Тивозаниб - это пероральный ингибитор тирозинкиназы, который в первую очередь воздействует на рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)-1, VEGFR-2 и VEGFR-3.
Показания к применению тивозаниба
Тивозаниб показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным распространенным почечно-клеточным раком, которые ранее получали две или более системных терапии.
Способ применения и дозы тивозаниба
1. Скрининг перед началом лечения
Перед началом лечения необходимо контролировать артериальное давление.
Проведите анализ мочи для выявления протеинурии.
Проверьте полный анализ функции щитовидной железы.
Проверьте статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Наблюдение за пациентом
Контролируйте артериальное давление через 2 недели после начала лечения и, по крайней мере, ежемесячно в дальнейшем.
Регулярно следите за признаками или симптомами сердечной недостаточности.
Внимательно наблюдайте за пациентами с риском развития ишемии сердца или тромбоэмболических осложнений в анамнезе (например, инфаркт миокарда, инсульт, артериальные или венозные тромбоэмболические осложнения) на предмет неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов.
Внимательно наблюдайте за пациентами, подверженными риску развития геморрагических кровотечений или имеющими их в анамнезе.
Регулярно проверяйте наличие протеинурии (например, анализ мочи).
Регулярно контролируйте функцию щитовидной железы.
Регулярно проверяйте наличие симптомов перфорации желудочно-кишечного тракта или свища.
3. Другие общие меры предосторожности
Воздержитесь от лечения как минимум за 24 дня до плановой операции. Не применять в течение как минимум 2 недель после серьезной операции и до полного заживления раны.
4. Способ применения
Принимайте внутрь один раз в день с пищей или без нее. Проглатывайте капсулы целиком, запивая стаканом воды; не открывайте капсулы.
5. Дозировка
1,34 мг один раз в день в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом (каждый цикл длится 28 дней). Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
6. Пропущенная доза
Если вы пропустили прием, примите следующую дозу в назначенное время. Не принимайте две дозы одновременно.
7. Изменение дозы в зависимости от токсичности
(1) Артериальная гипертензия
3-я степень артериальной гипертензии (несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию): Прекратить лечение; когда артериальная гипертензия снизится до 2-й степени или менее, возобновить в уменьшенной дозе.
4-я степень: Навсегда прекратить.
(2) Сердечная недостаточность
Степень 3: Прекратить лечение; когда токсичность улучшится до 0-1 степени или исходного уровня, возобновить в уменьшенной дозе или прекратить в зависимости от тяжести и стойкости.
4-я степень: Навсегда прекратить.
(3) Артериальные тромбоэмболические осложнения
Любой степени тяжести: Навсегда прекратить лечение.
(4) Геморрагические явления
Степень 3 или 4: Навсегда прекратить прием препарата.
(5) Протеинурия
Содержание белка в моче за 24 часа составляет более 2 граммов: прекратить лечение; когда протеинурия улучшится до менее 2 граммов за 24 часа, возобновить прием в уменьшенной дозе.
Нефротический синдром: Навсегда прекратить прием препарата.
(6) Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
Любой степени тяжести: Навсегда прекратить лечение.
(7) Другие побочные реакции
Стойкие или непереносимые лабораторные отклонения 2-й или 3-й степени; лабораторные отклонения 4-й степени: Прекратить лечение; когда токсичность улучшится до 0-1-й степени или исходного уровня, возобновить в уменьшенной дозе.
Степень 4: Навсегда прекратить прием препарата.
Изображение взято из открытых источников (например, с официального веб-сайта FDA, веб-сайта производителя и т.д.) только для справки.
8. Коррекция дозы для отдельных групп населения
(1) Нарушение функции печени
Умеренная печеночная недостаточность (концентрация общего билирубина >1,5–3 × ВГН при любом уровне АСТ): Снизить дозу до 0,89 мг перорально один раз в день в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом (каждый цикл составляет 28 дней).
Легкая печеночная недостаточность (общий билирубин ≤ ВГН при АСТ > ВГН или общий билирубин >1-1,5 × ВГН при любом уровне АСТ): Коррекция дозы не требуется.
(2) Нарушение функции почек
В инструкции к препарату нет конкретных рекомендаций по дозировке.
(3) Пациенты пожилого возраста
В инструкции по назначению врача нет конкретных рекомендаций по дозировке.
Противопоказания к приему тивозаниба
Не установлено.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме Тивозаниба
1. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы
Сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы (например, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца).
Оценивайте и надлежащим образом контролируйте артериальное давление до начала приема тивозаниба, контролируйте его через 2 недели после начала лечения и, по крайней мере, ежемесячно после этого.
Если развивается артериальная гипертензия, при необходимости начните антигипертензивную терапию. При возникновении побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы может потребоваться временное прерывание лечения, снижение дозы или прекращение приема препарата.
