Акситиниб - противоопухолевое средство и ингибитор тирозинкиназы второго поколения, который избирательно ингибирует рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)-1, VEGFR-2 и VEGFR-3.
Показания к применению акситиниба
Почечно-клеточный рак
1. В комбинации с авелумабом для лечения первой линии распространенного почечно-клеточного рака.
2. В комбинации с пембролизумабом для лечения почечно-клеточного рака на поздних стадиях.
3. В качестве монотерапии, <ссылка>drugDetail/28.html " target="_blank">акситиниб показан при прогрессирующей почечно-клеточной карциноме после безуспешности одной предшествующей системной терапии.
Способ применения и дозы акситиниба
1. Скрининг перед лечением
(1). Оцените исходные концентрации АЛТ, АСТ и билирубина.
(2). Перед началом приема акситиниба следует надлежащим образом контролировать артериальное давление (АД); не следует начинать лечение у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией.
(3). Рассмотрите возможность оценки исходной фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
(4). Выполняйте базовые тесты на функцию щитовидной железы; лечите гипотиреоз и гипертиреоз в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания эутиреоидного состояния.
(5). Оцените протеинурию.
(6). Перед началом лечения проверьте статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Наблюдение за пациентом
(1). Во время лечения периодически контролируйте концентрацию АЛТ, АСТ и билирубина. При одновременном применении акситиниба с авелумабом или пембролизумабом рекомендуется проводить более частый мониторинг.
(2). Рассмотрите возможность периодического контроля ФВЖ.
(3). Во время лечения периодически следите за признаками и симптомами сердечной недостаточности.
(4). Следите за проявлениями перфорации желудочно-кишечного тракта или свища.
(5). Периодически контролируйте артериальное давление.
(6). Во время лечения периодически контролируйте функцию щитовидной железы; лечите гипотиреоз и гипертиреоз в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания эутиреоидного состояния.
(7). Во время лечения периодически контролируйте уровень протеинурии.
3. Способ применения
<сильный>(1). Пероральный прием
Два раза в день (с интервалом примерно в 12 часов), с пищей или без нее. Проглатывать целиком, запивая полным стаканом воды; не раздавливать и не разламывать.
<сильный>(2). Введение назогастрального зонда (NG-зонд)
Готовьте дозу непосредственно перед каждым введением. В клинических испытаниях акситиниб вводили через зонд NG, растворяя таблетки (не измельчая) в 15 мл воды, соответствующей стандарту USP, в шприце янтарного цвета; избегайте использования водопроводной или бутилированной воды.
Промойте пробирку NG водой, соответствующей требованиям USP, до и после введения; защищайте приготовленную дозу в пробирке NG от прямых солнечных лучей.
4. Пропущенная доза или рвота
Не удваивайте дозу и не принимайте дополнительные дозы, если доза пропущена или возникает рвота. Примите следующую дозу в назначенное время.
5. Дозировка
<сильный>(1). Терапия первой линии: В комбинации с авелумабом
Начальная доза составляет 5 мг два раза в день (с интервалом в 12 часов) в сочетании с авелумабом (800 мг вводят внутривенно в течение 60 минут каждые 2 недели) до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
При одновременном применении акситиниба с авелумабом может быть рассмотрен вопрос об увеличении начальной дозы до 5 мг с интервалом в 2 недели или более.
Для пациентов, переносящих начальную дозу в течение как минимум 2 недель подряд (побочные реакции не более 2 степени тяжести, нормотония и не получающих антигипертензивные препараты), доза акситиниба может быть увеличена до 7 мг два раза в день, а затем дополнительно увеличена до 10 мг два раза в день с использованием тех же критериев.
(2). Терапия первой линии: В комбинации с пембролизумабом
Начальная доза составляет 5 мг два раза в день (с интервалом в 12 часов) в комбинации с пембролизумабом (200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель, вводится в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
При сочетании акситиниба с пембролизумабом может быть рассмотрен вопрос об увеличении дозы, превышающей первоначальную на 5 мг, с интервалом в 6 недель или более.
Для пациентов, переносящих начальную дозу в течение как минимум 2 недель подряд (побочные реакции не более 2 степени тяжести, нормотония и не получающих антигипертензивные препараты), доза акситиниба может быть увеличена до 7 мг два раза в день, а затем дополнительно увеличена до 10 мг два раза в день с использованием тех же критериев.
(3). Терапия второй линии: Монотерапия
Начальная доза составляет 5 мг два раза в день (с интервалом в 12 часов).
