28 февраля 2022 г. компания CTI BioPharma Corp. объявила о том, что Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило применение пакритиниба для лечения взрослых пациентов с миелофиброзом средней или высокой степени риска, первичным или вторичным (после истинной полицитемии или после эссенциальной тромбоцитемии) с количеством тромбоцитов ниже 50×10⁹/Л.
Пакритиниб - это новый пероральный ингибитор киназы, который специфически воздействует на JAK2 и IRAK1, не ингибируя JAK1. Рекомендуемая доза пакритиниба составляет 200 мг для приема внутрь два раза в день. Пакритиниб - это первая терапия, одобренная специально для лечения пациентов с миелофиброзом, сопровождающимся цитопенией.
"Сегодняшнее одобрение пакритиниба устанавливает новый стандарт лечения пациентов с цитопеническим миелофиброзом", - сказал Джон Маскаренхас, доктор медицины, доцент кафедры медицины, гематологии и медицинской онкологии в Институте рака Тиш при Медицинской школе Икан на горе Синай, Нью-Йорк. "Исследования показали, что миелофиброз, связанный с тяжелой тромбоцитопенией, определяемой как количество тромбоцитов в крови ниже 50×10 мкг/л, приводит к ухудшению выживаемости пациентов и сопровождается изнурительными симптомами. Из-за ограниченных возможностей лечения остается значительная неудовлетворенная потребность в лечении этого заболевания. Я рад, что у этих пациентов теперь есть новый, эффективный и безопасный вариант лечения".
"В Соединенных Штатах около 21 000 пациентов живут с миелофиброзом, и у двух третей из них имеются цитопении, которые включают тромбоцитопению или анемию, часто возникающие в результате токсичности других одобренных методов лечения", - сказал Адам Р. Крейг, доктор медицины, доктор философии, президент и исполнительный директор CTI BioPharma. "Тяжелая тромбоцитопения, определяемая как количество тромбоцитов в крови ниже 50×10 мкг/л, встречается у трети пациентов с миелофиброзом в целом и связана с особенно неблагоприятным прогнозом. С одобрением пакритиниба мы рады, что теперь можем предложить новую терапию, специально одобренную для пациентов с цитопеническим миелофиброзом".
"После завершения нашей сделки по выплате долгов и роялти с DRI Healthcare Trust мы полностью готовы к коммерческому запуску. Мы с нетерпением ожидаем, что через 10 дней пакритиниб станет доступен для пациентов, поскольку он потенциально может стать предпочтительной терапией для пациентов с цитопеническим миелофиброзом. Я хотел бы поблагодарить всех пациентов, лиц, осуществляющих уход, сотрудников клинических исследований и исследователей, которые сделали возможным проведение клинических испытаний пакритиниба. Я также признателен команде CTI за их напряженную работу, преданность делу и внимание к потребностям пациентов".
Это ускоренное одобрение основано на результатах ключевого исследования пакритиниба PERSIST-2 фазы 3 у пациентов с миелофиброзом и количеством тромбоцитов ≤100×10 мкг/л. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения пакритиниба в дозе 200 мг два раза в день, пакритиниба в дозе 400 мг один раз в день или наилучшей доступной терапии. Разрешалось предварительное лечение ингибиторами JAK2.
В этом исследовании среди группы пациентов с исходным количеством тромбоцитов ниже 50×10 мкг/л, получавших пакритиниб в дозе 200 мг два раза в день, у 29% объем селезенки уменьшился по меньшей мере на 35% по сравнению с 3% пациентов, получавших наилучшую доступную терапию (включая раксолитиниб). В рамках ускоренного одобрения CTI BioPharma обязана описать клиническую пользу в подтверждающем исследовании. Для выполнения этого требования CTI BioPharma планирует завершить исследование PACIFICA, результаты которого, как ожидается, будут объявлены примерно в середине 2025 года.
Наиболее частыми побочными реакциями (частота которых равнялась или превышала 20%) у пациентов, получавших пакритиниб в дозе 200 мг два раза в день, были диарея, тромбоцитопения, тошнота, анемия и периферические отеки. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (частота которых равнялась или превышала 3%) у пациентов, получавших пакритиниб в дозе 200 мг два раза в день, были анемия, тромбоцитопения, пневмония, сердечная недостаточность, прогрессирование заболевания, повышение температуры тела и плоскоклеточный рак кожи.