Внимательно наблюдайте за пациентами, подверженными риску развития сердечных ишемических осложнений (например, инфаркта миокарда или инсульта) (в том числе с анамнезом), на предмет развития сердечных ишемических осложнений во время лечения.
2. Артериальная гипертензия или гипертонический криз
Передозировка тивозаниба может привести к тяжелой артериальной гипертензии и гипертоническому кризу, которые могут привести к летальному исходу. Специфического лечения или антидота при передозировке тивозаниба не существует.
При подозрении на передозировку прекратите лечение и внимательно следите за состоянием артериальной гипертензии, гипертоническим кризом и другими возможными побочными реакциями. Своевременно устраняйте признаки или симптомы артериальной гипертензии и проводите другую поддерживающую терапию в соответствии с клиническими показаниями.
3. Сердечная недостаточность
Сообщалось о случаях тяжелой сердечной недостаточности с летальным исходом. Безопасность применения препарата у пациентов с симптомами сердечной недостаточности в анамнезе в течение 6 месяцев до начала лечения не изучалась.
4. Сердечные ишемические события
Сообщалось о серьезных или фатальных случаях ишемии сердца. Безопасность применения препарата у пациентов с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в анамнезе в течение 6 месяцев до начала лечения не изучалась.
5. Тромбоэмболические осложнения
Сообщалось о серьезных или смертельных случаях артериальной и венозной тромбоэмболии. Безопасность применения у пациентов с артериальными тромбоэмболиями в анамнезе в течение 6 месяцев до начала лечения не изучалась.
Во время лечения этим препаратом необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентами, подверженными риску развития артериальных или венозных тромбоэмболий (включая тех, у кого они были в анамнезе). При возникновении артериальной тромбоэмболии следует навсегда прекратить прием Тивозаниба. Полностью прекратите прием препарата при возникновении серьезной или опасной для жизни артериальной или венозной тромбоэмболии.
6. Геморрагические явления
Сообщалось о серьезных или смертельных геморрагических явлениях. Безопасность применения у пациентов с тяжелыми кровотечениями в анамнезе в течение 6 месяцев до начала лечения не изучалась.
Во время лечения этим препаратом необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентами из группы риска (в том числе с геморрагическими явлениями в анамнезе). При возникновении серьезных или угрожающих жизни геморрагических явлений следует навсегда прекратить прием тивозаниба.
7. Протеинурия
Сообщалось о случаях протеинурии, которая иногда приводит к острому повреждению почек. Острое повреждение почек может возникнуть одновременно с протеинурией или позже во время лечения.
Регулярно проверяйте наличие протеинурии до и во время лечения. В зависимости от тяжести протеинурии может потребоваться временное прекращение приема, снижение дозы или отмена препарата. При развитии нефротического синдрома следует прекратить прием тивозаниба окончательно.
8. Перфорация желудочно-кишечного тракта и образование свищей
Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта, включая случаи с летальным исходом. Во время лечения необходимо следить за симптомами перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы. Пациентам, у которых развивается серьезная или угрожающая жизни перфорация желудочно-кишечного тракта, следует навсегда прекратить прием Тивозаниба.
9. Дисфункция щитовидной железы
Сообщалось о нарушениях функции щитовидной железы (гипотиреозе или гипертиреозе).
Регулярно оценивайте функцию щитовидной железы до и во время лечения. Если развивается гипотиреоз или гипертиреоз, начните соответствующее лечение для поддержания эутиреоидного состояния. До начала лечения показатели функции щитовидной железы должны быть в норме.
10. Осложнения при заживлении ран
Ингибиторы VEGFR могут ухудшать заживление ран. Безопасность возобновления приема тивозаниба после устранения осложнений, связанных с заживлением ран, не изучалась.
Не принимайте Тивозаниб в течение как минимум 24 дней до плановой операции. Не возобновляйте прием Тивозаниба в течение как минимум 2 недель после серьезной операции и до полного заживления раны.
11. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
Могут возникать сбои в работе.
Рассмотрите возможность проведения RPLS у пациентов с судорогами, головной болью, нарушениями зрения, спутанностью сознания или нарушением психических функций. Для постановки диагноза требуется МРТ. Пациентам, у которых развивается РПЛ, следует навсегда прекратить прием тивозаниба.
12. Заболеваемость и смертность плода/новорожденного
Может нанести вред плоду.
Во время лечения следует избегать беременности. Перед началом приема тивозаниба необходимо проверить статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом. Женщины с репродуктивным потенциалом и их партнеры-мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение одного месяца после приема последней дозы.
13. Повышенная чувствительность к тартразину
Тивозаниб содержит тартразин (FD&C Желтый № 5), который может вызывать аллергические реакции (включая бронхиальную астму) у некоторых восприимчивых пациентов (особенно у пациентов с чувствительностью к аспирину).