Для пациентов, переносящих начальную дозу в течение как минимум 2 недель подряд (побочные реакции не более 2 степени тяжести, нормотония и не получающих антигипертензивные препараты), доза может быть увеличена до 7 мг два раза в день, а затем дополнительно увеличена до 10 мг два раза в день с использованием тех же критериев.
Коррекция дозы акситиниба
1. Артериальная гипертензия
Если систолическое артериальное давление (САД) >150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) >100 мм рт.ст., несмотря на антигипертензивную терапию, уменьшите дозу акситиниба на один уровень.
Если САД >160 мм рт.ст. или ДАД >105 мм рт.ст., следует прекратить прием акситиниба до тех пор, пока АД не станет<150>
При артериальной гипертензии 4-й степени или гипертоническом кризе следует навсегда прекратить прием акситиниба.
2. Кровотечение
При кровотечении 3-й или 4-й степени следует прекратить прием акситиниба до тех пор, пока оно не уменьшится до 0-й или 1-й степени или исходного уровня. В зависимости от тяжести и стойкости нежелательной реакции возобновите прием акситиниба в уменьшенной дозе или прекратите его прием.
3. Сердечная недостаточность
При бессимптомной кардиомиопатии (снижение ФВЛЖ >20% от исходного уровня, но ниже 50%, или ниже нижней границы нормы, если исходный уровень не достигнут) прием акситиниба следует прекратить до тех пор, пока он не достигнет 0 или 1 степени тяжести или исходного уровня; затем возобновить в сниженной дозе.
При клинически выраженной застойной сердечной недостаточности следует навсегда прекратить прием акситиниба.
4. Нарушение заживления ран
Безопасность возобновления приема акситиниба после устранения осложнений при заживлении ран любой степени тяжести не установлена. При любой степени тяжести, в зависимости от тяжести и стойкости побочных реакций, возобновите прием в уменьшенной дозе или прекратите прием препарата.
5. Коррекция дозы при синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии (ЗПЛ)
При любой степени тяжести ЗПЛ следует навсегда прекратить прием акситиниба.
6. Протеинурия
Пациентам с суточной протеинурией ≥2 г следует прекратить прием акситиниба до тех пор, пока суточная протеинурия не уменьшится до<2>
7. Другие побочные реакции
При любой другой побочной реакции 3-й степени уменьшите дозу на один уровень. При любой другой реакции 4-й степени прекратите прием акситиниба до снижения до 2-й степени, затем возобновите прием в уменьшенной дозе.
8. Повышенный уровень печеночных ферментов
В комбинации с авелумабом или пембролизумабом: Если концентрация АЛТ или АСТ повышается более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), но менее чем в 10 раз по сравнению с ВГН, при одновременном снижении концентрации общего билирубина как минимум в 2 раза по сравнению с ВГН, следует отменить акситиниб и авелумаб или пембролизумаб до тех пор, пока гепатотоксичность не снизится до 1 степени или ниже.
Рассмотрите возможность повторного назначения акситиниба и/или авелумаба или пембролизумаба; при повторном назначении акситиниба рассмотрите возможность снижения дозы в соответствии с таблицей корректировки дозы.
Если АЛТ или АСТ повышаются более чем в 3 раза выше нормы при одновременном повышении общего билирубина как минимум в 2 раза выше нормы или АЛТ или АСТ более чем в 10 раз выше нормы, следует навсегда прекратить прием акситиниба и авелумаба или пембролизумаба.
9. Диарея
В комбинации с авелумабом или пембролизумабом: При диарее 1 или 2 степени тяжести следует начать симптоматическую медикаментозную терапию. При диарее 3-й степени следует прекратить прием акситиниба и начать симптоматическую медикаментозную терапию.
Если диарея контролируется, прием акситиниба можно возобновить в той же дозе или снизить дозу на один уровень.
При диарее 4-й степени следует прервать прием акситиниба до тех пор, пока он не уменьшится до уровня < 2-й степени, затем возобновить прием акситиниба в однократно сниженной дозе.
10. Серьезные побочные эффекты со стороны сердца (MACE)
В комбинации с авелумабом: При MACE 3-й или 4-й степени - навсегда прекратить прием.
11. Одновременное применение с препаратами, влияющими на микросомальные ферменты печени.
Избегайте одновременного применения акситиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 или 3A5. Если невозможно избежать одновременного применения, уменьшите дозу акситиниба примерно на 50% (т.е. наполовину). Последующие дозы могут быть увеличены или уменьшены в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости препарата.
Если одновременный прием сильного ингибитора отменен, возобновите прием акситиниба (после 3-5 периодов полувыведения ингибитора CYP3A4/5) до дозы, которая использовалась до начала приема сильного ингибитора CYP3A4/5.
