Селперкатиниб (Retevmo) - это противоопухолевый препарат, назначаемый пациентам, включая взрослых и детей в возрасте от 2 лет и старше, в опухолях которых в результате тестирования были подтверждены слияния генов RET или мутации гена RET.
Показания к применению селперкатиниба (Retevmo)
1. Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), положительный при слиянии RET
Селперкатиниб показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), в котором происходит слияние перестроенных во время трансфекции генов (RET). Отбор пациентов должен основываться на выявлении слияния генов RET с помощью теста, одобренного FDA.
2. RET-мутантный медуллярный рак щитовидной железы (MTC)
Селперкатиниб показан для лечения взрослых и педиатрических пациентов в возрасте от 2 лет и старше с распространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ) с мутацией RET, которым требуется системная терапия. Выбор пациента должен основываться на выявлении мутации в гене RET с помощью теста, одобренного FDA.
FDA объявило этот препарат орфанным препаратом для лечения этого вида рака.
3. RET-положительный результат при раке щитовидной железы
Селперкатиниб показан для лечения взрослых и педиатрических пациентов в возрасте от 2 лет и старше с прогрессирующим или метастатическим раком щитовидной железы, сопровождающимся слиянием генов RET, которые нуждаются в системной терапии и не поддаются лечению радиоактивным йодом (I-131) (при необходимости применения радиоактивного йода). Отбор пациентов должен основываться на выявлении слияния генов RET с помощью теста, одобренного FDA.
FDA объявило этот препарат орфанным препаратом для лечения этого вида рака.
4. Другие солидные опухоли
Селперкатиниб показан для лечения взрослых и педиатрических пациентов в возрасте от 2 лет и старше с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями, содержащими слияние генов RET, у которых прогрессировало после предшествующей системной терапии или у которых нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения. Отбор пациентов должен основываться на выявлении слияния генов a *RET*.
Это показание одобрено в рамках ускоренного одобрения, основанного на частоте объективного ответа (ORR) и продолжительности ответа (DOR); дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) объявило этот препарат орфанным препаратом для лечения этого типа рака.
Способ применения и дозы селперкатиниба (Ретевмо)
1. Скрининг перед началом лечения
Подтвердите наличие слияния генов RET (при немелкоклеточном раке легких, раке щитовидной железы или других солидных опухолях) или специфической мутации гена *RET* (при медуллярном раке щитовидной железы) в образцах опухоли.
Оцените уровни АЛТ и АСТ в сыворотке крови.
Оцените артериальное давление; лечение селперкатинибом не следует начинать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией.
Оцените риск удлинения интервала QTc. Исходно оцените интервал QT, уровень электролитов и тиреотропного гормона (ТТГ). Устраняйте электролитные нарушения (например, гипокалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию) до начала лечения селперкатинибом и во время лечения.
Оцените риск развития у пациентки синдрома лизиса опухоли (например, высокая опухолевая нагрузка, быстрый рост опухоли, нарушение функции почек, обезвоживание) и рассмотрите соответствующие профилактические меры (например, адекватное увлажнение).
Оцените функцию щитовидной железы.
Проверьте статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Наблюдение за пациентом
Контролируйте уровни АЛТ и АСТ в сыворотке крови каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, затем ежемесячно и по клиническим показаниям.
Контролируйте артериальное давление через 1 неделю после начала лечения селперкатинибом, затем, по крайней мере, ежемесячно и по клиническим показаниям.
У незрелых животных, получавших селперкатиниб, наблюдались аномалии скелета и зубов; у детей с открытыми эпифизами следует контролировать ростовые пластинки.
Периодически оценивайте интервал QT во время лечения; корректируйте частоту мониторинга в зависимости от факторов риска (например, диареи, одновременного приема лекарственных препаратов, которые, как известно, увеличивают интервал QTc, или сильных или умеренных ингибиторов CYP3A).
