Акситиниб - противоопухолевый препарат, относящийся ко второму поколению ингибиторов тирозинкиназы, который избирательно ингибирует рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)-1, VEGFR-2 и VEGFR-3.
Действие и эффективность акситиниба
Почечно-клеточный рак
1. В комбинации с авелумабом для лечения первой линии распространенного почечно-клеточного рака.
2. В комбинации с пембролизумабом для лечения первой линии распространенного почечно-клеточного рака.
3. В качестве монотерапии акситиниб применяется при распространенной почечно-клеточной карциноме после неэффективности одной предшествующей системной терапии.
Инструкция по применению акситиниба
1. Скрининг перед началом лечения
(1) Оценить исходные концентрации АЛТ, АСТ и билирубина.
(2) Перед началом лечения необходимо надлежащим образом контролировать артериальное давление. Не следует начинать лечение у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией.
(3) Рассмотрите возможность оценки исходной фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
(4) Выполните базовые тесты на функцию щитовидной железы; лечите гипотиреоз и гипертиреоз в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания эутиреоидного состояния.
(5) Оцените протеинурию.
(6) Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Изображение взято из общедоступных источников (например, с официального сайта FDA, официального сайта производителя) только для справки.
2. Наблюдение за пациентом
(1) Во время лечения периодически контролируйте концентрацию АЛТ, АСТ и билирубина. При применении акситиниба в комбинации с авелумабом или пембролизумабом рекомендуется проводить более частый мониторинг.
(2) Рассмотрите возможность периодического мониторинга ФВЛЖ.
(3) Во время лечения периодически наблюдайте за пациентами на предмет признаков и симптомов сердечной недостаточности.
(4) Следите за клиническими проявлениями перфорации желудочно-кишечного тракта или свища.
(5) Периодически контролируйте артериальное давление.
(6) Периодически контролируйте функцию щитовидной железы во время лечения; лечите гипотиреоз и гипертиреоз в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания эутиреоидного состояния.
(7) Во время лечения периодически контролируйте уровень протеинурии.
3. Способ применения
(1) Пероральный прием
Два раза в день (примерно через 12 часов между приемами), независимо от приема пищи. Принимайте таблетки целиком, запивая полным стаканом воды; не раздавливайте и не ломайте.
(2) Назогастральный зонд (NG-трубка) Введение
Готовьте дозу непосредственно перед каждым введением.
В клинических испытаниях акситиниб вводили через зонд NG, растворяя таблетки (не измельчая) в шприце янтарного цвета, содержащем 15 мл воды марки USP; избегайте использования воды из-под крана или бутилированной воды. Промойте пробирку с NG-дозой водой, соответствующей требованиям USP, как до, так и после введения. Избегайте попадания прямых солнечных лучей на подготовленную пробирку с NG-дозой.
4. Пропущенная доза или ее вырвало
Если вы пропустили прием или вас вырвало, не принимайте двойную дозу или дополнительную дозу дополнительно. Примите следующую дозу в назначенное время.
5. Дозировка
(1) Лечение первой линии: В комбинации с авелумабом
Начальная доза составляет 5 мг два раза в день (с интервалом в 12 часов) в комбинации с авелумабом (800 мг каждые 2 недели в виде 60-минутной внутривенной инфузии) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
При применении акситиниба в комбинации с авелумабом через 2 недели или более может быть рассмотрен вопрос об увеличении дозы, превышающей первоначальную на 5 мг.
Для пациентов, переносящих начальную дозу в течение как минимум 2 недель подряд (отсутствие побочных реакций более 2 степени тяжести, нормотензивный эффект, не принимающих антигипертензивные препараты), доза акситиниба может быть увеличена до 7 мг два раза в день, а затем, используя те же критерии, дополнительно увеличена до 10 мг два раза в день.
