Понатиниб - ингибитор тирозинкиназы третьего поколения BCR-ABL, разработанный и производимый компанией Takeda (Япония). В первую очередь он показан для лечения взрослых пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), резистентных или непереносимых к предшествующей терапии ингибиторами тирозинкиназы, а также пациентов с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+).
Показания к применению понатиниба
1. Острый лимфобластный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой (Ph+) (ОЛЛ)
(1). Недавно диагностированный Ph+ ALL: В сочетании с химиотерапией.
(2). Ph+ ALL в качестве монотерапии: Для пациентов, у которых нет показаний к применению других ингибиторов киназы, или для пациентов с положительным по T315I Ph+ ALL.
2. Хронический миелолейкоз (ХМЛ)
(1). Хроническая фаза ХМЛ: Резистентность или непереносимость по крайней мере двух предыдущих ингибиторов киназы.
(2). Ускоренная фаза или бластная фаза ХМЛ: Для пациентов, у которых нет показаний к применению других ингибиторов киназы.
(3). T315I-положительный ХМЛ (хроническая фаза, ускоренная фаза или бластная фаза).
Ограничения по применению: Понатиниб не показан и не рекомендуется для лечения впервые диагностированной хронической стадии ХМЛ [см. Предупреждения и меры предосторожности (5.7)].
Способ применения и дозы понатиниба
1. Рекомендуемая дозировка при впервые выявленном Олл+Рн
Рекомендуемая начальная доза понатиниба в комбинации с химиотерапией составляет 30 мг перорально один раз в день, которая снижается до 15 мг один раз в день после достижения полной ремиссии, отрицательной по MRD (BCR::ABL1/ABL1 ≤0,01%) в конце индукции. Продолжайте прием понатиниба в комбинации с химиотерапией в течение 20 циклов, до потери реакции или неприемлемой токсичности.
2. Монотерапия Ph+ ALL (нет других показаний к применению ингибиторов киназы или T315I-положительный результат Ph+ ALL)
Оптимальная доза понатиниба не установлена.
Рекомендуемая начальная доза составляет 45 мг перорально один раз в день. Продолжайте прием понатиниба до тех пор, пока не прекратится реакция или не возникнет неприемлемая токсичность.
Рассмотрите возможность прекращения приема понатиниба, если после 3 месяцев лечения не наблюдается никакого ответа.
3. Хроническая стадия ХМЛ
Рекомендуемая начальная доза составляет 45 мг перорально один раз в день, снижаемая до 15 мг один раз в день после достижения уровня BCR:ABL1 ≤1%. Пациентам с потерей реакции на терапию понатинибом доза может быть повторно увеличена до ранее переносимой дозы (30 мг или 45 мг один раз в сутки). Продолжайте прием понатиниба до потери реакции на повторное повышение дозы или до появления неприемлемой токсичности. Рассмотрите возможность прекращения приема понатиниба, если через 3 месяца лечения не наблюдается гематологического ответа.
4. Ускоренная фаза и бластная фаза ХМЛ
Оптимальная доза понатиниба не установлена.
Рекомендуемая начальная доза составляет 45 мг перорально один раз в день. Пациентам с ХМЛ в ускоренной фазе, у которых достигнут значительный цитогенетический ответ, следует рассмотреть возможность снижения дозы понатиниба. Продолжайте прием понатиниба до потери реакции или до появления неприемлемой токсичности.
Рассмотрите возможность прекращения приема понатиниба, если после 3 месяцев лечения не наблюдается никакого ответа.
5. Способ применения
Понатиниб можно принимать как с пищей, так и без нее.
Принимайте таблетки целиком. Не раздавливайте, не ломайте, не режьте и не разжевывайте таблетки.
6. Пропущенная доза
Если вы пропустили прием препарата, примите следующую дозу в обычное время на следующий день.
7. Коррекция дозы при возникновении побочных реакций
(1). Артериальная окклюзия: Сердечно-сосудистые или цереброваскулярные осложнения <р> 1-я степень: прием понатиниба следует прервать до устранения симптомов, затем возобновить в той же дозе. <
я степень: Прекратите прием понатиниба до тех пор, пока симптомы не уменьшатся до 0-й или 1-й степени, затем возобновите прием следующей, более низкой дозы. В случае рецидива прекратите прием понатиниба.
3-я или 4-я степень: Отмените прием понатиниба.
(2). Сердечная недостаточность
2-я или 3-я степень: прекратите прием понатиниба до тех пор, пока состояние не улучшится до 0-й или 1-й степени, затем возобновите прием следующей, более низкой дозы. В случае рецидива прекратите прием понатиниба.