Коррекция дозы акситиниба у отдельных групп населения
1. Нарушение функции печени
(1). Умеренная печеночная недостаточность, ранее существовавшая (класс А по шкале Чайлд-Пью): Коррекция начальной дозы не требуется.
(2). Умеренная печеночная недостаточность (группа В по классификации Чайлд-Пью): Уменьшите начальную дозу примерно на 50% (т.е. до 2,5 мг два раза в день); последующие дозы могут быть увеличены или уменьшены в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости.
(3). Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью): Не изучалась.
2. Нарушение функции почек
(1). При легкой или тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-89 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.
(2). Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина<15>
3. Применение в пожилом возрасте
Коррекция дозы не требуется.
Противопоказания к приему акситиниба
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме акситиниба
1. Гипертоническая болезнь и гипертонический криз
Контролируйте артериальное давление перед началом приема акситиниба. Контролируйте артериальное давление во время лечения и при необходимости применяйте стандартную антигипертензивную терапию.
В зависимости от тяжести артериальной гипертензии, временно прекратите прием акситиниба, затем уменьшите дозу или прекратите лечение окончательно.
При возникновении артериальной гипертензии 4-й степени или гипертонического криза следует навсегда прекратить лечение.
2. Артериальные тромбоэмболические осложнения
Пациенты, перенесшие артериальную тромбоэмболию в течение последних 12 месяцев, не обследовались; с осторожностью применять препарат пациентам с факторами риска или с артериальными тромбоэмболиями в анамнезе.
При возникновении артериальной тромбоэмболии немедленно прекратите прием препарата.
3. Венозные тромбоэмболические осложнения
Наблюдение за пациентами на предмет выявления признаков и симптомов ВТЭ и тромбоэмболии легочной артерии.
При появлении симптомов временно прервите лечение, затем возобновите в той же дозе или полностью прекратите в зависимости от тяжести заболевания.
4. Кровотечение
Геморрагические явления 3 или 4 степени включают кровоизлияние в мозг, гематурию, кровохарканье, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и мелену.
Пациенты с нелечеными метастазами в головной мозг или недавним активным желудочно-кишечным кровотечением не обследовались; следует избегать применения акситиниба у таких пациентов. При возникновении геморрагических явлений следует прекратить прием акситиниба, затем уменьшить дозу или отменить препарат в зависимости от тяжести и продолжительности кровотечения.
5. Сердечная недостаточность
Следите за признаками или симптомами сердечной недостаточности; может потребоваться снижение дозы, прерывание или полное прекращение приема акситиниба.
6. Перфорация желудочно-кишечного тракта и образование свищей
В ходе клинических испытаний сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта (включая 1 смертельный исход) и образовании свищей у пациентов, получавших акситиниб.
С осторожностью применять у пациентов с риском перфорации или свища желудочно-кишечного тракта и периодически контролировать во время лечения симптомы перфорации или свища желудочно-кишечного тракта.
7. Нарушение функции щитовидной железы
Сообщалось о случаях нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз или гипертиреоз), требующих заместительной терапии тиреоидными гормонами при применении некоторых ингибиторов тирозинкиназы, включая акситиниб.
Перед началом лечения оцените исходную функцию щитовидной железы и периодически контролируйте ее во время лечения. Лечите гипотиреоз и гипертиреоз в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания эутиреоидного состояния.
8. Осложнения при заживлении ран
Акситиниб может ухудшать заживление ран.
Прекратите прием акситиниба как минимум за 2 дня до плановой операции и как минимум на 2 недели после серьезной операции. Решение о возобновлении терапии после операции должно основываться на клинической оценке адекватного заживления раны.
В зависимости от тяжести и продолжительности нарушения заживления ран, возобновите прием в уменьшенной дозе или прекратите прием препарата. Безопасность возобновления приема акситиниба после устранения осложнений, связанных с заживлением ран, не установлена.
9. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (ЗПЛ)
Может сопровождаться головной болью, судорогами, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими нарушениями зрения и неврологическими расстройствами; также может развиться артериальная гипертензия легкой и тяжелой степени. Для подтверждения диагноза требуется МРТ.
Пациентам, у которых развиваются признаки или симптомы РПЛ, следует навсегда прекратить прием акситиниба. Безопасность повторного применения акситиниба у пациентов, ранее перенесших РПЖ, неизвестна.
10. Протеинурия
Контролируйте уровень протеинурии до начала лечения и периодически во время лечения. При умеренной или тяжелой протеинурии прекратите лечение, затем уменьшите дозу.
