Лорлатиниб - это противоопухолевый препарат, разработанный компанией Pfizer Inc. специально для взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ). Этот препарат показан пациентам, в опухолях которых была подтверждена положительная реакция на киназу анапластической лимфомы (ALK) с помощью теста, одобренного FDA. Являясь ингибитором ALK нового поколения, лорлатиниб эффективно воздействует на клетки рака легких, содержащие гены слияния ALK, подавляя их рост и распространение. Он предлагает пациентам новый терапевтический вариант, помогающий продлить продолжительность и улучшить качество жизни.
Механизм действия
Лорлатиниб является ингибитором киназы, который демонстрирует ингибирующую активность in vitro в отношении ALK и ROS1, а также активность in vitro в отношении TYK1, FER, FPS, TRKA, TRKB, TRKC, FAK, FAK2 и ACK.
In vitro лорлатиниб демонстрирует активность в отношении различных мутантных форм фермента ALK, включая определенные мутации, выявленные в опухолях после прогрессирования заболевания во время лечения кризотинибом и другими ингибиторами ALK.
У мышей, которым подкожно имплантировали опухоли, содержащие слияние EML4-ALK варианта 1 или специфические мутации ALK (включая мутации G1202R и I1171T, выявленные в опухолях при прогрессировании во время лечения ингибиторами ALK), введение лорлатиниба приводило к противоопухолевой активности.
У мышей, которым внутричерепно имплантировали опухолевые клеточные линии, управляемые EML4-ALK, лорлатиниб также продемонстрировал противоопухолевую активность и длительное выживание.
В экспериментах in vivo общая противоопухолевая активность лорлатиниба зависела от дозы и коррелировала с ингибированием фосфорилирования ALK.
Показания
Лорлатиниб показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), опухоли которых являются ALK-положительными по результатам теста, одобренного FDA.
Рекомендуемая дозировка
Рекомендуемая доза лорлатиниба составляет 100 мг, принимаемая внутрь один раз в день, с пищей или без нее, до прогрессирования заболевания или до появления невыносимой токсичности.
Проглотите таблетку целиком. Не разжевывайте, не раздавливайте и не расщепляйте таблетку. Не принимайте таблетку, если она сломана, треснула или не полностью готова. Принимайте Лорлатиниб в одно и то же время каждый день. Если прием пропущен, примите пропущенную дозу как можно скорее; однако, если до следующего запланированного приема остается менее 4 часов, не принимайте пропущенную дозу. Не принимайте две дозы одновременно, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Если после приема лорлатиниба возникает рвота, не принимайте дополнительную дозу; просто примите следующую запланированную дозу в соответствии с планом.
Побочные реакции
Наиболее распространенные побочные реакции (частота ≥20%) и лабораторные отклонения 3-4 степени включают: отеки, периферическую невропатию, увеличение массы тела, когнитивные нарушения, утомляемость, одышку, артралгии, диарею, изменения настроения, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и кашель.
Меры предосторожности
Риск тяжелой гепатотоксичности при применении сильных индукторов CYP3A: Прекратите прием сильных индукторов CYP3A до начала терапии лорлатинибом; перед началом приема лорлатиниба необходимо выдержать период полувыведения индуктора из плазмы крови в течение 3 лет.
Воздействие на центральную нервную систему (ЦНС): Реакции со стороны ЦНС включают судороги, психические симптомы, когнитивные изменения, изменения настроения (включая суицидальные мысли), а также изменения речи, психического состояния или режима сна. В зависимости от тяжести заболевания лечение может быть временно приостановлено, а затем возобновлено в первоначальной или уменьшенной дозе или полностью прекращено.
Гиперлипидемия: назначьте или увеличьте дозу гиполипидемических препаратов. В зависимости от тяжести заболевания лечение может быть временно прекращено, а затем возобновлено в первоначальной или уменьшенной дозе.
Атриовентрикулярная блокада (АВ): В зависимости от тяжести заболевания лечение может быть временно приостановлено, а затем возобновлено в первоначальной или уменьшенной дозе.
Интерстициальное заболевание легких (ВЗЛ)/пневмонит: Немедленно прекратите прием лорлатиниба у пациентов с подозрением на ВЗЛ/пневмонит. Окончательно прекратите прием лорлатиниба при любой степени тяжести ВЗЛ/пневмонита, связанного с лечением.
Артериальная гипертензия: Контролируйте артериальное давление через 2 недели после начала лечения и, по крайней мере, ежемесячно в дальнейшем на протяжении всего курса терапии. При тяжелой артериальной гипертензии прекратите лечение, а затем возобновите его в уменьшенной дозе или прекратите навсегда.
Гипергликемия: Оценивайте уровень глюкозы натощак до начала терапии лорлатинибом и периодически на протяжении всего лечения. Если гипергликемия остается плохо контролируемой, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение, прекратите лечение и, в зависимости от тяжести, рассмотрите возможность возобновления лечения в сниженной дозе или окончательного прекращения.
Токсичность для эмбриона и плода: Может нанести вред плоду. Проконсультировать женщин с репродуктивным потенциалом относительно потенциального риска для плода. Рекомендовать мужчинам и женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные негормональные методы контрацепции.
Лекарственное взаимодействие
Сильные индукторы CYP3A: Одновременное применение противопоказано.
Умеренные индукторы CYP3A: избегайте одновременного применения. Если это невозможно, увеличьте дозу лорлатиниба.
Сильные ингибиторы CYP3A: избегайте одновременного применения; если это невозможно, уменьшите дозу лорлатиниба.
Флуконазол: Избегайте одновременного применения; если это невозможно, уменьшите дозу лорлатиниба.
Некоторые субстраты CYP3A: Избегайте одновременного применения с субстратами CYP3A, минимальные изменения концентрации которых могут привести к серьезному терапевтическому эффекту.
Некоторые субстраты P-gp: Избегайте одновременного применения с субстратами P-gp, для которых минимальные изменения концентрации могут привести к серьезному терапевтическому эффекту.