Информация о пакритинибе
Пакритиниб является пероральным ингибитором киназы, обладающим ингибирующей активностью в отношении янус-ассоциированной киназы 2 дикого типа, мутантной JAK2V617F и FMS-подобной тирозинкиназы 3, которые участвуют в передаче сигналов для ряда цитокинов и факторов роста, необходимых для кроветворения и иммунной функции. Миелофиброз часто ассоциируется с нарушением регуляции передачи сигналов JAK2. Пакритиниб обладает более высокой ингибирующей активностью в отношении JAK2, чем в отношении других членов семейства JAK3 и TYK2. Пакритиниб не ингибирует JAK1 в клинически значимых концентрациях. Пакритиниб также проявляет ингибирующую активность в отношении других клеточных киназ, таких как CSF1R и IRAK1, клиническое значение которых неизвестно.
Пакритиниб показан для лечения взрослых пациентов с первичным или вторичным миелофиброзом среднего или высокого риска (истинная полицитемия или эссенциальная тромбоцитемия) с количеством тромбоцитов ниже 50×10 мкг/л. Это показание одобрено в рамках ускоренного одобрения, основанного на уменьшении объема селезенки. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях.
Важная информация о безопасности пакритиниба
Кровотечение
Серьезные (11%) и смертельные (2%) кровотечения имели место у пациентов, получавших пакритиниб, у которых количество тромбоцитов было<100×10>
Избегайте применения пакритиниба у пациентов с активным кровотечением. Не принимайте Пакритиниб в течение 7 дней перед любой запланированной операцией или инвазивной процедурой. Периодически оценивайте количество тромбоцитов по клиническим показаниям. При кровотечении необходимо прервать лечение и обратиться к врачу.
Диарея
Пакритиниб вызывал диарею примерно у 48% пациентов по сравнению с 15% пациентов контрольной группы. Среднее время купирования диареи у пациентов, получавших пакритиниб, составило 2 недели. Частота диареи, о которой сообщалось, со временем уменьшалась: 41% пациентов жаловались на диарею в течение первых 8 недель лечения, 15% - между 8 и 16 неделями и 8% - между 16 и 24 неделями. Диарея привела к прерыванию лечения у 3% пациентов, получавших пакритиниб. Ни один пациент, получавший пакритиниб, не жаловался на диарею, которая привела бы к прекращению лечения. Серьезные побочные реакции в виде диареи наблюдались у 2% пациентов, получавших пакритиниб, по сравнению ни с одним из пациентов контрольной группы.
Перед началом приема пакритиниба необходимо контролировать уже существующую диарею. При диарее применяют противодиарейные средства, замену жидкости и изменение дозы. При появлении симптомов диареи назначают противодиарейные средства. Отмените или уменьшите дозу пакритиниба у пациентов с выраженной диареей, несмотря на оптимальную поддерживающую терапию.
Тромбоцитопения
Пакритиниб может вызвать обострение тромбоцитопении. Снижение дозы пакритиниба из-за обострения тромбоцитопении произошло у 2% пациентов с уже существующей тромбоцитопенией средней и тяжелой степени (количество тромбоцитов<100×10>
По клиническим показаниям необходимо контролировать количество тромбоцитов до и периодически во время лечения пакритинибом. Следует прекратить прием пакритиниба у пациентов с клинически значимым обострением тромбоцитопении, которая сохраняется более 7 дней. Возобновите прием пакритиниба в дозе 50% от последней введенной дозы после устранения токсичности. Прекратите прием пакритиниба, если токсичность повторится. Возобновите прием пакритиниба в дозе 50% от последней введенной дозы после устранения токсичности.
