови превышает 1-1,5-кратную норму: рассмотрите возможность отмены понатиниба до разрешения проблемы, затем возобновите прием в той же дозе.
Уровень сывороточной липазы более чем в 1,5-2 раза выше локтевой кости, в 2-5 раз выше локтевой кости и бессимптомный панкреатит или бессимптомный рентгенологический панкреатит: отменять понатиниб до тех пор, пока состояние не снизится до 0 или 1 степени (менее чем в 1,5 раза выше локтевой кости), затем возобновить прием следующей более низкой дозы.
Уровень сывороточной липазы выше в 2-5 раз при симптомах панкреатита 3-й степени или при уровне сывороточной липазы выше в 5 раз при отсутствии симптомов: отменять понатиниб до полного исчезновения симптомов и снижения уровня липазы до 0 или 1-й степени, затем возобновить прием следующей более низкой дозы.
Симптоматический панкреатит с повышением уровня сывороточной липазы более чем в 5 раз: прекратите прием Понатиниба.
(5). Миелосупрессия
АНК менее 1 х 10,9/л или тромбоцитов менее 50 х 10,9/л: Отменять понатиниб до тех пор, пока АНК не достигнет как минимум 1,5 х 10,9/л и тромбоцитов не достигнет как минимум 75 х 10,9/л, затем возобновить прием в той же дозе. В случае рецидива следует отменить прием понатиниба до полного излечения, а затем возобновить прием в следующей, более низкой дозе.
(6). Другие негематологические побочные реакции
1-я степень: Отмените прием понатиниба до устранения симптомов, затем возобновите прием в той же дозе.
2-я степень: Не принимайте понатиниб до тех пор, пока симптомы не уменьшатся до 0 или 1 степени, затем возобновите прием в той же дозе. В случае рецидива не принимайте понатиниб до тех пор, пока симптомы не уменьшатся до 0 или 1 степени, затем возобновите прием в следующей, более низкой дозе.
3-я или 4-я степень: отмените прием понатиниба до тех пор, пока состояние не улучшится до 0-й или 1-й степени, затем возобновите прием следующей, более низкой дозы. В случае рецидива прекратите прием понатиниба.
Изображение из общедоступных источников (например, веб-сайт FDA, веб-сайт производителя), только для справки.
8. Коррекция дозы при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A
Текущая доза понатиниба составляет 45 мг перорально один раз в день: при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A рекомендуемая доза составляет 30 мг перорально один раз в день.
Текущая доза понатиниба составляет 30 мг перорально один раз в день. При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A рекомендуемая доза составляет 15 мг перорально один раз в день.
Текущая доза понатиниба составляет 15 мг перорально один раз в день: при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A рекомендуемая доза составляет 10 мг перорально один раз в день.
Текущая доза понатиниба составляет 10 мг перорально один раз в день: избегайте одновременного применения понатиниба с сильными ингибиторами CYP3A.
9. Дозирование для пациентов с нарушением функции печени
Для пациентов, получающих монотерапию хронической фазы ХМЛ, ускоренной фазы ХМЛ, бластной фазы ХМЛ и Ph+ ALL, а также для пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью (по Чайлд-Пью А, В или С), следует снизить начальную дозу понатиниба с 45 мг перорально один раз в день до 30 мг перорально один раз в день..
Пациентам с впервые выявленным Олл+Рн при назначении понатиниба пациентам с легкой печеночной недостаточностью (А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Внимательно наблюдайте за пациентами с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (В или С по классификации Чайлд-Пью) и корректируйте дозу понатиниба в зависимости от возникновения побочных реакций.
Противопоказания к приему понатиниба
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме понатиниба
1. Артериальная окклюзия
У пациентов, получавших Понатиниб, наблюдались случаи артериальной окклюзии, включая летальные исходы. Следите за признаками артериальной окклюзии. Отмените лечение, затем возобновите прием в той же или уменьшенной дозе или прекратите прием понатиниба в зависимости от рецидива/тяжести. При принятии решения о возобновлении приема понатиниба учитывайте соотношение пользы и риска.
2. Венозные тромбоэмболические осложнения
У пациентов, получавших понатиниб, наблюдались серьезные ВТЭ. Следите за развитием ВТЭ. Приостановите прием, затем возобновите прием в той же или уменьшенной дозе или прекратите прием понатиниба в зависимости от рецидива/тяжести.
3. Сердечная недостаточность
У пациентов, получавших понатиниб, наблюдались случаи летального исхода, тяжелой сердечной недостаточности.