Степень 4: Прекратите прием понатиниба.
(3). Гепатотоксичность
Уровень АСТ или АЛТ более чем в 3 раза превышает ВГН: Прервите прием понатиниба до тех пор, пока не снизится до 0 или 1 степени, затем возобновите прием следующей, более низкой дозы.
Уровень АСТ или АЛТ не менее чем в 3 раза выше нормы, при одновременном повышении общего билирубина более чем в 2 раза выше нормы и щелочной фосфатазы менее чем в 2 раза ниже нормы: прекратите прием понатиниба.
(4). Панкреатит и повышение уровня липазы
Уровень липазы в сыворотке крови превышает норму в 1-1,5 раза: рассмотрите возможность отмены понатиниба до разрешения проблемы, затем возобновите прием в той же дозе.
Уровень сывороточной липазы превышает 1,5-2-кратную норму, в 2-5 раз превышает норму и протекает бессимптомно или при отсутствии визуальных признаков панкреатита: прекратите прием понатиниба до тех пор, пока состояние не снизится до 0-й или 1-й степени (менее чем в 1,5 раза), затем возобновите прием следующей, более низкой дозы.
Уровень сывороточной липазы превышает 2-5-кратную норму при симптомах, симптоматическом панкреатите 3-й степени или уровне сывороточной липазы превышает 5-кратную норму при отсутствии симптомов: прервать прием понатиниба до полного исчезновения симптомов и восстановления уровня липазы до 0 или 1-й степени, затем возобновить прием следующей более низкой дозы.
Симптоматический панкреатит с повышением уровня сывороточной липазы более чем в 5 раз: прекратите прием понатиниба.
(5). Миелосупрессия
АНК менее 1×10^9/л или тромбоцитов менее 50×10^9/л: Прервать прием понатиниба до тех пор, пока АНК не достигнет по крайней мере 1,5×10^9/л и тромбоцитов не достигнет по крайней мере 75×10^9/л, затем возобновить прием в той же дозе. В случае рецидива следует прервать прием понатиниба до полного излечения, а затем возобновить прием следующей, более низкой дозы.
(6). Другие негематологические побочные реакции
1-я степень: Прервите прием понатиниба до устранения симптомов, затем возобновите прием в той же дозе.
2-я степень: Прекратите прием понатиниба до тех пор, пока симптомы не уменьшатся до 0 или 1 степени, затем возобновите прием в той же дозе. В случае рецидива прекратите прием понатиниба до тех пор, пока симптомы не уменьшатся до 0 или 1 степени, затем возобновите прием в следующей, более низкой дозе.
3-я или 4-я степень: прекратите прием понатиниба до тех пор, пока состояние не улучшится до 0-й или 1-й степени, затем возобновите прием следующей, более низкой дозы. В случае рецидива прекратите прием понатиниба.
8. Коррекция дозы при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A
Текущая доза понатиниба составляет 45 мг один раз в день: Рекомендуемая доза при применении с сильными ингибиторами CYP3A составляет 30 мг один раз в день.
Текущая доза понатиниба составляет 30 мг один раз в день: Рекомендуемая доза при применении с сильными ингибиторами CYP3A составляет 15 мг один раз в день.
Текущая доза понатиниба составляет 15 мг один раз в день: Рекомендуемая доза при применении с сильными ингибиторами CYP3A составляет 10 мг один раз в день.
Текущая доза понатиниба 10 мг один раз в день: Избегайте одновременного применения понатиниба с сильными ингибиторами CYP3A.
9. Дозировка у пациентов с нарушением функции печени
Для пациентов с хронической фазой ХМЛ, ускоренной фазой ХМЛ, бластной фазой ХМЛ и Ph+, получающих монотерапию, уменьшите начальную дозу понатиниба с 45 мг один раз в день до 30 мг один раз в день у пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью (A, B или C по Чайлд-Пью).
При назначении понатиниба пациентам с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) пациентам с впервые диагностированным Олл+ Рн коррекция дозы не требуется. Внимательно наблюдайте за пациентами с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (В или С по классификации Чайлд-Пью) и корректируйте дозу понатиниба в зависимости от возникновения побочных реакций.
Противопоказания к приему понатиниба
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме понатиниба
1. Случаи артериальной окклюзии
У пациентов, получавших понатиниб, наблюдались случаи артериальной окклюзии, в том числе с летальным исходом. Следите за признаками артериальной окклюзии. В зависимости от рецидива/степени тяжести, прервите прием и затем возобновите в той же или уменьшенной дозе или прекратите прием понатиниба. При принятии решения о возобновлении приема понатиниба учитывайте соотношение пользы и риска.