11. Гепатотоксичность
Перед началом монотерапии акситинибом и периодически во время лечения следует контролировать концентрацию сывороточных трансаминаз (АЛТ и АСТ) и билирубина; при одновременном применении акситиниба с авелумабом или пембролизумабом следует проводить более частый мониторинг функции печени.
При повышении уровня печеночных ферментов следует прервать прием акситиниба, авелумаба или пембролизумаба или навсегда прекратить его применение и при необходимости назначать кортикостероиды.
Комбинация акситиниба с авелумабом или пембролизумабом может вызывать гепатотоксичность с более высокой частотой повышения АЛТ или АСТ 3 или 4 степени, чем ожидалось.
12. Серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС)
Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых осложнений, иногда серьезных и с летальным исходом, при применении авелумаба.
Рассмотрите возможность оценки ФВЛЖ на начальном этапе и периодически. Следите за признаками и симптомами сердечно-сосудистых событий и оптимизируйте лечение сердечно-сосудистых факторов риска (таких как гипертония, сахарный диабет, дислипидемия). При возникновении сердечно-сосудистых осложнений 3-й или 4-й степени следует навсегда прекратить прием акситиниба и авелумаба.
13. Заболеваемость и смертность плода/новорожденного
Акситиниб может нанести вред плоду; тератогенность, эмбриотоксичность и фетотоксичность были продемонстрированы на животных.
Избегайте беременности во время лечения; при применении препарата во время беременности или в случае наступления беременности пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.
14. Комбинированная терапия
При одновременном применении акситиниба с авелумабом или пембролизумабом следует также учитывать обычные меры предосторожности, предостережения и противопоказания, связанные с приемом авелумаба и пембролизумаба, в дополнение к таковым при применении акситиниба.
15. Бесплодие
Согласно результатам исследований на животных, акситиниб может снижать фертильность как у женщин, так и у мужчин с репродуктивным потенциалом.
Применение акситиниба в особых группах населения
1. Беременность
Может нанести вред плоду.
2. Период лактации
Неизвестно, проникает ли акситиниб в грудное молоко. Не кормите грудью во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом и мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения акситинибом и в течение 1 недели после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения акситиниба у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Фармакокинетика акситиниба у детей не изучалась.
У молодых животных после перорального приема акситиниба в течение ≥1 месяца наблюдалось утолщение ростковой пластинки и аномалии роста резцов; другие потенциальные токсические эффекты, вызывающие беспокойство, в исследованиях на молодых животных не оценивались.
5. Гериатрическое использование
В целом, не наблюдалось различий в безопасности и эффективности по сравнению с более молодыми пациентами, но нельзя исключать повышенную чувствительность.
6. Нарушение функции печени
(1). Легкая печеночная недостаточность (А по шкале Чайлд-Пью) не влияет на системное воздействие.
(2). Умеренная печеночная недостаточность (группа В по классификации Чайлд-Пью) увеличивает системное воздействие; рекомендуется снизить начальную дозу.
(3). Не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью).
7. Нарушение функции почек
Маловероятно, что нарушение функции почек легкой и тяжелой степени существенно повлияет на фармакокинетику акситиниба (например, на клиренс); коррекция начальной дозы не требуется.
Данные о применении у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности ограничены; применять с осторожностью.
Распространенные побочные реакции при применении акситиниба
(1). В комбинации с авелумабом для лечения первой линии распространенной почечно-клеточной карциномы (≥20%): диарея, повышенная утомляемость, артериальная гипертензия, боли в опорно-двигательном аппарате, тошнота, мукозит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дисфония, снижение аппетита, гипотиреоз, сыпь, гепатотоксичность, кашель, одышка, боль в животе, головная боль.
(2). В комбинации с пембролизумабом для лечения первой линии распространенной почечно-клеточной карциномы (≥20%): диарея, повышенная утомляемость/астения, артериальная гипертензия, гипотиреоз, снижение аппетита, гепатотоксичность, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, тошнота, стоматит/воспаление слизистых оболочек, дисфония, сыпь, кашель, запор.
(3). Монотерапия для лечения почечно-клеточного рака второй линии на поздних стадиях (≥20%): диарея, артериальная гипертензия, повышенная утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, потеря веса, рвота, астения, запор.
Лекарственные взаимодействия акситиниба
1. Сильные ингибиторы CYP3A4/5
Возможны фармакокинетические взаимодействия (повышение концентрации акситиниба в плазме крови). Избегайте одновременного применения; выбирайте альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным потенциалом ингибирования ферментов.
