Энасидениб был разработан корпорацией Celgene (США) и получил одобрение FDA 1 августа 2017 года.
Показания к применению энасидениба
Энасидениб показан при рецидивирующем или рефрактерном остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) с мутацией IDH2.
Название орфанного лекарственного средства: Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) присвоило этому препарату статус орфанного для данного применения.
Перед началом лечения подтвердите наличие мутации IDH2 с помощью диагностического теста, одобренного FDA.
Способ применения и дозы энасидениба
1. Скрининг перед началом лечения
Подтвердить наличие мутации IDH2 в периферической крови или костного мозга до начала <а href="/drugDetail/134.html">enasidenib; оценивать клинический анализ крови (CBC) и химии крови, чтобы исключить лейкоцитоз и лизиса опухоли синдром; проверить состояние беременности У женщин репродуктивного потенциала.>
2. Наблюдение за пациентом
Контролируйте общий уровень сахара в крови и биохимический анализ крови, по крайней мере, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения; следите за признаками и симптомами дифференцировочного синдрома, такими как лихорадка, одышка, острый респираторный дистресс, легочные инфильтраты, плевральный или перикардиальный выпот, быстрое увеличение веса, периферические отеки, лимфаденопатия, боли в костях и печеночная, почечная или полиорганная дисфункция.
3. Способ применения
Принимайте внутрь один раз в день, независимо от приема пищи, примерно в одно и то же время; глотайте таблетки целиком, запивая водой. Не разжевывайте, не измельчайте и не дробите на части.
Если у вас рвота, пропущенная доза или вы не приняли лекарство в обычное время, примите пропущенную дозу как можно скорее в тот же день и возобновите прием в обычном режиме на следующий день. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенные дозы.
4. Доза
Доза для взрослых пациентов с ОМЛ составляет 100 мг перорально один раз в день. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
5. Продолжение лечения
Большинство пациентов достигают наилучшего эффекта в течение 6 месяцев после начала приема энасидениба, поэтому для обеспечения эффективности лечение следует продолжать не менее 6 месяцев.
6. Коррекция дозы в зависимости от токсичности
(1) Синдром дифференцировки
Если тяжелые легочные симптомы, требующие респираторной поддержки (например, интубации, искусственной вентиляции легких) и/или нарушение функции почек сохраняются после более чем 48 часов системного лечения кортикостероидами, прекратите прием энасидениба до тех пор, пока токсичность не снизится до 2 степени или менее.
(2) Лейкоцитоз
Если лейкоцитоз сохраняется после лечения препаратом гидроксимочевина, прекратите прием энасидениба.
Когда количество лейкоцитов снизится до<30 000="">
(3) Гепатотоксичность
Если концентрация билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) и сохраняется в течение ≥2 недель (без повышения АЛТ/АСТ или других заболеваний печени), уменьшите дозу до 50 мг один раз в день.
Когда уровень билирубина в сыворотке крови повысится менее чем в 2 раза, снова увеличьте дозу до 100 мг один раз в день.
(4) Синдром лизиса опухоли
При возникновении синдрома лизиса опухоли 3-й степени или выше следует прекратить прием энасидениба.
При улучшении состояния до 2 степени или менее возобновите прием препарата в дозе 50 мг один раз в день. При улучшении состояния до 1-й степени или ниже дозу можно снова увеличить до 100 мг один раз в день. В случае рецидива прием препарата следует прекратить навсегда.
(5) Другие токсичные вещества
При появлении побочных реакций 3-й степени или выше следует прекратить прием энасидениба; при улучшении до 2-й степени или менее возобновить прием препарата в дозе 50 мг один раз в день. При улучшении до 1-й степени или менее можно снова увеличить дозу до 100 мг один раз в день. В случае рецидива следует окончательно прекратить прием.
Коррекция дозы энасидениба для отдельных групп населения
1. При легкой печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется (общий билирубин ≤ ВГН при АСТ > ВГН или общий билирубин в 1-1,5 раза больше ВГН при любом уровне АСТ).
2. При расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥30 мл/мин коррекция дозы не требуется.
3. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Противопоказания к приему энасидениба
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме энасидениба
1. Синдром дифференцировки
Энасидениб может вызывать дифференцировочный синдром, характеризующийся острым респираторным дистрессом (одышка/гипоксия), гипоксией, требующей кислородной терапии, инфильтратами в легких, поражением почек или печени, полиорганной дисфункцией, лихорадкой, лимфаденопатией, болью в костях, периферическими отеками, быстрым увеличением массы тела и плевральным или перикардиальным выпотом с лейкоцитозом или без него.
Если симптомы возникают без какой-либо другой определенной причины, заподозрите дифференцировочный синдром, немедленно назначьте внутривенные или пероральные кортикостероиды (например, дексаметазон по 10 мг каждые 12 часов до исчезновения симптомов, затем снижайте дозу) и контролируйте гемодинамику до улучшения.
Если тяжелые легочные симптомы, требующие респираторной поддержки, и/или нарушение функции почек сохраняются после 48 часов приема кортикостероидов, прекратите прием энасидениба.
ри появлении легочных или почечных проявлений рекомендуется госпитализация для тщательного наблюдения.
2. Заболеваемость и смертность плода/новорожденного
Энасидениб может нанести вред плоду; тератогенность, эмбриотоксичность и токсичность для плода были продемонстрированы в исследованиях на животных.
Избегайте беременности во время лечения. Женщинам с репродуктивным потенциалом и их партнерам-мужчинам следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после приема последней дозы. Пациенткам, принимающим гормональные контрацептивы, следует дополнительно использовать эффективные негормональные методы контрацепции.