(2) Лечение первой линии: В комбинации с пембролизумабом
Начальная доза составляет 5 мг два раза в день (с интервалом в 12 часов) в сочетании с внутривенным введением пембролизумаба (200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель в виде 30-минутной внутривенной инфузии) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
При применении акситиниба в комбинации с пембролизумабом через 6 недель или более может быть рассмотрен вопрос об увеличении дозы, превышающей первоначальную на 5 мг.
(3) Лечение второй линии: монотерапия
Начальная доза составляет 5 мг два раза в день (с интервалом в 12 часов), лечение продолжают до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
6. Изменение дозы в зависимости от токсичности
<сильный>(1) Гипертония
Если систолическое артериальное давление (САД) остается >150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) >100 мм рт. ст., несмотря на антигипертензивную терапию, уменьшите дозу на один уровень.
Если САД >160 мм рт.ст. или ДАД >105 мм рт.ст., следует прекратить прием акситиниба до тех пор, пока артериальное давление не станет<150>
При артериальной гипертензии 4-й степени или гипертоническом кризе следует навсегда прекратить прием акситиниба.
<сильный>(2) Кровоизлияние
При кровотечении 3-й или 4-й степени следует прекратить прием акситиниба до восстановления до 0-й, 1-й или исходного уровня. В зависимости от тяжести и стойкости нежелательной реакции возобновите прием акситиниба в уменьшенной дозе или прекратите его применение.
(3) Сердечная недостаточность
При бессимптомной кардиомиопатии (снижение фракции выброса левого желудочка >20% от исходного уровня, но<50%,>
(4) Нарушение заживления ран
Безопасность возобновления приема акситиниба после устранения любых осложнений, связанных с заживлением ран, не установлена.
При любой степени тяжести, в зависимости от тяжести и стойкости нежелательной реакции, возобновите прием в уменьшенной дозе или прекратите.
(5) Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
При любой степени синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии следует навсегда прекратить прием акситиниба.
<сильный>(6) Протеинурия
Пациентам, у которых содержание белка в моче за сутки превышает 2 грамма, следует прекратить прием акситиниба до тех пор, пока содержание белка в моче за сутки не составит менее2 граммов, а затем возобновить прием акситиниба в сниженной дозе.
<сильный>(7) Повышенный уровень печеночных ферментов
При применении в комбинации с авелумабом или пембролизумабом, если концентрация АЛТ или АСТ повышается более чем в 3 раза, но менее чем в 10 раз, при одновременной концентрации общего билирубина менее чем в 2 раза, следует прекратить прием акситиниба и авелумаба или пембролизумаба, пока гепатотоксичность не снизится до 1 степени или ниже.
Рассмотрите возможность повторного назначения акситиниба и/или авелумаба или пембролизумаба; при повторном назначении акситиниба рассмотрите возможность снижения дозы в соответствии с рекомендуемым алгоритмом.
Если уровень АЛТ или АСТ повышается более чем в 3 раза выше локтевой нормы при одновременном повышении общего билирубина как минимум в 2 раза выше локтевой нормы или АЛТ или АСТ более чем в 10 раз выше локтевой нормы, следует навсегда прекратить прием акситиниба и авелумаба или пембролизумаба.
При применении в комбинации с авелумабом или пембролизумабом в случае возникновения диареи 1 или 2 степени следует начать симптоматическое лечение. При диарее 3 степени следует прекратить прием акситиниба и начать симптоматическое лечение. Если диарея контролируется, прием акситиниба может быть возобновлен в той же дозе или на один уровень ниже.
При диарее 4-й степени следует прекратить прием акситиниба до восстановления до 2-й степени, затем возобновить прием акситиниба в дозе на один уровень ниже.
(9) Серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы
При применении в комбинации с авелумабом в связи с серьезными нежелательными сердечно-сосудистыми явлениями 3 или 4 степени тяжести (MACE) следует навсегда прекратить прием препарата.
(10) Одновременное применение с препаратами, влияющими на микросомальные ферменты печени
Избегайте одновременного применения акситиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 или 3A5. Если невозможно избежать одновременного применения, уменьшите дозу акситиниба примерно на 50% (т.е. вдвое).