2. Венозные тромбоэмболические осложнения
У пациентов, получавших понатиниб, наблюдалась серьезная или тяжеловесная ВТЭ. Следите за признаками ВТЭ. В зависимости от рецидива/тяжести, прервите прием, а затем возобновите в той же или уменьшенной дозе или прекратите прием понатиниба.
3. Сердечная недостаточность
У пациентов, получавших понатиниб, имели место случаи летального исхода, тяжелой сердечной недостаточности.
Наблюдайте за пациентами на предмет наличия признаков или симптомов, характерных для сердечной недостаточности, и ведите лечение в соответствии с клиническими показаниями. При появлении или обострении сердечной недостаточности прекратите прием понатиниба, а затем возобновите прием в сниженной дозе или прекратите прием понатиниба.
4. Гепатотоксичность
Понатиниб может вызывать гепатотоксичность, включая печеночную недостаточность и смерть. Контролируйте функцию печени на начальном этапе, а затем, по крайней мере, ежемесячно или по клиническим показаниям. В зависимости от рецидива/тяжести, прервите прием, а затем возобновите с уменьшенной дозой или прекратите прием понатиниба.
5. Гипертония
У пациентов, получавших понатиниб, отмечались случаи тяжелой артериальной гипертензии, включая гипертонический криз. Пациентам может потребоваться срочное клиническое вмешательство в связи с артериальной гипертензией, сопровождающейся спутанностью сознания, головной болью, болью в груди или одышкой.
Контролируйте артериальное давление на исходном уровне и по клиническим показаниям, а также лечите артериальную гипертензию по клиническим показаниям. Если артериальная гипертензия не контролируется медикаментозным лечением, прекратите прием понатиниба, уменьшите его дозу или вовсе откажитесь от него. При значительном ухудшении, нестабильной или рефрактерной артериальной гипертензии следует прекратить прием понатиниба и рассмотреть возможность обследования на предмет стеноза почечной артерии.
6. Панкреатит
У пациентов, получавших понатиниб, наблюдался серьезный панкреатит.
В течение первых 2 месяцев лечения проводите мониторинг уровня липазы в сыворотке крови каждые 2 недели, затем ежемесячно или по клиническим показаниям. Рассмотрите возможность более частого мониторинга уровня липазы в сыворотке крови у пациентов с панкреатитом в анамнезе или злоупотреблением алкоголем. В зависимости от степени тяжести, прервите прием и затем возобновите в той же или уменьшенной дозе или прекратите прием понатиниба. Если повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, проверьте, нет ли панкреатита.
7. Невропатия
Наблюдайте за пациентами на предмет выявления симптомов нейропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дискомфорт, ощущение жжения, нейропатическая боль или слабость. В зависимости от рецидива/тяжести, прекратите прием понатиниба, а затем возобновите прием в той же или уменьшенной дозе или прекратите прием понатиниба.
8. Токсичность для глаз
У пациентов, получавших понатиниб, наблюдалась серьезная токсичность для глаз, приводящая к слепоте или ухудшению зрения. Проводите комплексные офтальмологические обследования на начальном этапе и периодически во время лечения.
9. Кровотечение
У пациентов, получавших понатиниб, наблюдались случаи летального исхода и серьезных геморрагических осложнений.
Следите за кровотечениями и ведите пациентов в соответствии с клиническими показаниями. В зависимости от рецидива/тяжести, прервите прием препарата, а затем возобновите в той же или уменьшенной дозе или прекратите прием понатиниба.
10. Задержка жидкости в организме
У пациентов, получавших понатиниб, отмечались случаи летального исхода и серьезной задержки жидкости.
Следите за задержкой жидкости и ведите пациентов в соответствии с клиническими показаниями. В зависимости от рецидива/тяжести заболевания, прервите прием, а затем возобновите в той же или уменьшенной дозе или прекратите прием понатиниба.
11. Нарушения сердечного ритма
Следите за признаками и симптомами, указывающими на замедление сердечного ритма (обморок, головокружение) или учащение сердечного ритма (боль в груди, учащенное сердцебиение или головокружение), и ведите пациентов в соответствии с клиническими показаниями. В зависимости от рецидива/тяжести, прервите прием препарата, а затем возобновите в той же или уменьшенной дозе или прекратите прием понатиниба.
