Энасидениб, разработанный компанией Celgene в США, был одобрен FDA 1 августа 2017 года.
Показания к применению энасидениба
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
Энасидениб используется для лечения рецидивирующего или рефрактерного ОМЛ с мутацией IDH2 (FDA присвоило ему статус орфанного препарата для этой цели).
Перед началом лечения наличие мутации IDH2 должно быть подтверждено с помощью диагностического теста, одобренного FDA (например, анализ IDH2 в реальном времени Abbott).
Рекомендации по применению энасидениба
1. Скрининг перед лечением
Перед началом лечения необходимо подтвердить наличие мутации IDH2 в периферической крови или костном мозге.
Перед началом лечения необходимо провести общий анализ крови (CBC) и биохимический анализ крови, чтобы исключить лейкоцитоз и синдром лизиса опухоли.
Перед началом лечения необходимо проверить состояние беременности у женщин, способных к деторождению.
2. Наблюдение за пациентом
Проводите общий анализ крови (КБК) и биохимический анализ крови по крайней мере каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения.
Следите за признаками и симптомами дифференцировочного синдрома, такими как лихорадка, одышка, острый респираторный дистресс, инфильтраты в легких, плевральный или перикардиальный выпот, быстрое увеличение веса, периферические отеки, лимфаденопатия, боли в костях, а также дисфункция печени, почек или других органов.
3. Способ применения
Принимайте внутрь один раз в день, независимо от приема пищи, примерно в одно и то же время каждый день.
Глотайте таблетки целиком, запивая водой; не разжевывайте, не крошите и не разламывайте их.
4. Лечение рвоты или пропущенных доз.
При появлении рвоты, пропущенной дозы или при приеме препарата не в обычное время примите пропущенную дозу как можно скорее в тот же день, а затем возобновите обычный режим приема на следующий день. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
5. Дозировка
100 мг один раз в день.
6. Продолжительность лечения
Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. Большинство пациентов достигают оптимального ответа в течение 6 месяцев после начала лечения энтасиденибом; поэтому лечение следует продолжать не менее 6 месяцев, чтобы дать достаточно времени для достижения положительного ответа.
Коррекция дозы энасидениба в зависимости от токсичности
1. Дифференцировочный синдром
Если тяжелые легочные симптомы, требующие респираторной поддержки (например, интубации, искусственной вентиляции легких) и/или нарушение функции почек сохраняются более 48 часов, несмотря на системную терапию кортикостероидами, лечение энтасиденибом следует прекратить до тех пор, пока токсичность не снизится до 2 степени или ниже.
2. Лейкоцитоз
Если лейкоцитоз сохраняется, несмотря на лечение препаратами гидроксимочевины, прием энтасидениба следует прекратить. Возобновите лечение в той же дозе (100 мг в день), когда количество лейкоцитов снизится до <30 000/мм3.
3. Гепатотоксичность
Если концентрация билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) и сохраняется в течение ≥2 недель (при отсутствии повышенных уровней АЛТ/АСТ или других заболеваний печени), продолжайте лечение в сниженной дозе (50 мг в день). Когда концентрация билирубина в сыворотке крови повышается менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН, дозу снова увеличивают до 100 мг в сутки.
4. Синдром лизиса опухоли
При возникновении синдрома лизиса опухоли 3-й степени или выше энтазидипин следует отменить. Когда синдром лизиса опухоли улучшится до 2-й степени или ниже, возобновите лечение энтазидипином в сниженной дозе (50 мг в день).
При прогрессировании синдрома лизиса опухоли до 1-й степени или ниже дозу можно снова увеличить до 100 мг в сутки. При рецидиве синдрома лизиса опухоли 3-й степени или выше энтазидипин следует отменить.
5. Другие токсические эффекты
При возникновении побочных реакций 3-й степени или выше следует прекратить прием энтазидипина. Когда токсичность улучшится до 2-й степени или ниже, возобновите прием энтазидипина в сниженной дозе (50 мг в день).
При повышении токсичности до 1-й степени или ниже дозу можно снова увеличить до 100 мг в сутки.
При повторении побочных реакций 3-й или более тяжелой степени следует прекратить прием энасидениба.