Последующие дозы могут быть увеличены или уменьшены в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости.
Если одновременный прием сильного ингибитора отменен, возобновите прием акситиниба (после того, как ингибитор CYP3A4/5 будет выведен в течение 3-5 периодов полувыведения) до уровня, который использовался до начала приема сильного ингибитора CYP3A4/5.
Коррекция дозы акситиниба в особых группах населения
1. Нарушение функции печени
Ранее существовавшая умеренная печеночная недостаточность (класс А по Чайлд-Пью): Коррекция начальной дозы не требуется.
Умеренная печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлд-Пью): Уменьшите начальную дозу примерно на 50% (т.е. до 2,5 мг два раза в день); последующие дозы могут быть увеличены или уменьшены в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости.
Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью): Не изучалась.
2. Нарушение функции почек
При легкой или тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-89 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.
Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина<15>
3. Использование в пожилом возрасте
Коррекция дозы не требуется.
Противопоказания к приему акситиниба
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме акситиниба
1. Артериальная гипертензия и гипертонический криз
Перед началом приема акситиниба контролируйте артериальное давление. Следите за развитием артериальной гипертензии во время лечения и при необходимости применяйте стандартную антигипертензивную терапию.
В зависимости от тяжести артериальной гипертензии, временно прекратите прием акситиниба, затем уменьшите дозу или прекратите лечение окончательно. При возникновении артериальной гипертензии 4-й степени или гипертонического криза лечение следует прекратить окончательно.
2. Артериальные тромбоэмболические осложнения
С осторожностью назначать препарат пациентам с риском развития артериальной тромбоэмболии или имеющим ее в анамнезе. При возникновении артериальной тромбоэмболии немедленно прекратить прием препарата.
3. Венозные тромбоэмболические осложнения
Наблюдайте за пациентами на предмет выявления признаков и симптомов ВТЭ и ТЭЛА. При появлении симптомов временно прервите лечение, затем возобновите в той же дозе или полностью прекратите в зависимости от тяжести заболевания.
4. Кровотечение
Пациенты с признаками нелеченых метастазов в головной мозг или недавнего активного желудочно-кишечного кровотечения не были обследованы; следует избегать применения акситиниба у таких пациентов. При возникновении кровотечения лечение акситинибом следует прервать, затем снизить дозу или прекратить лечение в зависимости от тяжести и продолжительности кровотечения.
5. Сердечная недостаточность
Следите за признаками или симптомами сердечной недостаточности, которые могут потребовать снижения дозы, прерывания лечения или постоянной отмены акситиниба.
6. Перфорация желудочно-кишечного тракта и образование свищей
С осторожностью применять у пациентов с риском перфорации или свища желудочно-кишечного тракта и периодически контролировать во время лечения симптомы перфорации или свища желудочно-кишечного тракта.
7. Дисфункция щитовидной железы
Перед началом лечения необходимо оценить исходную функцию щитовидной железы и периодически контролировать ее во время лечения. Лечите гипотиреоз и гипертиреоз в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания эутиреоидного состояния.
8. Осложнения при заживлении ран
Отмените прием акситиниба как минимум за 2 дня до плановой операции и как минимум на 2 недели после серьезной операции. Решение о возобновлении лечения после операции должно основываться на клинической оценке адекватного заживления раны. В зависимости от тяжести и стойкости нарушения заживления ран, возобновите прием в уменьшенной дозе или прекратите прием препарата. Безопасность возобновления приема акситиниба после устранения осложнений, связанных с заживлением ран, не установлена.
9. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
Следует навсегда прекратить прием акситиниба у пациентов, у которых развиваются признаки или симптомы РПЛ. Безопасность повторного приема акситиниба у пациентов, у которых ранее наблюдался РПЛ, неизвестна.
10. Протеинурия
Периодически контролируйте уровень протеинурии до и во время лечения. При умеренной или тяжелой протеинурии прекратите лечение, затем уменьшите дозу.