Применение тивозаниба в определенных группах населения
1. Беременность
Тивозаниб может нанести вред плоду; избегайте беременности во время лечения. Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Период лактации
Неизвестно, проникает ли тивозаниб в грудное молоко и какое влияние препарат может оказывать на выработку молока или на состояние грудного ребенка. Пациенткам не следует кормить грудью во время лечения этим препаратом и в течение одного месяца после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Может снижать фертильность у женщин и мужчин с репродуктивным потенциалом.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата не установлены.
5. Применение в пожилом возрасте
Клинически значимых различий в эффективности между пожилыми пациентами и молодыми взрослыми не наблюдалось.
6. Нарушение функции печени
Умеренная печеночная недостаточность (общий билирубин ≤ ВГН при АСТ > ВГН или общий билирубин >1-1,5 × ВГН при любом уровне АСТ) существенно не влияла на фармакокинетику тивозаниба; коррекция дозы не требовалась.
Умеренная печеночная недостаточность (концентрация общего билирубина >1,5–3 × ВГН при любом уровне АСТ): AUC тивозаниба повышена по сравнению с лицами с нормальной функцией печени; уменьшите дозу до 0,89 мг перорально один раз в день в течение 21 дня, после чего сделайте 7-дневный перерыв (каждый цикл составляет 28 дней).
Фармакокинетические исследования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (концентрация общего билирубина >3-10 × ВГН при любом уровне АСТ) не проводились.
7. Нарушение функции почек
Почечная недостаточность легкой или тяжелой степени (клиренс креатинина 15-89 мл/мин), по-видимому, не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тивозаниба; коррекция дозы не требуется.
Фармакокинетические исследования у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводились.
Побочные реакции при применении тивозаниба
1. Наиболее распространенные (≥20%) Побочные реакции
Повышенная утомляемость, гипертония, диарея, снижение аппетита, тошнота, дисфония, гипотиреоз, кашель, стоматит.
2. Наиболее распространенные лабораторные отклонения 3 или 4 степени (≥5%)
Гипонатриемия, повышение уровня липазы, гипофосфатемия.
Лекарственное взаимодействие тивозаниба
1. Лекарственные средства, на которые влияют микросомальные ферменты печени.
Сильные индукторы CYP3A: Могут привести к снижению концентрации Тивозаниба в плазме крови и снижению противоопухолевой активности. Избегайте одновременного применения.
2. Специфические лекарственные препараты
(1) Кетоконазол: Не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику Тивозаниба.
(2) Рифампицин: Снижает AUC тивозаниба на 52%. Избегайте одновременного применения.
Механизм действия тивозаниба
Ингибирует фосфорилирование VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3, а также ингибирует другие киназы, такие как c-kit и PDGFRβ.
Ингибирует ангиогенез, проницаемость сосудов и рост опухолей различных типов (включая почечно-клеточный рак человека) у мышей и крыс, несущих опухолевые ксенотрансплантаты.
Фармакокинетика Тивозаниба
1. Всасывание
Биодоступность
В диапазоне доз 0,89–1,78 мг один раз в сутки максимальная концентрация тивозаниба в плазме крови и системное воздействие зависят от дозы.
Устойчивое состояние достигается примерно через 14 дней; среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 10 часов (диапазон: 3-24 часа).
Еда
При приеме Тивозаниба с пищей с высоким содержанием жиров не наблюдалось клинически значимых различий в максимальной концентрации тивозаниба в плазме крови или системном воздействии тивозаниба на организм.
2. Распределение
Неизвестно, проникает ли тивозаниб в грудное молоко.
Связывание с белками плазмы: связывание с белками плазмы составляет ≥99%; связывание не зависит от концентрации тивозаниба.
3. Обмен веществ
Метаболизируется преимущественно под действием CYP3A4.
4. Пути выведения
Выводится преимущественно с калом (79%; 26% в неизмененном виде) и мочой (12%), период полувыведения составляет 111 часов.
Хранение тивозаниба
От 20°C до 25°C (допускаются отклонения от 15°C до 30°C).
Важная информация для консультантов
1. Проинформируйте пациентов о том, что во время лечения тивозанибом может развиться артериальная гипертензия или гипертонический криз. Посоветуйте пациентам регулярно контролировать артериальное давление и обращаться к своему лечащему врачу, если артериальное давление повышается. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться к своему лечащему врачу, если у них появятся признаки или симптомы артериальной гипертензии.
2. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться к своему лечащему врачу, если у них появятся симптомы сердечной недостаточности.
3. Проинформируйте пациентов о том, что во время лечения Тивозанибом могут возникнуть артериальные тромбоэмболические осложнения (включая летальные исходы). Посоветуйте пациентам немедленно обратиться к своему лечащему врачу при появлении новых неприятных ощущений в груди, внезапной слабости или других признаков, указывающих на тромботические осложнения.
4. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться к своему лечащему врачу, если у них появятся симптомы одышки или локализованного отека конечностей.
5. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться к своему лечащему врачу, если у них появятся симптомы одышки или локализованного отека конечностей.
