Пакритиниб - противоопухолевый препарат, который избирательно ингибирует янус-киназу (JAK) 2, мутант JAK2V617F и FMS-подобную тирозинкиназу (FLT) 3.
Показания к применению пакритиниба
<ссылка>Пакритиниб показан для лечения взрослых пациентов с первичным или вторичным миелофиброзом средней или высокой степени риска (истинная полицитемия или эссенциальная тромбоцитемия) с количеством тромбоцитов ниже 50 000/мм3.
Способ применения и дозы пакритиниба
1. Скрининг перед началом лечения
Проведите полный анализ крови, включая определение количества лейкоцитов и тромбоцитов.
Выполните тесты на свертываемость крови, включая определение протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени, тромбинового времени и международного нормализованного отношения.
Выполните базовую электрокардиограмму.
2. Наблюдение за пациентом
Во время медикаментозной терапии в соответствии с клиническими показаниями необходимо контролировать общий анализ крови, включая количество лейкоцитов и тромбоцитов.
Контролируйте электрокардиограмму во время медикаментозной терапии по клиническим показаниям.
Следите за признаками или симптомами инфекции во время медикаментозной терапии.
3. Другие общие соображения
Перед началом терапии пакритинибом прекратите или уменьшите дозу других ингибиторов киназы в соответствии с инструкцией по их назначению.
Из-за риска кровотечения следует отменить прием пакритиниба в течение 7 дней до плановой операции или инвазивных процедур; возобновить терапию только после подтверждения гемостаза.
4. Администрирование
Прием внутрь, как с пищей, так и без нее.
Глотайте капсулы целиком; не открывайте, не разламывайте и не разжевывайте их.
5. Пропущенная доза
Если прием препарата пропущен, примите его в следующее назначенное время. Не принимайте дополнительную дозу.
6. Дозировка
200 мг два раза в день.
7. Изменение дозы в зависимости от токсичности
При возникновении побочных реакций во время терапии пакритинибом может потребоваться временное прекращение лечения, снижение дозы и/или отмена препарата. Если требуется снижение дозы, уменьшите дозу пакритиниба, как описано ниже.
Первое снижение дозы: После восстановления токсичности уменьшите дозу до 100 мг два раза в день.
Второе снижение дозы: После устранения токсичности уменьшите дозу до 100 мг один раз в день.
Третье снижение дозы: Прекратите лечение.
Изображение взято из открытых источников (например, с веб-сайта FDA, веб-сайта производителя). Только для справки.
8. График изменения дозы в зависимости от специфической токсичности пакритиниба
(1). Диарея
При появлении диареи: назначьте противодиарейные препараты; поощряйте адекватную замену жидкости во рту.
Диарея 3-й или 4-й степени: Прекратите лечение до тех пор, пока диарея не уменьшится до 1-й степени или ниже; возобновите прием последней дозы. Усилите прием противодиарейных препаратов и обеспечьте замену жидкости. Если диарея повторяется, прекратите лечение до достижения 1-й степени или ниже или до исходного уровня; возобновите лечение с 50% от последней дозы, как только исчезнет токсичность. При возобновлении терапии пациенты должны одновременно получать противодиарейное лечение.
(2). Тромбоцитопения
Клинически значимое обострение тромбоцитопении продолжительностью более7 дней: Прекратить лечение до исчезновения тромбоцитопении; возобновить прием 50% от последней дозы. Если токсичность повторится, прекратить лечение до исчезновения тромбоцитопении; возобновить прием 50% от последней дозы.
(3). Кровотечение
Умеренное кровотечение, требующее вмешательства: Прекратить лечение до прекращения кровотечения; возобновить в той же дозе. Если кровотечение возобновится, прекратите лечение до тех пор, пока кровотечение не прекратится; возобновите прием 50% от последней дозы.
Сильное кровотечение, требующее переливания крови, инвазивного вмешательства или госпитализации: Прекратите лечение до прекращения кровотечения; возобновите прием 50% от последней дозы. Если кровотечение возобновляется, прекратите лечение.
