Палбоциклиб (торговое название Ibrance) - это новое антипролиферативное противоопухолевое средство, обратимый селективный ингибитор циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6, классифицируемый как противоопухолевое средство. Он был рекомендован Американским обществом клинической онкологии (ASCO) в качестве средства первой линии лечения этого типа рака молочной железы.
I. Показания к применению
Рак молочной железы
Палбоциклиб показан в комбинации с ингибитором ароматазы для начального лечения распространенного или метастатического рака молочной железы, который является положительным по отношению к гормональным рецепторам и отрицательным по отношению к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2).
Палбоциклиб показан в комбинации с фульвестрантом для лечения пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдается положительная реакция на гормональные рецепторы и отрицательная - на HER2, а также у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии.
ii. Способ применения и дозы
1. Скрининг перед лечением
(1) Перед началом лечения необходимо провести базовый общий анализ крови (КБК).
(2) Проверка статуса беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
(3) Учитывая, что палбоциклиб может снижать мужскую фертильность, перед началом лечения можно рассмотреть вопрос о сохранении сперматозоидов.
2. Наблюдение во время лечения
(1) Перед началом каждого цикла, на 15-й день первого и второго циклов, а также чаще по клиническим показаниям, следует проводить мониторинг общего кровяного давления; пациентам, у которых развивается гематологическая токсичность, может потребоваться более частый мониторинг.
(2) Наблюдайте за пациентами на предмет симптомов, связанных с пневмонитом.
3. Способ применения
Прием внутрь (в капсулах или таблетках) один раз в день, во время еды, в определенное время. Капсулы и таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не раздавливая и не расщепляя на части. Если вы пропустили прием препарата или у вас возникла рвота, не принимайте дополнительную дозу; примите следующую дозу в обычное время. Не удваивайте дозу и не принимайте дополнительных доз.
4. Дозировка для взрослых
(1) Начальное лечение запущенного рака молочной железы
125 мг палбоциклиба ежедневно в 1-21-й дни каждого 28-дневного цикла в сочетании с ингибитором ароматазы, продолжая прием до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Женщины в пременопаузе или перименопаузальном периоде, получающие эту комбинацию, должны также получать агонисты лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (LHRH) в соответствии с текущими стандартными схемами лечения; мужчины, получающие эту комбинацию, могут рассмотреть возможность назначения агонистов LHRH.
(2) Ранее леченный распространенный рак молочной железы
125 мг ежедневно в 1-21-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с фульвестрантом (500 мг внутримышечно в 1-й и 15-й дни 1-го цикла и в 1-й день каждого последующего 28-дневного цикла), продолжая прием до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Женщины в пременопаузе или перименопаузальном периоде, получающие эту комбинацию, также должны получать агонисты LHRH в соответствии с текущими стандартными схемами лечения.
5. Корректировка дозы в зависимости от токсичности
(1) Из-за токсичности можно снизить дозу до 2 раз: если необходимо снизить дозу со 125 мг/сут, уменьшите до 100 мг/сут; если необходимо дальнейшее снижение, уменьшите до 75 мг/сут; дозы ниже 75 мг/сут не рекомендуются.
(2) Гематологическая токсичность:
Фебрильная нейтропения 3 степени (абсолютное количество нейтрофилов от 500 до<1000>
Гематологическая токсичность 1-2 степени: Поддерживайте ту же дозу; при нейтропении 1-2 степени, возникающей во время 1-6 циклов, повторяйте CBC каждые 3 месяца перед последующими циклами и по клиническим показаниям.
Гематологическая токсичность 3-й степени, выявленная на 1-й день цикла: Прервите лечение и повторите CBC в течение 1 недели; после снижения токсичности до 2-й степени или ниже отложите следующий цикл и возобновите лечение в той же дозе.
Гематологическая токсичность 3-й степени, выявленная на 15-й день 1-го или 2-го цикла: Поддерживайте ту же дозу и повторите CBC на 22-й день; если на 22-й день возникает гематологическая токсичность 4-й степени, прервите лечение и возобновите в уменьшенной дозе после снижения токсичности до 2-й степени или ниже.
Нейтропения 3-й степени, продолжающаяся >7 дней или рецидивирующая на 1-й день следующего цикла: Возобновите лечение в уменьшенной дозе.
Гематологическая токсичность 4 степени: Прервать лечение; возобновить в уменьшенной дозе после снижения токсичности до 2 степени или ниже.
Исключение: лимфопения 3-4 степени без сопутствующих клинических явлений (таких как оппортунистические инфекции) не требует коррекции дозы.
(3) Интерстициальное заболевание легких (ILD)/пневмонит: При возникновении тяжелого ILD/пневмонита следует навсегда прекратить лечение.
(4) Негематологическая токсичность: При негематологической токсичности 3-й степени или выше, которая сохраняется, несмотря на соответствующее медицинское лечение, лечение следует прервать; возобновить в уменьшенной дозе после снижения токсичности до 1-й степени или ниже (или 2-й степени или ниже, если токсичность не представляет угрозы безопасности для пациента).