12. Миелосупрессия
Проводите полный анализ крови каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, затем ежемесячно или по клиническим показаниям. Если абсолютное количество нейтрофилов составляет менее 1×10^9/л или количество тромбоцитов составляет менее 50×10^9/л, прекратите прием понатиниба до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится по крайней мере до 1,5×10^9/л и количество тромбоцитов не восстановится по крайней мере до 75×10^9/л, затем возобновите прием в той же или уменьшенной дозе.
13. Синдром лизиса опухоли
Перед началом приема понатиниба обеспечьте адекватную гидратацию и устраните повышенный уровень мочевой кислоты.
14. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
Сообщалось о развитии синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии у пациентов, получавших понатиниб. У пациентов могут наблюдаться артериальная гипертензия, судороги, головная боль, снижение бдительности, нарушение психических функций, потеря зрения и другие визуальные и неврологические нарушения. Для подтверждения диагноза требуется магнитно-резонансная томография. При возникновении побочного эффекта прекратите прием понатиниба до устранения симптомов. Безопасность возобновления приема понатиниба после устранения побочного эффекта неизвестна.
15. Нарушение заживления ран и перфорация желудочно-кишечного тракта
У пациентов, получавших понатиниб, наблюдалось замедление заживления ран. Прием понатиниба следует прекратить по крайней мере за 1 неделю до плановой операции. Его не следует назначать в течение как минимум 2 недель после серьезной операции и до тех пор, пока не наступит адекватное заживление ран. Безопасность возобновления приема понатиниба после устранения осложнений, связанных с заживлением ран, неизвестна.
У пациентов, получавших понатиниб, наблюдались перфорация желудочно-кишечного тракта или свищ. Пациентам, у которых возникла перфорация желудочно-кишечного тракта, следует навсегда прекратить прием понатиниба.
Побочные реакции при применении понатиниба
Наиболее частыми (>20%) побочными реакциями являются сыпь и связанные с ней состояния, артралгия, боль в животе, утомляемость, головная боль, запор, артериальная гипертензия, сухость кожи, гепатотоксичность, задержка жидкости и отеки, повышение температуры тела, панкреатит/повышение уровня липазы, тошнота, кровотечения, анемия, закупорка артерий и нарушения сердечного ритма. Наиболее распространенными лабораторными отклонениями 3-й или 4-й степени (>20%) являются снижение количества тромбоцитов, нейтрофилов и лейкоцитов.
Серьезные побочные реакции, возникающие у >2% пациентов, включают фебрильную нейтропению (18%), повышение температуры тела (6%), тромбоцитопению (4,3%), сепсис (3,7%), септический шок (3,7%), анемию (2,5%), кровотечение (2,5%), нейтропению (2,5%)., панкреатит (2,5%), периферическая невропатия (2,5%), пневмония (2,5%) и острое повреждение почек (2,5%). Побочные реакции со смертельным исходом наблюдались у 6% пациентов, получавших понатиниб в комбинации с химиотерапией, включая сепсис (3,7%), внезапную смерть, пневмонию и дыхательную недостаточность (по 0,6%).
Лекарственное взаимодействие понатиниба
1. Сильные ингибиторы CYP3A
Одновременное применение понатиниба с сильными ингибиторами CYP3A повышает концентрацию понатиниба в плазме крови, что может увеличить риск развития побочных реакций, связанных с приемом понатиниба. Избегайте одновременного применения понатиниба с сильными ингибиторами CYP3A. Если невозможно избежать одновременного применения, уменьшите дозу понатиниба.
2. Сильные индукторы CYP3A
Одновременное применение понатиниба с сильными индукторами CYP3A снижает концентрацию понатиниба в плазме крови. Избегайте одновременного применения понатиниба с сильными индукторами CYP3A, если только польза не превышает риск снижения экспозиции понатиниба. Следите за пациентами на предмет снижения эффективности. Рассмотрите альтернативные сопутствующие препараты, которые не вызывают или имеют минимальный потенциал индукции CYP3A.
Применение понатиниба в особых группах населения
1. Беременность
Согласно результатам исследований на животных и механизму его действия, понатиниб может нанести вред плоду при назначении беременным женщинам. Данные о применении понатиниба беременными женщинами отсутствуют. В репродуктивных исследованиях на животных пероральное введение понатиниба беременным крысам во время органогенеза вызывало неблагоприятные последствия для развития при воздействии, которое ниже воздействия на человека, при максимальной рекомендуемой суточной дозе 45 мг. Сообщите беременным женщинам о потенциальном риске для плода.