Опасное для жизни кровотечение, требующее срочного вмешательства: Прекратите лечение.
(4). Удлинение интервала QTc
Удлинение интервала QTc >500 мс или >60 мс по сравнению с исходным уровнем: Прекратить лечение. Если удлинение интервала QTc уменьшится до ≤480 мс или исходного уровня в течение 1 недели, возобновите лечение в той же дозе; если для устранения проблемы потребуется >1 недели, возобновите лечение в уменьшенной дозе.
9. Корректировка дозы для особых групп населения
(1). Нарушение функции печени
Конкретных рекомендаций по дозировке для пациентов с нарушением функции печени не существует.
Класс B по классификации Чайлд-Пью: Избегайте использования.
Класс C по классификации Чайлд-Пью: избегайте использования.
(2). Нарушение функции почек
Конкретных рекомендаций по дозировке для пациентов с нарушением функции почек не существует.
Расчетная скорость клубочковой фильтрации (по формуле MDRD)<30>
(3). Применение в пожилом возрасте
Специальных рекомендаций по дозировке для пожилых пациентов не существует.
Противопоказания к приему пакритиниба
Одновременное применение с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 противопоказано.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме пакритиниба
1. Кровотечение
Сообщалось о серьезных кровотечениях с летальным исходом у пациентов с количеством тромбоцитов<100 000="">
Может потребоваться снижение дозы, перерыв в приеме или полное прекращение приема препарата.
Избегайте применения у пациентов с активным кровотечением.
Прекратите терапию в течение 7 дней перед любой запланированной операцией или инвазивной процедурой.
Периодически оценивайте количество тромбоцитов по клиническим показаниям.
Остановите кровотечение, прервав лечение и прибегнув к медицинскому вмешательству.
2. Диарея
Диарея - обычное явление; среднее время ее устранения составляет 2 недели. Со временем заболеваемость снижается; может потребоваться перерыв в лечении.
Перед началом лечения необходимо контролировать диарею, которая уже возникла. Для лечения используйте противодиарейные средства, замените жидкость и измените дозу.
При появлении первых симптомов немедленно назначьте противодиарейные средства. Отмените или уменьшите дозу у пациентов с тяжелой диареей, несмотря на оптимальную поддерживающую терапию.
3. Тромбоцитопения
Сообщалось об усилении тромбоцитопении. Может потребоваться прекращение приема пакритиниба и снижение дозы.
Контролируйте количество тромбоцитов до и во время лечения в соответствии с клиническими показаниями.
Прекратите прием пакритиниба у пациентов с клинически значимым обострением тромбоцитопении, продолжающейся более 7 дней. Возобновите прием 50% от последней введенной дозы после устранения токсичности.
Если токсичность повторится, прекратите прием пакритиниба; возобновите прием с 50% от последней введенной дозы после устранения токсичности.
4. Удлинение интервала QTc
Может привести к удлинению интервала QTc. У большей части пациентов, получавших пакритиниб, наблюдалось удлинение интервала QTc >500 мс или увеличение по сравнению с исходным уровнем на ≥60 мс по сравнению с контрольной группой.
Сообщалось о побочных реакциях, связанных с удлинением интервала QTc; о резком сокращении интервала QT не сообщалось.
Избегайте использования у пациентов с исходным QTc >480 мс. Избегайте одновременного применения с препаратами, которые могут значительно удлинять интервал QT.
Корректируйте гипокалиемию до и во время лечения. Увеличивайте интервал QTc, снижая дозу и контролируя уровень электролитов.
5. Основные нежелательные явления со стороны сердца
Сообщалось о повышенном риске серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, включая сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт, у пациентов, получавших другие ингибиторы JAK при ревматоидном артрите.
Прежде чем начинать или продолжать прием пакритиниба, взвесьте преимущества и риски, особенно для пациентов, которые курят в настоящее время или в прошлом, а также пациентов с другими факторами сердечно-сосудистого риска. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов серьезных сердечно-сосудистых осложнений.