(5) Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A: Уменьшите дозу палбоциклиба до 75 мг/сут; после прекращения приема сильного ингибитора CYP3A подождите 3-5 периодов полувыведения ингибитора, затем возобновите прием палбоциклиба в той же дозе, что и до начала приема ингибитора.
6. Dose Adjustments in Special Populations
(1) Hepatic Impairment: For severe hepatic impairment (Child-Pugh C), the initial dose should be reduced to 75 mg/day (Days 1-21 of each 28-day cycle); no dose adjustment is needed for mild to moderate hepatic impairment (Child-Pugh A/B).
(2) Renal Impairment: No dose adjustment is needed for patients with creatinine clearance >15 mL/min.
(3) Elderly Patients: No specific dose recommendation is currently available.
III. Contraindications
Not clearly defined.
IV. Warnings and Precautions
1. Neutropenia
Grade 3-4 neutropenia is common, with a median time to onset of 15 days and a median duration of 7 days.
Febrile neutropenia and fatal neutropenic sepsis may occur.
Monitor CBC as required and adjust dose, interrupt, or delay treatment based on the severity of toxicity.
2. Interstitial Lung Disease (ILD)/Pneumonitis
CDK4/6 inhibitors, including palbociclib, may cause severe, life-threatening, or fatal ILD/pneumonitis.
Monitor patients for symptoms related to pneumonitis; interrupt treatment if symptoms occur and rule out other causes such as infection or tumor.
Permanently discontinue treatment if severe ILD/pneumonitis is confirmed.
3. Fetal/Neonatal Morbidity and Mortality
Animal studies have shown that palbociclib has embryofetal toxicity and teratogenicity, and may cause fetal harm.
Verify pregnancy status before starting treatment.
Females of reproductive potential and their partners should use effective contraception during treatment and after discontinuation (for at least 3 weeks for females, and at least 3 months for males).
If pregnancy occurs during treatment, inform the patient of the potential risk to the fetus.
4. Lactation
It is unknown whether palbociclib is excreted in human milk, and its effects on the breastfed infant or milk production are unknown.
Breastfeeding is prohibited during treatment and for 3 weeks after discontinuation.
5. Reproductive Potential
May impair male fertility; animal studies have shown adverse effects on male reproductive organs and sperm.
Some effects are reversible after discontinuation; sperm preservation may be considered before treatment.
6. Pediatric Use
The safety and efficacy of palbociclib in pediatric patients under 18 years of age have not been established.
7. Geriatric Use
No overall differences in safety and efficacy were observed between elderly patients and younger patients.
8. Hepatic Impairment
Unbound exposure of palbociclib is increased in patients with severe hepatic impairment, requiring dose adjustment.
Mild to moderate hepatic impairment does not significantly affect systemic exposure.
9. Renal Impairment
Mild, moderate, and severe renal impairment do not significantly affect systemic exposure; studies have not been conducted in dialysis patients.
V. Common Adverse Reactions
Adverse Reactions with Incidence ≥10%
Neutropenia, infections, leukopenia, fatigue, nausea, stomatitis, anemia, alopecia, diarrhea, thrombocytopenia, rash, vomiting, decreased appetite, asthenia, pyrexia.
VI. Drug Interactions
1. Drugs Affecting Hepatic Microsomal Enzymes
(1) Strong CYP3A Inhibitors
May increase the plasma concentration and area under the curve (AUC) of palbociclib; avoid concomitant use. If unavoidable, reduce palbociclib dose to 75 mg/day; after discontinuing the strong CYP3A inhibitor, wait for 3-5 elimination half-lives, then resume the original dose.
(2) CYP3A Inducers
May decrease the plasma concentration and AUC of palbociclib; avoid concomitant use.
2. Drugs Metabolized by Hepatic Microsomal Enzymes
CYP3A Substrates
Palbociclib may increase the plasma concentration of CYP3A substrates; if concomitant use with a CYP3A substrate with a narrow therapeutic index is required, consider reducing the dose of the substrate.
3. Drugs Affecting Gastric Acidity
Drugs that elevate gastric pH may decrease the plasma concentration and AUC of palbociclib.
VII. Storage Conditions
Store at 20-25°C, with excursions permitted between 15-30°C.
VIII. Pharmacokinetics
Absorption
Absolute bioavailability is 46%; after oral administration of capsules, peak plasma concentration is reached in 6-12 hours, and 4-12 hours for tablets; exposure is dose-proportional over the dose range of 25-225 mg, with a median accumulation ratio of 2.4; steady-state is reached in 8 days. Food increases the systemic exposure of tablets and reduces inter-individual variability in the exposure of capsules.
Distribution
Plasma protein binding is approximately 85%; it is unknown whether it is excreted in human milk.
Elimination
Primarily excreted in feces (74.1%), followed by urine (17.5%), mainly as metabolites; the elimination half-life is 29 hours.
