Палбоциклиб - это пероральный ингибитор циклинзависимой киназы (CDK) 4/6, продаваемый как Ibrance. Он получил первое одобрение FDA в 2015 году и часто используется в комбинации с ингибиторами ароматазы, фульвестрантом и другими лекарственными средствами, что является важным методом лечения пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы.
I. Показания
Палбоциклиб, как ингибитор киназы, показан для лечения следующих взрослых пациентов:
Рак молочной железы
(1) Распространенный или метастатический рак молочной железы с положительным гормональным рецептором (HR) и отрицательным рецептором 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), который может быть использован в комбинации с ингибиторами ароматазы:
в качестве начальной эндокринной терапии.
Фульвестрант предназначен для пациентов, у которых заболевание прогрессировало после эндокринной терапии.
(2) Палбоциклиб в комбинации с invalisiba (инаволисиб) и фульвестрантом используется для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых имеются мутации PIK3CA, эндокринная резистентность, положительный HR и отрицательный HER2, что подтверждено одобренными FDA методами тестирования, и у которых наблюдался рецидив после завершения или во время лечения. адъювантная эндокринная терапия.
ii. Способ применения и дозы
Капсулы Палбоциклиба следует принимать во время еды. Их можно использовать в комбинации с ингибиторами ароматазы, фульвестрантом или с препаратом инвалисиб и фульвестрантом.
1. Рекомендуемая начальная доза
Принимайте по 125 мг один раз в день в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом, что составляет полный 28-дневный цикл лечения.
2. Инструкции по дозировке
Палбоциклиб следует принимать примерно в одно и то же время каждый день.
Если пациента рвет или он пропускает прием препарата, дополнительная доза палбоциклиба не требуется; следующую дозу следует принимать в обычное время.
Капсулы следует проглатывать целиком. Не разжевывайте, не раздавливайте и не вскрывайте их. Не принимайте, если капсула сломана, треснула или не полностью заполнена.
При использовании в комбинации с ингибитором ароматазы следуйте полной инструкции по применению этого ингибитора ароматазы.
При применении в комбинации с фульвестрантом рекомендуемая доза составляет 500 мг в 1-й, 15-й и 29-й дни, с последующим ежемесячным приемом. Подробные сведения о дозировке приведены в полной инструкции по применению фульвестранта.
При применении в комбинации с препаратом инвалисиб и фульвестрантом режим дозирования следует определять на основе полной информации о назначении как инвалисиба, так и фульвестранта.
Это лечение показано женщинам в пременопаузе/перименопаузальном периоде, получающим палбоциклиб в комбинации с ингибитором ароматазы или фульвестрантом.
Он также показан женщинам в пременопаузе/перименопаузальный период и мужчинам, получающим палбоциклиб в комбинации с инвалицибом и фульвестрантом.
Одновременное лечение агонистами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (LHRH) должно проводиться в соответствии с современными стандартами клинической практики.
3. Коррекция дозы:
В зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости палбоциклиба пациентом, прием препарата может потребоваться прервать и/или уменьшить дозу.
Диапазон коррекции дозы следующий:
Рекомендуемая начальная доза составляет 125 мг/сут, при этом первая доза снижается до 100 мг/сут, а вторая - до 75 мг/сут.
Если требуется дальнейшее снижение дозы до уровня ниже 75 мг/сут, прием препарата следует прекратить.
Коррекция дозы, связанной с гематологической токсичностью:
1-я или 2-я степень: Коррекция дозы не требуется.
3-я степень: Если это происходит на 1-й день цикла, прекратите прием палбоциклиба. Повторите полный анализ крови в течение одной недели. Как только будет достигнута 2-я степень, начните лечение в первоначальной дозе в течение следующего цикла.
Если это происходит на 15-й день первых двух циклов, продолжайте лечение в текущей дозе для этого цикла и повторите полный анализ крови на 22-й день.
Если на 22-й день наступает 4-я степень, следуйте рекомендациям по корректировке дозы для 4-й степени.
Если для восстановления нейтропении 3-й степени требуется более одной недели или если нейтропения 3-й степени рецидивирует на 1-й день последующих циклов, подумайте о снижении дозы.
Нейтропения 3-й степени, сопровождающаяся температурой ≥38,5°C и/или инфекцией: Прекратите прием палбоциклиба в любое время до достижения нейтропении 2-й степени, затем возобновите лечение в следующей более низкой дозе.
4-я степень: Прекратите прием палбоциклиба в любое время до достижения 2-й степени, затем возобновите лечение в следующей более низкой дозе.
Коррекция дозы, связанная с негематологической токсичностью (согласно классификации CTCAE 4.0):
1-я или 2-я степень: Коррекция дозы не требуется.