11. Гепатотоксичность
При применении акситиниба в комбинации с авелумабом или пембролизумабом рекомендуется чаще контролировать функциональные показатели печени. При повышении уровня печеночных ферментов следует прервать прием акситиниба, авелумаба или пембролизумаба или навсегда прекратить его применение и при необходимости назначать кортикостероиды.
Акситиниб в комбинации с авелумабом или пембролизумабом может вызывать гепатотоксичность с более высокой частотой повышения АЛТ или АСТ 3 или 4 степени, чем ожидалось.
12. Основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события
Учитывайте исходную и периодическую оценку ФВЛЖ. Следите за признаками и симптомами сердечно-сосудистых событий и оптимизируйте лечение сердечно-сосудистых факторов риска (например, гипертонии, диабета, дислипидемии).
При возникновении сердечно-сосудистых осложнений 3-й или 4-й степени следует навсегда прекратить прием акситиниба и авелумаба.
13. Комбинированное лечение
При применении акситиниба в комбинации с авелумабом или пембролизумабом следует также учитывать обычные меры предосторожности, предупреждения и противопоказания, связанные с авелумабом и пембролизумабом, в дополнение к тем, которые относятся к акситинибу.
14. Бесплодие
Согласно исследованиям на животных, акситиниб может снижать фертильность у женщин и мужчин с репродуктивным потенциалом.
Применение акситиниба в определенных группах населения
1. Беременность
Может нанести вред плоду.
2. Период лактации
Неизвестно, выделяется ли акситиниб с грудным молоком; не следует кормить грудью во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом и мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения акситинибом и в течение 1 недели после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения акситиниба у детей в возрасте до 18 лет не установлены, а фармакокинетика акситиниба у детей не изучалась.
5. Использование в пожилом возрасте
Безопасность и эффективность, как правило, не отличались по сравнению с более молодыми пациентами, но нельзя исключать более высокую чувствительность у некоторых пожилых людей.
6. Нарушение функции печени
Умеренная печеночная недостаточность (класс А по Чайлд-Пью) не влияет на системное воздействие.
Системное воздействие повышается у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью); рекомендуется снижение начальной дозы.
Не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью).
7. Нарушение функции почек
Маловероятно, что нарушение функции почек легкой и тяжелой степени существенно повлияет на фармакокинетику (например, клиренс) акситиниба; коррекция начальной дозы не требуется.
Данные о применении у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности ограничены; применять с осторожностью.
Распространенные побочные реакции на акситиниб
1. В комбинации с авелумабом для лечения почечно-клеточной карциномы первой линии на поздних стадиях (≥20%): диарея, повышенная утомляемость, артериальная гипертензия, боли в опорно-двигательном аппарате, тошнота, мукозит, ладонно-подошвенная эритродизестезия (синдром кистей и стоп), дисфония, снижение аппетита, гипотиреоз, сыпь, гепатотоксичность, кашель, одышка, абдоминальная боль, головная боль.
2. В комбинации с пембролизумабом для лечения первой линии распространенной почечно-клеточной карциномы (≥20%): диарея, повышенная утомляемость/астения, артериальная гипертензия, гипотиреоз, снижение аппетита, гепатотоксичность, ладонно-подошвенная эритродизестезия (синдром кистей и стоп), тошнота, стоматит/воспаление слизистых оболочек, дисфония, сыпь, кашель., запор.
3. Монотерапия для лечения второй линии распространенной почечно-клеточной карциномы (≥20%): диарея, артериальная гипертензия, повышенная утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, ладонно-подошвенная эритродизестезия (синдром кисти-стопы), потеря веса, рвота, астения, запор.
Лекарственные взаимодействия акситиниба
1. Сильные ингибиторы CYP3A4/5
Возможно повышение концентрации акситиниба в плазме крови; выберите альтернативный сопутствующий препарат, который не обладает или обладает минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Если одновременное применение неизбежно, уменьшите дозу акситиниба примерно на 50%; последующие дозы могут быть увеличены или уменьшены в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости.