2. Период лактации
Нет данных о наличии понатиниба в грудном молоке у женщин, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Из-за возможного развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения понатинибом и в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Женщины с репродуктивным потенциалом
Применение понатиниба беременными женщинами может нанести вред плоду. Перед началом лечения понатинибом необходимо проверить статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения понатинибом и в течение 3 недель после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения понатиниба у детей не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
У пациентов в возрасте 65 лет и старше чаще наблюдаются побочные реакции, включая закупорку сосудов, снижение количества тромбоцитов, периферические отеки, повышение уровня липазы, одышку, астению, мышечные спазмы и снижение аппетита. В целом, при выборе дозы для пожилых пациентов следует соблюдать осторожность, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или другую медикаментозную терапию.
6. Нарушение функции печени
Пациенты с нарушением функции печени более склонны к возникновению побочных реакций по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Для пациентов с хронической фазой ХМЛ, ускоренной фазой ХМЛ, бластной фазой ХМЛ и Ph+, получающих монотерапию, уменьшите начальную дозу понатиниба, если у пациента уже имеется печеночная недостаточность (по Чайлд-Пью А, В или С).
При назначении понатиниба пациентам с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) пациентам с впервые диагностированным Олл+ Рн коррекция дозы не рекомендуется. Нет клинических данных о пациентах с впервые выявленной Лг+, у которых ранее наблюдалась умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (В или С по шкале Чайлд-Пью); такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет увеличения частоты возможных побочных реакций.
При возникновении побочных реакций следует скорректировать дозу понатиниба. Безопасность многократного приема или доз, превышающих 30 мг, у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.
Механизм действия понатиниба
Понатиниб является ингибитором киназы, который ингибирует активность тирозинкиназы ABL и мутанта ABL T315I in vitro при концентрациях IC50 0,4 нМ и 2,0 нМ соответственно. Понатиниб ингибирует активность других киназ при концентрациях IC50 в диапазоне от 0,1 нМ до 20 нМ in vitro, включая VEGFR, PDGFR, FGFR, рецепторы EPH и киназы семейства SRC, а также KIT, RET, TIE2 и FLT3.
Понатиниб подавляет жизнеспособность клеток, экспрессирующих BCR::ABL дикого типа или мутантный белок (включая T315I) in vitro. У мышей лечение понатинибом уменьшало объемы опухолей, экспрессирующих BCR::ABL дикого типа или мутант T315I, по сравнению с контролем.
Фармакокинетика понатиниба
1. Всасывание
Абсолютная биодоступность понатиниба неизвестна. После перорального приема понатиниба максимальная концентрация наблюдается в течение 6 часов.
2. Распределение
In vitro понатиниб более чем на 99% связывается с белками плазмы крови. Другие препараты, обладающие высокой связываемостью с белками (ибупрофен, нифедипин, пропранолол, салициловая кислота и варфарин), не вытесняли понатиниб (145 нМ) из белков плазмы in vitro.
У онкологических больных, получающих понатиниб в дозе 45 мг один раз в день в течение 28 дней, средний (CV%) кажущийся равновесный объем распределения составляет 1223 литра (102%).
3. Устранение
У онкологических больных, получающих понатиниб в дозе 45 мг один раз в день в течение 28 дней, средний период полувыведения понатиниба составляет приблизительно 24 (от 12 до 66) часа.
4. Обмен веществ
По меньшей мере 64% принятой дозы подвергается метаболизму в I и II фазах. In vitro CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A5 участвуют в I фазе метаболизма понатиниба. Понатиниб также метаболизируется эстеразами и/или амидазами.
5. Выделение
После однократного приема внутрь радиоактивно меченого понатиниба примерно 87% радиоактивной дозы выводилось с калом и примерно 5% - с мочой.
Фармакокинетика понатиниба в особых группах населения
1. Пациенты с нарушением функции почек
Применение понатиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось. Хотя почечная экскреция не является основным путем выведения понатиниба, неясно, влияет ли тяжелая почечная недостаточность на выведение из печени.
2. Пациенты с нарушением функции печени
Однократная пероральная доза понатиниба в дозе 30 мг назначалась пациентам с нормальной функцией печени, а также пациентам с легкой (по шкале Чайлд-Пью А), умеренной (по шкале Чайлд-Пью В) и тяжелой (по шкале Чайлд-Пью С) печеночной недостаточностью. Не наблюдалось тенденции к увеличению экспозиции понатиниба у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Частота побочных реакций (например, желудочно-кишечных расстройств, включая один случай тяжелого панкреатита) была выше у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Хранение понатиниба
Таблетки понатиниба следует хранить при температуре от 20°C до 25°C (от 68°F до 77°F), допуская перепады температур от 15°C до 30°C (от 59°F до 86°F).