Коррекция дозы энасидениба у отдельных групп населения
1. Нарушение функции печени
Умеренная печеночная недостаточность (концентрация общего билирубина, не превышающая ВГН, и концентрация АСТ, превышающая ВГН, или концентрация общего билирубина в 1-1,5 раза превышает ВГН при любой концентрации АСТ): Коррекция дозы не требуется.
2. Нарушение функции почек
рСКФ ≥ 30 мл/мин: Коррекция дозы не требуется.
3. Пожилые пациенты
Коррекция дозы не требуется.
Противопоказания к приему энасидениба
Никто.
Меры предосторожности при приеме энасидениба
1. Синдром дифференцировки
Характерные признаки включают острый респираторный дистресс (одышку и/или гипоксемию), гипоксемию, требующую дополнительного поступления кислорода, инфильтрацию легких, нарушение функции почек или печени, полиорганную дисфункцию, лихорадку, лимфаденопатию, боль в костях, периферические отеки, быструю прибавку в весе и плевральный или перикардиальный выпот; с лейкоцитозом или без него.
Раннее выявление и лечение дифференцировочного синдрома может снизить вероятность тяжелого заболевания и смерти. Следует заподозрить дифференцировочный синдром, если не выявлена возможная суррогатная причина.
При появлении признаков или симптомов, указывающих на этот синдром, начните внутривенную или пероральную терапию кортикостероидами и контролируйте показатели гемодинамики до тех пор, пока симптомы не улучшатся.
Если тяжелые легочные симптомы требуют респираторной поддержки (например, интубации, искусственной вентиляции легких) и/или нарушение функции почек сохраняется более 48 часов, несмотря на терапию кортикостероидами, лечение энасиденибом следует прекратить.
При появлении легочных и/или почечных проявлений рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.
2. Заболеваемость и смерть плода/новорожденного
Энасидениб может нанести вред плоду; в ходе исследований на животных было доказано, что он обладает тератогенным, эмбриотоксическим и токсичным для плода действием.
Во время лечения следует избегать беременности. Женщины, способные к деторождению, и их партнеры-мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения этим препаратом и в течение двух месяцев после прекращения приема.
Пациентки, принимающие гормональные контрацептивы, должны использовать эффективные негормональные средства контрацепции во время лечения энасиденибом и в течение двух месяцев после приема последней дозы.
Особые группы населения, которым рекомендуется применение энасидениба
1. Беременность
Энасидениб может нанести вред плоду.
Подтвердите наличие беременности перед началом лечения энасиденибом. Если препарат используется во время беременности или если пациентка или ее партнер забеременели во время лечения, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
2. Период лактации
Неизвестно, проникает ли энасидениб в грудное молоко человека. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и в течение двух месяцев после его прекращения.
3. Женщины и мужчины с потенциалом к зачатию
Женщинам с потенциалом к зачатию и их партнерам-мужчинам следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения этим препаратом и в течение двух месяцев после прекращения приема.
Пациенткам, принимающим гормональные контрацептивы, рекомендуется использовать эффективные негормональные средства контрацепции во время лечения энтидипином и в течение двух месяцев после приема последней дозы.
Исследования на животных показали, что энтидипин может снижать фертильность как у женщин, так и у мужчин.
4. Применение у детей
Безопасность и эффективность не установлены.
5. Применение у пожилых людей
Общая безопасность и эффективность энтидипина существенно не отличались от таковых у молодых людей.
6. Нарушение функции печени
В ходе популяционного фармакокинетического анализа установлено, что легкое нарушение функции печени не влияет на системную экспозицию. Однако, поскольку энтидипин метаболизируется преимущественно в печени, экспозиция может быть увеличена.
7. Нарушение функции почек
В ходе популяционного фармакокинетического анализа установлено, что нарушение функции почек не влияет на системное воздействие энасидениба.
Общие побочные реакции при применении энасидениба
Общие побочные реакции (≥20%): тошнота, рвота, диарея, повышение уровня билирубина, снижение аппетита.
Лекарственное взаимодействие Энасидениба
1. Препараты, на действие которых влияют микросомальные ферменты печени
(1) Субстраты CYP1A2 и CYP2C19
Энасидениб может усиливать системное воздействие субстратных препаратов, повышая риск побочных реакций. Избегайте одновременного применения с энасиденибом, если в инструкции по применению субстратов CYP1A2 или CYP2C19 не указано иное, и если минимальные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным реакциям.