Если прием сильного ингибитора CYP3A4/5 прекращен, возобновите прием акситиниба (после того, как ингибитор CYP3A4/5 будет выведен из организма в течение 3-5 периодов полураспада) до уровня, который использовался до начала приема сильного ингибитора.
2. Индукторы CYP3A4/5
Возможно фармакокинетическое взаимодействие (снижение концентрации акситиниба в плазме крови). Избегайте одновременного применения с сильными индукторами CYP3A4/5; выберите альтернативный сопутствующий препарат, который не обладает или обладает минимальным потенциалом индукции ферментов. По возможности следует также избегать одновременного применения с умеренными индукторами CYP3A4/5.
3. Субстраты изоферментов CYP1A2 или 2C8
Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия маловероятны.
4. Препараты, влияющие на кислотность желудочного сока
Возможно фармакокинетическое взаимодействие (возможное снижение растворимости акситиниба) с препаратами, повышающими рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия маловероятны.
Фармакокинетика акситиниба
1. Всасывание
Биодоступность: Быстро всасывается после приема внутрь; время достижения максимальной концентрации составляет 2,5–4,1 часа. Ожидается, что устойчивые концентрации будут достигнуты в течение 2-3 дней. Средняя абсолютная биодоступность после однократного приема внутрь составляет 58%.
При применении в комбинации с авелумабом или пембролизумабом, по-видимому, не наблюдается клинически значимых изменений в экспозиции акситиниба, авелумаба или пембролизумаба по сравнению с каждым препаратом в отдельности.
Питание: По сравнению с приемом пищи натощак в течение ночи, прием пищи с высоким содержанием жиров и калорий увеличивал AUC на 19%; прием пищи с умеренной жирностью снижал AUC на 10%.
2. Распределение
Степень распространения: Неизвестно, проникает ли акситиниб в грудное молоко женщины.
Связывание с белками плазмы: >99% (преимущественно связывается с альбумином, с умеренным связыванием с альфа-1-кислым гликопротеином).
3. Метаболизм
Метаболизируется преимущественно в печени под действием CYP3A4/5, при незначительном участии CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1.
При применении в комбинации с авелумабом, по-видимому, не наблюдается клинически значимых изменений клиренса авелумаба по сравнению с каждым препаратом в отдельности.
4. Устранение
Выводится преимущественно с калом (примерно 41%), в основном в неизмененном виде; и с мочой (примерно 23%), в основном в виде метаболитов карбоновой кислоты и сульфоксида. Период полувыведения: 2,5–6,1 часа.
Фармакокинетика акситиниба у отдельных групп населения
Легкая степень нарушения функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) существенно не влияет на системное воздействие. Умеренная степень нарушения функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) увеличивает системное воздействие. Не изучался при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью).
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что почечная недостаточность легкой и тяжелой степени существенно не влияла на клиренс акситиниба. Данные о лечении пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности очень ограничены.
Хранение акситиниба
Таблетки для приема внутрь: от 20°C до 25°C, допустимые отклонения от 15°C до 30°C.
Механизм действия акситиниба
Акситиниб блокирует рецепторы VEGFR в 50-450 раз эффективнее, чем ингибиторы VEGFR первого поколения (например, сорафениб, сунитиниб, пазопаниб).
По сравнению с ингибиторами VEGFR первого поколения акситиниб обладает относительно слабой или минимальной ингибирующей активностью в отношении других рецепторных киназ, включая бета-рецептор фактора роста тромбоцитов (например, PDGFR-β), рецептор фактора стволовых клеток (например, c-Kit), рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R), fms.-подобно тирозинкиназе 3 (Flt-3), рецептору фактора роста фибробластов (FGFR)-1, протоонкогену ret (RET), рецептору эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептору фактора роста гепатоцитов, кодируемому протоонкогеном met (c-MET).
Ингибирует VEGF-опосредованную пролиферацию эндотелиальных клеток и их выживаемость in vitro и у мышей. Ингибирует рост опухоли и фосфорилирование VEGFR-2 у мышей.