Наблюдайте за пациентами на предмет признаков или симптомов, характерных для сердечной недостаточности, и лечите сердечную недостаточность по клиническим показаниям. При появлении новой или обостряющейся сердечной недостаточности прекратите прием понатиниба, затем возобновите прием в уменьшенной дозе или прекратите его применение.
4. Гепатотоксичность
Понатиниб может вызывать гепатотоксичность, включая печеночную недостаточность и летальный исход. Контролируйте функциональные показатели печени на начальном этапе, затем, по крайней мере, ежемесячно или по клиническим показаниям. Прекратите прием понатиниба, затем возобновите прием в уменьшенной дозе или прекратите прием понатиниба в зависимости от рецидива/тяжести заболевания.
5. Артериальная гипертензия
У пациентов, получавших Понатиниб, наблюдалась тяжелая артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Пациентам может потребоваться срочное клиническое вмешательство в связи с артериальной гипертензией, сопровождающейся спутанностью сознания, головной болью, болью в груди или одышкой.
Контролируйте артериальное давление на исходном уровне и по клиническим показаниям, а также ведите лечение артериальной гипертензии по клиническим показаниям. Если артериальная гипертензия не контролируется с медицинской точки зрения, отмените прием понатиниба, уменьшите дозу или прекратите его применение. При значительном обострении, нестабильной артериальной гипертензии или резистентности к лечению следует отменить понатиниб и рассмотреть возможность обследования на предмет стеноза почечной артерии.
6. Панкреатит
У пациентов, получавших Понатиниб, наблюдался серьезный панкреатит.
Проводите мониторинг уровня липазы в сыворотке крови каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев лечения, а затем ежемесячно или по клиническим показаниям. Рассмотрите возможность увеличения частоты мониторинга уровня липазы в сыворотке крови у пациентов с панкреатитом в анамнезе или злоупотреблением алкоголем. Прекратите прием, затем возобновите прием в той же или уменьшенной дозе или прекратите прием понатиниба в зависимости от тяжести заболевания. Если повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, проверьте, нет ли панкреатита.
7. Невропатия
Наблюдайте за пациентами на предмет выявления симптомов нейропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дискомфорт, ощущение жжения, нейропатическая боль или слабость. Отмените прием понатиниба, затем возобновите прием в той же или уменьшенной дозе или прекратите прием понатиниба в зависимости от рецидива/тяжести.
8. Глазная токсичность
У пациентов, получавших понатиниб, наблюдалась серьезная глазная токсичность, приводящая к слепоте или ухудшению зрения. Проводите комплексное обследование глаз на начальном этапе и периодически во время лечения.
9. Кровотечение
У пациентов, получавших понатиниб, наблюдались летальные исходы и серьезные геморрагические явления.
Следите за кровотечениями и ведите пациентов в соответствии с клиническими показаниями. Отмените прием, затем возобновите прием в той же или уменьшенной дозе или прекратите прием понатиниба в зависимости от рецидива/тяжести заболевания.
10. Задержка жидкости в организме
У пациентов, получавших понатиниб, наблюдались случаи летального исхода и серьезной задержки жидкости.
Следите за задержкой жидкости и ведите пациентов в соответствии с клиническими показаниями. Прекратите прием понатиниба, затем возобновите прием в той же или уменьшенной дозе или прекратите прием понатиниба в зависимости от рецидива/тяжести заболевания.
11. Нарушения ритма
Следите за признаками и симптомами, указывающими на замедленное сердцебиение (обморок, головокружение) или учащенное сердцебиение (боль в груди, учащенное сердцебиение или головокружение), и ведите пациентов в соответствии с клиническими показаниями. Отмените прием, затем возобновите прием в той же или уменьшенной дозе или прекратите прием понатиниба в зависимости от рецидива/тяжести заболевания.
12. Миелосупрессия
Проводите полный анализ крови каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно или по мере клинической необходимости. Если абсолютное количество нейтрофилов составляет менее 1 х 10^9/л или количество тромбоцитов составляет менее 50 х 10^9/л, следует прекратить прием Понатиниба до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится по крайней мере до 1,5 х 10^9/л, а количество тромбоцитов не восстановится по крайней мере до 75 х 10^9/л, затем возобновите прием в той же или уменьшенной дозе.
13. Синдром лизиса опухоли
Перед началом приема понатиниба необходимо обеспечить адекватную гидратацию и устранить высокий уровень мочевой кислоты.
14. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
Сообщалось о развитии синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии у пациентов, получавших понатиниб. У пациентов могут наблюдаться артериальная гипертензия, судорожные припадки, головная боль, снижение бдительности, нарушение психических функций, потеря зрения и другие визуальные и неврологические нарушения. Для подтверждения диагноза необходимо проведение МРТ. При возникновении РПЛ следует прекратить прием понатиниба до исчезновения симптомов. Безопасность возобновления приема понатиниба после устранения RPLS неизвестна.