Что касается кофеина, то при приеме энасидениба рекомендуется снизить частоту приема кофеина в течение 24 часов, поскольку этот препарат может усиливать эффекты, связанные с кофеином, у чувствительных людей.
(2) Субстраты CYP3A
Могут снижать системное воздействие субстратных препаратов, снижая их эффективность. Избегайте одновременного применения с энцилидипином, если в инструкции по применению субстратов CYP3A не указано иное, и если минимальные изменения концентрации могут привести к снижению эффективности.
Не назначайте противогрибковые препараты, которые являются субстратами CYP3A, одновременно с энцилидипином. Одновременный прием энцилидипина с гормональными контрацептивами может привести к снижению концентрации гормональных контрацептивов в плазме крови; при лечении энцилидипином следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции.
2. Субстраты транспортной системы
(1) Субстраты OATP1B1, OATP1B3 и BCRP
Может усиливать системное воздействие субстратных лекарственных средств, повышая риск развития побочных реакций. Если субстраты OATP1B1, OATP1B3 и BCRP необходимо использовать одновременно с энцилидипином, дозу субстратов следует уменьшить в соответствии с соответствующей инструкцией по применению.
(2) Субстраты P-gp
Может усиливать системное воздействие субстратов, повышая риск развития побочных реакций. Если необходимо одновременное применение энасидениба с чувствительными к P-gp субстратами, следуйте рекомендациям, приведенным в инструкции по назначению P-gp субстрата, и чаще наблюдайте за побочными реакциями.
Фармакокинетика Энасидениба
1. Всасывание
Биодоступность: Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 57%.
AUC зависит от дозы в диапазоне суточных доз 50-450 мг.
Среднее время достижения максимальной концентрации после однократного приема внутрь составляет 4 часа. При ежедневном приеме энасидениба его системная кумуляция увеличивается в 10 раз.
Устойчивая концентрация достигается в течение 29 дней.
Диета: Прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает системное воздействие энасидениба на 50%.
2. Распределение
Неясно, попадает ли энасидениб или его метаболиты в грудное молоко.
Связывание с белками плазмы: Энасидениб - 98,5%, AGI-16903 - 96,6%.
3. Метаболизм
Энсидипин метаболизируется изоферментами CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4, а также UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A9, 2B7 и 2B15 с образованием активного метаболита AGI-16903.
Впоследствии AGI-16903 подвергается дальнейшему метаболизму с помощью изоферментов CYP 1A2, 2C19 и 3A4, а также UGT1A1, 1A3 и 1A9.
4. Элиминация
В основном он выводится с калом (89%), меньшая часть выводится с мочой (11%), в основном в виде метаболитов. Период полувыведения: 7,9 дней.
Фармакокинетика энасидениба у отдельных групп населения
При популяционном фармакокинетическом анализе умеренная печеночная недостаточность (концентрация общего билирубина, не превышающая ВГН, и концентрация АСТ, превышающая ВГН, или концентрация общего билирубина, в 1-1,5 раза превышающая ВГН при любой концентрации АСТ) не влияла на системное воздействие.
При популяционном фармакокинетическом анализе нарушение функции почек не влияло на системное воздействие.
Возраст (19-100 лет), пол, раса, вес (39-136 кг) или площадь поверхности тела не влияли на фармакокинетику.
Хранение Энасидениба
Таблетки для приема внутрь следует хранить при температуре 20-25°С (допустимы колебания в пределах 15-30°С); хранить в оригинальной упаковке с осушителем.
Механизм действия Энасидениба
Энасидениб является мощным и селективным ингибитором IDH2.
Примерно в 15-20% случаев ОМЛ встречается мутация IDH2. Наиболее распространенной мутацией IDH2 является точечная мутация в остатке аргинина R140Q активного сайта IDH2 (IDH2R140Q); точечная мутация в остатке аргинина R172K активного сайта (IDH2R172K) встречается реже.
Мутации IDH2 приводят к превращению α-кетоглутарата в раковый метаболит 2-гидроксиглутарат, вызывая нарушение эпигенетической регуляции, что впоследствии приводит к гиперметилированию гистонов и ДНК и остановке дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток.
In vitro концентрации IDH2, ингибирующие мутанты R140Q, R172S и R172K, примерно в 40 раз ниже, чем концентрации, ингибирующие фермент IDH2 дикого типа.