6. Тромбоэмболические осложнения
Сообщалось о серьезных, иногда смертельных, тромбоэмболических явлениях, включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз периферических артерий, у пациентов, получавших другие ингибиторы JAK для лечения ревматоидного артрита. Немедленно обследуйте и ведите любого пациента с симптомами тромбоза во время лечения пакритинибом.
7. Вторичные злокачественные новообразования
Другой ингибитор JAK повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований (за исключением немеланомного рака кожи) у пациентов с ревматоидным артритом.
Взвесьте преимущества и риски, прежде чем начинать прием пакритиниба или рассматривать вопрос о его продолжении, особенно для пациентов с известными злокачественными новообразованиями (кроме успешно излеченного немеланомного рака кожи), пациентов, у которых развивается злокачественное новообразование, и пациентов, которые курят в настоящее время или в прошлом.
8. Риск инфицирования
Другой ингибитор JAK повышает риск серьезных инфекций (по сравнению с наилучшей доступной терапией) у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями.
Могут возникнуть серьезные бактериальные, микобактериальные, грибковые и вирусные инфекции.
Перед началом лечения пакритинибом необходимо контролировать активные серьезные инфекции. Наблюдайте за пациентами на предмет выявления признаков и/или симптомов инфекции и незамедлительно начинайте соответствующее лечение.
Проводите активное наблюдение и профилактический прием антибиотиков в соответствии с клиническими рекомендациями.
Применение пакритиниба в определенных группах населения
1. Беременность
Исследования на животных показали токсичность для матери, а также гибель эмбриона и плода при применении доз, которые значительно ниже рекомендуемых для человека.
Нет доступных данных о людях, позволяющих оценить риск серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода, связанных с применением пакритиниба.
Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода. При назначении пакритиниба беременной женщине следует взвесить пользу пакритиниба для матери и возможные риски для плода.
2. Период лактации
Нет данных о наличии пакритиниба в грудном молоке человека или животных, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока.
Женщинам не следует кормить грудью во время лечения этим препаратом и, по крайней мере, в течение 2 недель после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
У мышей наблюдалось снижение способности самцов к спариванию и фертильности. Пакритиниб может снижать фертильность у самцов.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата не установлены.
5. Применение в гериатрических целях
Опыт лечения пациентов в возрасте 65 лет и старше недостаточен, чтобы определить, отличаются ли реакции пожилых пациентов от более молодых.
6. Нарушение функции печени
Нарушение функции печени легкой степени тяжести: AUC снизилась на 8,5%.
Умеренная печеночная недостаточность: AUC снизилась на 36%. Следует избегать применения.
Тяжелая печеночная недостаточность: AUC снизилась на 45%. Следует избегать применения.
7. Нарушение функции почек
Расчетная скорость клубочковой фильтрации составляет от 15 до 29 мл/мин. Максимальная концентрация пакритиниба в плазме крови и AUC увеличились примерно на 30% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Избегайте применения.
Расчетная скорость клубочковой фильтрации<15>
Побочные реакции при применении пакритиниба
Побочные реакции с частотой ≥20%: диарея, тромбоцитопения, тошнота, анемия, периферические отеки.
Лекарственное взаимодействие пакритиниба
1. Лекарственные средства, влияющие на микросомальные ферменты печени
Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4: Фармакокинетическое взаимодействие (повышенная экспозиция пакритиниба; может повышать риск побочных реакций). Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 противопоказано. Наблюдайте за пациентами, принимающими умеренные ингибиторы CYP3A4, на предмет побочных реакций; может потребоваться коррекция дозы пакритиниба.
Сильные индукторы CYP3A4: фармакокинетическое взаимодействие (снижение экспозиции пакритиниба; может снижать эффективность). Одновременное применение противопоказано.