15. Нарушение заживления ран и перфорация желудочно-кишечного тракта
У пациентов, получавших Понатиниб, наблюдалось замедление заживления ран. Не принимайте понатиниб в течение как минимум 1 недели перед плановой операцией. Не принимайте понатиниб в течение как минимум 2 недель после серьезной операции и до адекватного заживления ран. Безопасность возобновления приема понатиниба после устранения осложнений, связанных с заживлением ран, неизвестна.
У пациентов, получавших Понатиниб, наблюдались перфорация желудочно-кишечного тракта или свищ. Пациентам, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта, следует навсегда прекратить прием понатиниба.
Побочные реакции при применении понатиниба
Наиболее частыми (>20%) побочными реакциями были сыпь и связанные с ней состояния, артралгия, боль в животе, утомляемость, головная боль, запор, артериальная гипертензия, сухость кожи, гепатотоксичность, задержка жидкости и отеки, повышение температуры тела, панкреатит/повышение уровня липазы, тошнота, кровотечения, анемия, артериальная окклюзия и аритмии. Наиболее частыми лабораторными отклонениями 3-й или 4-й степени (>20%) были снижение количества тромбоцитов, нейтрофилов и лейкоцитов.
Серьезные побочные реакции с частотой >2% включали фебрильную нейтропению (18%), повышение температуры тела (6%), тромбоцитопению (4,3%), сепсис (3,7%), септический шок (3,7%), анемию (2,5%), кровотечение (2,5%), нейтропению (2,5%), панкреатит (2,5%), периферическая невропатия (2,5%), пневмония (2,5%) и острое повреждение почек (2,5%). Побочные реакции со смертельным исходом наблюдались у 6% пациентов, получавших понатиниб в комбинации с химиотерапией, включая сепсис (3,7%), внезапную смерть, пневмонию и дыхательную недостаточность (по 0,6%).
Лекарственное взаимодействие понатиниба
1. Сильные ингибиторы CYP3A
Одновременное применение понатиниба с сильными ингибиторами CYP3A повышает концентрацию понатиниба в плазме крови, что может увеличить риск развития побочных реакций на понатиниб. Избегайте одновременного применения понатиниба с сильными ингибиторами CYP3A. Если одновременное применение неизбежно, уменьшите дозу понатиниба.
2. Сильные индукторы CYP3A
Одновременное применение понатиниба с сильными индукторами CYP3A снижает концентрацию понатиниба в плазме крови. Избегайте одновременного применения понатиниба с сильными индукторами CYP3A, если только польза не превышает риск снижения экспозиции понатиниба. Наблюдайте за пациентами на предмет снижения эффективности. Рассмотрите альтернативные сопутствующие препараты, у которых отсутствует или минимален потенциал индукции CYP3A.
Применение понатиниба в определенных группах населения
1. Беременность
Согласно результатам исследований на животных и механизму его действия, понатиниб может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Данные о применении понатиниба беременными женщинами отсутствуют. В исследованиях по репродукции на животных пероральное введение понатиниба беременным крысам во время органогенеза вызывало неблагоприятные последствия для развития при воздействии, которое ниже воздействия на человека, при максимальной рекомендованной дозе для человека 45 мг. Сообщите беременным женщинам о потенциальном риске для плода.
2. Период лактации
Нет данных о наличии понатиниба в грудном молоке у женщин, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Из-за возможного развития серьезных побочных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения понатинибом и в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Понатиниб может нанести вред плоду при назначении беременной женщине. Перед началом приема понатиниба необходимо проверить статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения понатинибом и в течение 3 недель после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения понатиниба у детей не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
У пациентов в возрасте 65 лет и старше чаще наблюдались побочные реакции, включая закупорку сосудов, снижение количества тромбоцитов, периферические отеки, повышение уровня липазы, одышку, астению, мышечные спазмы и снижение аппетита. В целом, при выборе дозы для пожилых пациентов следует соблюдать осторожность, учитывая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или другую медикаментозную терапию.
6. Нарушение функции печени
Пациенты с нарушением функции печени более склонны к возникновению побочных реакций по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Пациентам, получающим монотерапию по поводу хронической фазы ХМЛ, ускоренной фазы ХМЛ, бластной фазы ХМЛ и Ph+ ALL, следует снизить начальную дозу понатиниба, если у пациента уже имеется печеночная недостаточность (по классификации Чайлд-Пью А, В или С).