Применение энасидениба в определенных группах населения
1. Беременность
Энасидениб может нанести вред плоду. Перед началом лечения проверьте состояние беременности. При наступлении беременности сообщите о потенциальном риске для плода.
2. Период лактации
Неизвестно, содержится ли энасидениб в грудном молоке женщины. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и в течение 2 месяцев после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Необходима контрацепция. Исследования на животных показали, что энасидениб может снижать фертильность.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата не установлены.
5. Пациенты пожилого возраста
Различий по сравнению с более молодыми пациентами не наблюдалось.
6. Умеренная печеночная недостаточность
Может усиливать экспозицию (поскольку энасидениб в основном метаболизируется в печени).
7. Нарушение функции почек
Не влияет на фармакокинетику.
Побочные реакции при приеме энасидениба
Распространенные побочные реакции при приеме энасидениба (≥20%): тошнота, рвота, диарея, повышение уровня билирубина, снижение аппетита.
Лекарственные взаимодействия энасидениба
1. Субстраты CYP1A2 и CYP2C19
Может увеличить воздействие препаратов-субстратов и риск развития побочных реакций. Избегайте одновременного приема, если это не рекомендовано в инструкции к препарату-субстрату. Людям, чувствительным к кофеину, может потребоваться снизить частоту приема.
2. Субстраты CYP3A
Может снизить воздействие субстратных препаратов и эффективность. Избегайте одновременного применения, если это не рекомендовано в инструкции по назначению субстрата. Не принимайте одновременно с субстратными противогрибковыми препаратами CYP3A. Одновременный прием с гормональными контрацептивами может привести к снижению их концентрации в плазме крови; рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
3. Субстраты OATP1B1, OATP1B3 и BCRP
Может увеличить воздействие субстратных препаратов и риск развития побочных реакций. Если требуется одновременное применение, уменьшите дозу субстрата, как рекомендовано в инструкции к препарату.
4. Субстраты P-gp
Может усиливать воздействие субстратных препаратов и повышать риск побочных реакций. Если требуется одновременное применение, следуйте рекомендациям по назначению и внимательно следите за побочными реакциями.
Фармакокинетика энасидениба
1. Всасывание
Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 57%. AUC пропорционально увеличивается в диапазоне доз от 50 до 450 мг в сутки. Среднее время достижения максимальной концентрации составляет 4 часа после однократного приема.
Средняя степень системного накопления при ежедневном приеме составляет 10 раз. Устойчивые концентрации достигаются на 29-й день. Прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает экспозицию на 50%.
2. Распределение
Неизвестно, содержится ли энасидениб в грудном молоке. Связывание энасидениба с белками плазмы составляет 98,5%, а AGI-16903 - 96,6%.
3. Устранение
Энасидениб метаболизируется ферментами CYP и UGT с образованием AGI-16903, который подвергается дальнейшему метаболизму. Выводится преимущественно с калом (89%) и мочой (11%) в виде метаболитов. Период полувыведения составляет 7,9 дней.
Фармакокинетика энасидениба у отдельных групп населения
Умеренная печеночная или почечная недостаточность не влияет на системное воздействие. Возраст (19-100 лет), пол, раса, вес (39-136 кг) или площадь поверхности тела не влияют на фармакокинетику.
Хранение энасидениба
Храните таблетки при температуре 20-25°C (допустимые отклонения от 15-30°C) в оригинальной упаковке с осушителем.
Механизм действия энасидениба
Энасидениб является мощным селективным ингибитором IDH2. Мутации IDH2 присутствуют примерно в 15-20% случаев ОМЛ, чаще всего в IDH2 R140Q, за которым следует IDH2 R172K.
Мутации IDH2 приводят к снижению уровня α-кетоглутарата до онкометаболита 2-гидроксиглутарата, вызывая нарушение эпигенетической регуляции, гиперметилирование гистонов и ДНК и остановку дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток.
Исследования in vitro показали, что эназидениб ингибирует мутации IDH2 R140Q, R172S и R172K примерно в 40 раз эффективнее, чем фермент дикого типа.
У мышей, несущих ксенотрансплантаты опухоли с мутацией IDH2, энасидениб снижает уровень 2-гидроксиглутарата и индуцирует дифференцировку миелоидов.
У пациентов с ОМЛ с IDH2-мутацией энасидениб снижает уровень 2-гидроксиглутарата, уменьшает количество бластов и увеличивает долю зрелых миелоидных клеток.
Советы пациенту
1. Принимайте таблетки целиком, запивая водой. Не разжевывайте, не измельчайте и не дробите на части. Принимайте примерно в одно и то же время каждый день. Если вы пропустили прием, примите его как можно скорее в тот же день. Не принимайте двойные дозы.
2. Немедленно сообщите о симптомах дифференцировочного синдрома, таких как лихорадка, кашель, одышка, боль в костях, быстрое увеличение веса и периферические отеки.
3. Следите за химическим составом крови и поддерживайте адекватную гидратацию.
4. Обратитесь к врачу, если вы почувствуете диарею, тошноту, рвоту, снижение аппетита или изменение вкусовых ощущений.
5. Женщины с репродуктивным потенциалом и их партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после приема последней дозы. В случае наступления беременности сообщите своему врачу о потенциальном риске. Прекратите грудное вскармливание на время лечения. Сообщите своему врачу обо всех сопутствующих лекарствах и состояниях здоровья.