Если комбинированной терапии избежать невозможно, уменьшите дозу акситиниба примерно на 50%; последующие дозы могут быть увеличены или уменьшены в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости препарата.
Если одновременный прием сильного ингибитора отменен, возобновите прием акситиниба (после 3-5 периодов полувыведения ингибитора CYP3A4/5) до дозы, которая использовалась до начала приема сильного ингибитора CYP3A4/5.
2. Индукторы CYP3A4/5
Возможны фармакокинетические взаимодействия (снижение концентрации акситиниба в плазме крови). Избегайте одновременного применения с сильными индукторами CYP3A4/5; выбирайте альтернативные препараты, не обладающие потенциалом индукции фермента или обладающие минимальным потенциалом индукции фермента. По возможности следует также избегать одновременного применения с умеренными индукторами CYP3A4/5.
3. Субстраты изоферментов CYP1A2 или 2C8
Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия маловероятны.
4. Препараты, влияющие на кислотность желудочного сока
Возможны фармакокинетические взаимодействия с препаратами, повышающими рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (могут снижать растворимость акситиниба). Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия маловероятны.
Фармакокинетика акситиниба
1. Всасывание
Биодоступность: Быстро всасывается после приема внутрь, достигая максимальной концентрации в течение 2,5–4,1 часов. Ожидается, что устойчивая концентрация будет достигнута в течение 2-3 дней. Средняя абсолютная биодоступность после однократного приема внутрь составляет 58%.
Комбинация с авелумабом или пембролизумабом, по-видимому, не вызывает клинически значимых изменений в экспозиции акситиниба, авелумаба или пембролизумаба по сравнению с каждым препаратом в отдельности.
Питание: По сравнению с приемом пищи натощак в течение ночи, прием пищи с высоким содержанием жиров и калорий увеличивал AUC на 19%; прием пищи с умеренной жирностью снижал AUC на 10%.
2. Распределение
Распространение: Неизвестно, попадает ли он в грудное молоко человека.
Связывание с белками плазмы: >99% (преимущественно с альбумином, с умеренным сродством к альфа1-кислому гликопротеину).
3. Метаболизм
Метаболизируется преимущественно в печени под действием CYP3A4/5, при незначительном участии CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1.
Комбинация с авелумабом, по-видимому, не вызывает клинически значимых изменений в клиренсе авелумаба по сравнению с каждым препаратом в отдельности.
4. Устранение
Выводится преимущественно с калом (примерно 41%), главным образом в неизмененном виде, и с мочой (примерно 23%), главным образом в виде метаболитов карбоновой кислоты и сульфоксида.
Период полувыведения: 2,5–6,1 часа.
Фармакокинетика акситиниба у отдельных групп населения
Легкая степень нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью А) существенно не влияет на системное воздействие. Умеренная степень нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью Б) увеличивает системное воздействие. Не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что почечная недостаточность легкой и тяжелой степени существенно не влияла на клиренс акситиниба; данные о терминальной стадии почечной недостаточности очень ограничены.
Хранение акситиниба
Храните таблетки акситиниба при температуре 20°C–25°C; допускаются отклонения в диапазоне от 15°C до 30°C.
Механизм действия акситиниба
Акситиниб блокирует рецепторы VEGFR в 50-450 раз эффективнее, чем ингибиторы VEGFR первого поколения (например, сорафениб, сунитиниб, пазопаниб).
По сравнению с ингибиторами VEGFR первого поколения акситиниб обладает относительно слабой или минимальной ингибирующей активностью в отношении других рецепторных киназ, включая бета-рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR-бета), рецептор фактора стволовых клеток (c-Kit), рецептор колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1R), fms-подобный тирозинкиназа 3 (Flt-3), рецептор фактора роста фибробластов (FGFR)-1, протоонкоген ret (RET), рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и протоонкоген met, кодирующий фактор роста гепатоцитов (c-MET).
Ингибирует VEGF-опосредованную пролиферацию и выживание эндотелиальных клеток in vitro и у мышей.
Ингибирует рост опухоли и фосфорилирование VEGFR-2 у мышей.
Информация о консультировании пациента
1. Проглотите таблетки акситиниба целиком, запивая их полным стаканом воды; во время лечения избегайте употребления грейпфрута или грейпфрутового сока.
2. Риск развития артериальной гипертензии; периодически контролируйте артериальное давление во время лечения.
3. Риск развития артериальных и венозных тромбоэмболических осложнений; при появлении каких-либо симптомов, указывающих на тромбоэмболические осложнения, обратитесь за неотложной помощью и обратитесь к своему лечащему врачу.