Пациентам с впервые диагностированным Ph+ ALL, а также пациентам с легкой печеночной недостаточностью (А по классификации Чайлд-Пью) при назначении понатиниба коррекция дозы не рекомендуется. Клинические данные о впервые выявленной Лг+ у всех пациентов с ранее существовавшей умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (В или С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют. Внимательно наблюдайте за такими пациентами на предмет возможного развития побочных реакций.
При появлении побочных реакций следует скорректировать дозу понатиниба. Безопасность многократного приема или доз, превышающих 30 мг, у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.
Механизм действия понатиниба
Понатиниб является ингибитором киназы, который ингибирует активность тирозинкиназы ABL и мутанта ABL T315I с концентрацией IC50 0,4 нМ и 2,0 нМ соответственно. Понатиниб ингибирует активность других киназ с концентрациями IC50 в диапазоне от 0,1 нМ до 20 нМ in vitro, включая VEGFR, PDGFR, FGFR, рецепторы EPH и киназы семейства SRC, а также KIT, RET, TIE2 и FLT3.
Понатиниб подавляет жизнеспособность клеток, экспрессирующих дикий тип или мутантный BCR::ABL, включая T315I, in vitro. У мышей лечение понатинибом уменьшало объем опухолей, экспрессирующих BCR::ABL дикого типа или мутант T315I, по сравнению с контролем.
Фармакокинетика понатиниба
1. Всасывание
Абсолютная биодоступность понатиниба неизвестна. После перорального приема понатиниба максимальная концентрация наблюдается в течение 6 часов.
2. Распределение
In vitro связывание понатиниба с белками плазмы крови превышает 99%. Другие препараты, обладающие высокой связываемостью с белками (ибупрофен, нифедипин, пропранолол, салициловая кислота и варфарин), не вытесняли понатиниб (145 нМ) из белков плазмы in vitro.
У онкологических больных после приема понатиниба в дозе 45 мг перорально один раз в день в течение 28 дней средний (CV%) кажущийся равновесный объем распределения составил 1223 литра (102%).
3. Устранение
У онкологических больных после приема понатиниба перорально в дозе 45 мг один раз в день в течение 28 дней средний период полувыведения понатиниба составляет приблизительно 24 (от 12 до 66) часов.
4. Метаболизм
По меньшей мере 64% принятой дозы подвергается метаболизму в I и II фазах. In vitro CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A5 участвуют в I фазе метаболизма понатиниба. Понатиниб также метаболизируется эстеразами и/или амидазами.
5. Выведение из организма
После однократного приема внутрь понатиниба, меченного радиоактивными веществами, примерно 87% радиоактивной дозы выводилось с калом и примерно 5% - с мочой.
Фармакокинетика понатиниба в отдельных популяциях
1. Пациенты с нарушением функции почек
Применение понатиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось. Хотя выведение понатиниба почками не является основным путем выведения, неизвестно, влияет ли тяжелая почечная недостаточность на выведение из печени.
2. Пациенты с нарушением функции печени
Однократная доза понатиниба в дозе 30 мг вводилась пациентам с нормальной функцией печени и пациентам с легкой (по шкале Чайлд-Пью А), умеренной (по шкале Чайлд-Пью В) и тяжелой (по шкале Чайлд-Пью С) печеночной недостаточностью. Не было отмечено тенденции к увеличению экспозиции понатиниба у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
У пациентов с нарушением функции печени наблюдалась повышенная частота побочных реакций (например, желудочно-кишечных расстройств, включая один случай тяжелого панкреатита) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Хранение понатиниба
Храните таблетки понатиниба при температуре от 20°C до 25°C (от 68°F до 77°F); допускаются перепады температур от 15°C до 30°C (от 59°F до 86°F).
Важное замечание
1. Информируйте пациентов о возможности серьезных артериальных тромбозов (включая артериальный стеноз, иногда требующий реваскуляризации) и венозных тромбоэмболических осложнений. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться к своему лечащему врачу, если они почувствуют какие-либо симптомы, указывающие на тромбоз, такие как боль в груди, одышка, слабость в одной половине тела, проблемы с речью, боль в ногах или отек ног.
2. Информируйте пациентов о возможности возникновения или обострения артериальной гипертензии. Посоветуйте пациентам обратиться к своему лечащему врачу, если у них повышается артериальное давление или появляются симптомы гипертонии, включая спутанность сознания, головную боль, головокружение, боль в груди или одышку.
3. Проинформируйте пациентов о возможном возникновении панкреатита, который может сопровождаться тошнотой, рвотой, болью в животе или дискомфортом в животе, и о том, что они должны незамедлительно сообщать об этих симптомах.