Удлинение интервала QTc
Пакритиниб может вызывать удлинение интервала QTc. У большей части пациентов, получавших пакритиниб, интервал QTc превышал 500 мс по сравнению с контрольной группой (1,4% против 1%). У большей части пациентов, получавших пакритиниб, наблюдалось увеличение QTc по сравнению с исходным уровнем на 60 мс и более по сравнению с контрольной группой (1,9% против 1%). Частота нежелательных реакций, связанных с удлинением интервала QTc, составила 3,8% у пациентов, получавших пакритиниб, и 2% у пациентов контрольной группы. О резком сокращении интервала QTc не сообщалось.
Избегайте применения пакритиниба у пациентов с исходным интервалом QT >480 мс. Избегайте одновременного применения пакритиниба с препаратами, которые могут значительно удлинять интервал QT. Корректируйте гипокалиемию до и во время лечения пакритинибом. Увеличивайте интервал QTc, прерывая прием пакритиниба и контролируя уровень электролитов.
Серьезные побочные эффекты со стороны сердца
Было показано, что другой ингибитор киназы, ассоциированной с Янусом, увеличивает риск серьезных нежелательных явлений со стороны сердца, включая сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт, по сравнению с терапией блокаторами ФНО у пациентов с ревматоидным артритом, для лечения которого пакритиниб не одобрен.
Перед началом или продолжением терапии пакритинибом взвесьте преимущества и риски для каждого конкретного пациента, особенно для пациентов, которые курят в настоящее время или в прошлом, а также пациентов с другими факторами сердечно-сосудистого риска. Информируйте пациентов о симптомах серьезных сердечно-сосудистых осложнений и мерах, которые необходимо предпринять в случае их возникновения.
Тромбоз
Было показано, что другой ингибитор Янус-ассоциированной киназы увеличивает риск тромбоза, включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии и артериальный тромбоз, по сравнению с терапией блокаторами ФНО у пациентов с ревматоидным артритом, для лечения которого пакритиниб не одобрен.
Пациенты с симптомами тромбоза должны быть незамедлительно обследованы и получать соответствующее лечение.
Вторичные злокачественные новообразования
Было показано, что другой ингибитор Янус-ассоциированной киназы увеличивает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований, за исключением немеланомного рака кожи, по сравнению с терапией блокаторами ФНО у пациентов с ревматоидным артритом, для лечения которого пакритиниб не одобрен. Риск еще более возрастает у пациентов, которые курят в настоящее время или в прошлом.
Прежде чем начинать или продолжать терапию пакритинибом, взвесьте преимущества и риски для конкретного пациента, особенно для пациентов с известными злокачественными новообразованиями, отличными от успешно вылеченного немеланомного рака кожи, пациентов, у которых злокачественные новообразования развиваются во время лечения, и пациентов, которые курят в настоящее время или в прошлом.
Риск заражения
Было показано, что другой ингибитор Янус-ассоциированной киназы увеличивает риск серьезных инфекций по сравнению с наилучшей доступной терапией у пациентов с миелопролиферативными новообразованиями. У пациентов, получающих Пакритиниб, могут возникать серьезные бактериальные, микобактериальные, грибковые и вирусные инфекции. Отложите прием пакритиниба у пациентов с активной серьезной инфекцией до устранения ее последствий. Наблюдайте за пациентами, получающими пакритиниб, на предмет выявления признаков и симптомов инфекции и принимайте своевременные меры. Проводите активное наблюдение и профилактическую терапию антибиотиками в соответствии с клиническими рекомендациями.
Лекарственное взаимодействие с ингибиторами или индукторами CYP3A4
Одновременное применение пакритиниба с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 противопоказано. Избегайте одновременного применения пакритиниба с умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A4.
Побочные реакции
Прерывание лечения из-за побочных реакций произошло у 27% пациентов, получавших пакритиниб в дозе 200 мг два раза в день, по сравнению с 10% пациентов, получавших наилучшую доступную терапию.
Снижение дозы из-за побочных реакций произошло у 12% пациентов, получавших пакритиниб по 200 мг два раза в день, по сравнению с 7% пациентов, получавших наилучшую доступную терапию.
Окончательное прекращение лечения из-за побочных реакций произошло у 15% пациентов, получавших пакритиниб в дозе 200 мг два раза в день, по сравнению с 12% пациентов, получавших наилучшую доступную терапию.