2. Лекарственные средства, метаболизируемые микросомальными ферментами печени
Субстраты CYP1A2: фармакокинетическое взаимодействие (повышение концентрации субстрата в плазме крови). Чаще проводите мониторинг побочных реакций, связанных с субстратом, если в инструкции по назначению субстрата не рекомендовано иное.
Субстраты CYP2C19: Фармакокинетическое взаимодействие (снижение концентрации субстрата в плазме крови). Чаще проводите мониторинг эффективности, связанной с субстратом, если в инструкции по назначению субстрата не указано иное. Может потребоваться коррекция дозы субстрата CYP2C19.
Субстраты CYP3A4: Фармакокинетическое взаимодействие (снижение концентрации субстрата в плазме крови). Чаще проводите мониторинг эффективности, связанной с субстратом, если в инструкции по назначению субстрата не указано иное. Может потребоваться коррекция дозы субстрата CYP3A4.
3. Наркотики, влияющие на транспортные системы или зависящие от них
Субстраты P-gp: фармакокинетическое взаимодействие (повышение концентрации субстрата в плазме крови). Чаще проводите мониторинг на предмет побочных реакций, связанных с субстратом, если в инструкции по назначению субстрата не указано иное.
Субстраты BCRP: Фармакокинетическое взаимодействие (повышение концентрации субстрата в плазме крови). Более частый мониторинг побочных реакций, связанных с субстратом. Может быть рассмотрен вопрос о снижении дозы субстрата BCRP.
4. Препараты, связанные с удлинением интервала QT
Избегайте одновременного применения Пакритиниба с препаратами, которые могут значительно удлинять интервал QT.
Механизм действия пакритиниба
Пакритиниб является селективным ингибитором янус-киназы 2, мутанта JAK2V617F, FMS-подобной тирозинкиназы 3 и киназы 1, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1.
Миелофиброз часто ассоциируется с нарушением регуляции передачи сигналов JAK2.
Пакритиниб обладает более высокой ингибирующей активностью в отношении JAK2 по сравнению с его ингибирующей активностью в отношении JAK3 и TYK2.
Пакритиниб не ингибирует JAK1 в клинически значимых концентрациях.
Пакритиниб также проявляет ингибирующую активность в отношении других клеточных киназ, таких как CSF1R, клиническая значимость которой неизвестна.
Фармакокинетика пакритиниба
1. Всасывание
Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 4-5 часов после приема препарата, а устойчивое состояние достигается в течение одной недели. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетики.
2. Распределение
Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 98,8%, в основном с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином.
3. Метаболизм
CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм. Фармакологическая активность в первую очередь обусловлена исходной молекулой.
4. Пути выведения
Выводится преимущественно с мочой (6%) и калом (87%), в основном в виде метаболитов (выведение исходного препарата незначительно). Средний конечный период полувыведения составляет 33,5 часа.
Хранение пакритиниба
Храните при комнатной температуре ниже 30°C в оригинальной упаковке. Храните флакон плотно закрытым и защищайте от света.
Клинические заметки / Консультации для пациентов
1. Проинформируйте пациентов, которые в настоящее время принимают другие ингибиторы киназы, о том, что перед началом приема пакритиниба они должны сократить или прекратить текущую терапию ингибиторами киназы в соответствии с инструкцией по применению этого препарата.
2. Проинформируйте пациентов о том, что пакритиниб может вызывать кровотечение. Научите пациентов распознавать кровотечение и посоветуйте им немедленно обратиться к своему лечащему врачу в случае возникновения кровотечения. При любом продолжающемся кровотечении пациенты должны немедленно обратиться за неотложной медицинской помощью.
3. Проинформируйте пациентов о том, что пакритиниб может вызывать тромбоцитопению, и о необходимости контроля общего анализа крови до и во время лечения.
4. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться к своему лечащему врачу, если они почувствуют головокружение, потеряют сознание или у них появятся признаки или симптомы, указывающие на аритмию. Проинформируйте пациентов с гипокалиемией в анамнезе о важности контроля электролитного баланса.