Степень ≥3 (сохраняется после наилучшего медикаментозного лечения): Прекратите лечение до тех пор, пока симптомы не улучшатся до уровня ≤1 или ≤ 2 степени и не перестанут представлять угрозу безопасности для пациента, затем возобновите лечение со следующей более низкой дозой.
При возникновении тяжелого интерстициального заболевания легких (ИЛД)/пневмонии прием палбоциклиба необходимо прекратить навсегда.
При одновременном применении с сильнодействующими ингибиторами CYP3A следует избегать коррекции дозы: Следует избегать одновременного применения палбоциклиба с сильнодействующими ингибиторами CYP3A. Если этого невозможно избежать, дозу палбоциклиба следует снизить до 75 мг/сут.
При прекращении приема мощного ингибитора CYP3A дозу палбоциклиба следует восстановить до уровня, существовавшего до начала применения ингибитора, через 3-5 периодов полураспада после прекращения приема ингибитора.
Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени: Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью А и В) коррекция дозы не требуется.
Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (С по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 75 мг в день в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом, что составляет 28-дневный цикл лечения.
iii. Лекарственная форма и крепость
Капсулы выпускаются в трех вариантах::
1. 125 мг: Непрозрачные твердые желатиновые капсулы, крепость 0, колпачок и капсула карамельного цвета. На крышечке белыми чернилами нанесена маркировка "Pfizer", а на капсуле - "PBC125".
2. 100 мг: Непрозрачные твердые желатиновые капсулы, крепость 1, колпачок карамельного цвета и светло-оранжевая капсула. На крышке белыми чернилами нанесена маркировка "Pfizer", а на капсуле - "PBC100".
3. 75 мг: Непрозрачные твердые желатиновые капсулы, количество 2, светло-оранжевая крышка и капсула. На колпачке белыми чернилами нанесена маркировка "Pfizer", а на капсуле - маркировка "PBC75".
iv. Противопоказания
Пока не ясно.
V. Побочные реакции
1. При применении в комбинации с летрозолом или фульвестрантом:
Общие побочные реакции (включая аномальные лабораторные анализы) с частотой ≥20% включают: снижение количества лейкоцитов, нейтропению, повышение сывороточного креатинина, снижение гемоглобина, тромбоцитопению, инфекцию, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), усталость, тошноту, стоматит, диарею и выпадение волос. потеря.
2. При использовании в комбинации с инвализибом и фульвестрантом:
Общие побочные реакции (включая аномальные лабораторные показатели) с частотой ≥20% включают: нейтропению, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня глюкозы в крови натощак, тромбоцитопению, лимфопению, стоматит, диарею, снижение уровня кальция в сыворотке крови, утомляемость, снижение уровня калия в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), тошноту, снижение уровня сывороточной натрия, снижение уровня магния в сыворотке крови, сыпь, снижение аппетита, новая коронавирусная инфекция и головная боль.
3. Постмаркетинговые побочные реакции
Респираторные расстройства: Интерстициальные заболевания легких (ILD)/неинфекционная пневмония.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ладонно-подошвенная эритема и болевой синдром (СИЗ).
VI. Меры предосторожности
1. Нейтропения
Нейротропения является распространенной побочной реакцией на палбоциклиб. В обоих исследованиях среднее время до первого проявления нейтропении любой степени составило 15 дней, а средняя продолжительность нейтропении ≥ 3 степени составила 7 дней.
Перед началом лечения, в начале каждого цикла, на 15-й день первых двух циклов и по мере клинической необходимости следует контролировать общее количество клеток крови.
Пациентам с нейтропенией 3 или 4 степени тяжести может потребоваться прекращение приема препарата, снижение дозы или задержка начала курса лечения.
В исследованиях PALOMA-2 и PALOMA-3 фебрильная нейтропения наблюдалась у 1,8% пациентов.
В PALOMA-3 был зарегистрирован один случай смерти от нейтропенического сепсиса.
1. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о любой лихорадке.
2. Интерстициальное заболевание легких (ILD)/пневмония
При применении ингибиторов CDK4/6, включая палбоциклиб, в сочетании с эндокринной терапией может развиться тяжелая, угрожающая жизни или смертельная пневмония.
Частота развития ВНП/пневмонии любой степени тяжести у пациентов, получавших палбоциклиб, составляет 1%, при степени ≥3 - 0,1%, и сообщений о летальных исходах не поступало.
Однако при постмаркетинговом применении были отмечены случаи ВЗП/пневмонии, в том числе с летальным исходом.
Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет легочных симптомов, указывающих на ВЗП/пневмонию (например, гипоксия, кашель, одышка).
Пациентам с подозрением на ILD/пневмонию следует немедленно прекратить прием палбоциклиба и пройти обследование.
В случае развития тяжелой ILD/пневмонии прием палбоциклиба необходимо прекратить навсегда.
3. Токсичность для эмбриона и плода
Согласно исследованиям на животных и механизму действия препарата, применение палбоциклиба беременными женщинами может нанести вред плоду.
Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске применения палбоциклиба для плода.
Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 недель после приема последней дозы палбоциклиба.
VII. Лекарственные взаимодействия
Палбоциклиб в основном метаболизируется CYP3A и SULT2A1 семейства сульфотрансфераз (SULT) и является зависимым от времени ингибитором CYP3A in vivo.
1. Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию палбоциклиба в плазме крови
Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A (таких как итраконазол) с палбоциклибом может увеличить концентрацию палбоциклиба в плазме крови здоровых людей на 87%.
Следует избегать одновременного применения палбоциклиба с сильнодействующими ингибиторами CYP3A (такими как кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол).
Во время лечения следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока. 1. Если невозможно избежать одновременного применения с сильнодействующими ингибиторами CYP3A, дозу палбоциклиба следует уменьшить.
2. Препараты, которые могут снижать концентрацию палбоциклиба в плазме крови.
Одновременное применение мощных индукторов CYP3A (таких как рифампицин) с палбоциклибом может снизить концентрацию палбоциклиба в плазме крови здоровых людей на 85%.
Следует избегать одновременного применения палбоциклиба с сильнодействующими индукторами CYP3A (такими как фенитоин, рифампицин, карбамазепин, энзалутамид и зверобой продырявленный).
3. Лекарственные средства, на концентрацию которых в плазме крови может влиять палбоциклиб
У здоровых людей одновременное применение палбоциклиба с мидазоламом может увеличить концентрацию мидазолама в плазме крови на 61%.
Для субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (таких как альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус) при одновременном применении с палбоциклибом может потребоваться снижение дозы.
viii. Использование в особых группах населения
1. Беременность
Согласно исследованиям на животных и механизму действия препарата, применение палбоциклиба беременными женщинами может нанести вред плоду.
В настоящее время нет доступных данных о рисках, связанных с применением палбоциклиба беременными женщинами.
Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске применения пальбоциклиба для плода.
2. Период лактации
В настоящее время нет информации о наличии пальбоциклиба в грудном молоке, его влиянии на выработку молока или на детей, находящихся на грудном вскармливании.
Поскольку палбоциклиб может вызывать серьезные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании,
женщинам, кормящим грудью, рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания во время лечения и в течение 3 недель после приема последней дозы палбоциклиба.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
(1) Тестирование на беременность: Женщинам с репродуктивным потенциалом следует пройти тестирование на беременность до начала лечения палбоциклибом.
(2) Контрацепция: Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 недель после приема последней дозы палбоциклиба.
Из-за риска генотоксичности пациенты мужского пола, имеющие партнерш репродуктивного потенциала, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы палбоциклиба.
(3) Бесплодие: Согласно исследованиям на животных, палбоциклиб может снижать фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность палбоциклиба у детей не установлены.
5. Применение в пожилом возрасте
Не было отмечено общей разницы в безопасности и эффективности палбоциклиба у пациентов пожилого и молодого возраста.
6. Нарушение функции печени
Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью А и В) коррекция дозы не требуется.
Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (С по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 75 мг в день в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом, что составляет 28-дневный цикл лечения.
Пациентам, принимающим ингибиторы ароматазы или фульвестрант, следует ознакомиться с рекомендациями по коррекции дозы, связанными с нарушением функции печени, в полной информации о назначении препарата.
7. Нарушение функции почек
Пациентам с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина >15 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
Фармакокинетика палбоциклиба у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, не изучалась.
IX. Срок годности
24 месяца.
X. Условия хранения
Хранить при температуре 20-25°C с допустимыми колебаниями в пределах 15-30°C (см. Инструкции по регулированию температуры в помещении).
XI. Фармакокинетика
Всасывание: Максимальное всасывание достигается через 4-12 часов после приема внутрь, при этом абсолютная биодоступность составляет 46%. Пища оказывает минимальное влияние на всасывание.
Распределение: Степень связывания с белками плазмы составляет приблизительно 85%, при этом кажущийся объем распределения составляет 2583 л.
Метаболизм: Метаболизируется преимущественно с помощью CYP3A и SULT2A1.
Выведение: Выводится в основном с калом (74%), период полувыведения составляет приблизительно 29 часов.