Во время лечения периодически оценивайте уровень электролитов и ТТГ; корректируйте частоту мониторинга в зависимости от факторов риска (включая диарею).
Внимательно наблюдайте за пациентами с риском развития синдрома лизиса опухоли (например, высокая опухолевая нагрузка, быстрый рост опухоли, нарушение функции почек, обезвоживание).
Наблюдайте за пациентами на предмет легочных симптомов (например, одышки, кашля и лихорадки), которые могут свидетельствовать об интерстициальном заболевании легких/пневмоните.
Во время лечения периодически контролируйте функцию щитовидной железы. Следите за признаками и симптомами смещения основного эпифиза бедра / смещения верхнего эпифиза бедра.
3. Введение
Принимайте внутрь натощак или во время еды, за исключением случаев одновременного применения с лекарствами, влияющими на кислотность желудочного сока (например, ингибиторами протонной помпы, антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов или антацидами).
Если невозможно избежать одновременного применения с ингибиторами протонной помпы, сельперкатиниб следует принимать во время еды.
Если невозможно избежать одновременного применения с антагонистом Н2-рецепторов гистамина, селперкатиниб следует принимать за 2 часа до или через 10 часов после приема антагониста Н2-рецепторов.
Если невозможно избежать одновременного приема с антацидами, селперкатиниб следует принимать за 2 часа до или через 2 часа после приема антацидов.
Капсулы и таблетки следует проглатывать целиком; не раздавливать и не разжевывать. Детям, которые не могут глотать капсулы, не следует назначать препарат в капсулах.
Если прием дозы был пропущен, примите ее как можно скорее, если до следующего запланированного приема не остается менее 6 часов. Если после приема дозы возникает рвота, не принимайте дополнительную дозу; возобновите прием в назначенное время.
4. Дозировка
Педиатрические пациенты
RET-мутантная медуллярная карцинома щитовидной железы и RET-слияние-позитивная карцинома щитовидной железы
Подростки в возрасте 12 лет и старше с массой тела ≥50 кг: 160 мг перорально два раза в день.
Подростки в возрасте 12 лет и старше с массой тела <50 кг: по 120 мг перорально два раза в день.
Детям в возрасте от 2 до 12 лет: Назначать в зависимости от площади поверхности тела (BSA).
BSA от 0,33 до 0,65 м2: по 40 мг перорально три раза в день.
BSA от 0,66 до 1,08 м2: по 80 мг внутрь два раза в день.
BSA от 1,09 до 1,52 м2: по 120 мг внутрь два раза в день.
BSA ≥1,53 м2: 160 мг перорально два раза в день.
Не рекомендуется назначать детям с BSA <0,33 м2.
Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. Другие солидные опухоли с положительным слиянием RET.
Подростки в возрасте 12 лет и старше с массой тела ≥50 кг: 160 мг перорально два раза в день.
Подростки в возрасте 12 лет и старше с массой тела <50 кг: 120 мг внутрь два раза в день.
Детям в возрасте от 2 до 12 лет: Назначать в зависимости от площади поверхности тела (BSA).
BSA от 0,33 до 0,65 м2: по 40 мг внутрь три раза в день.
BSA от 0,66 до 1,08 м2: по 80 мг внутрь два раза в день.
Площадь тела от 1,09 до 1,52 м2: 120 мг перорально два раза в день.
ПЛОЩАДЬ тела ≥1,53 м2: 160 мг перорально два раза в день.
Не рекомендуется назначать детям с площадью тела <0,33 м2.
Продолжайте лечение до тех пор, пока заболевание не прогрессирует или не возникнет неприемлемая токсичность.
Взрослые пациенты
Немелкоклеточный рак легких с положительным результатом RET-слияния
Масса тела ≥ 50 кг: 160 мг внутрь два раза в день.
Масса тела < 50 кг: 120 мг внутрь два раза в день.
Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
RET-мутантная медуллярная карцинома щитовидной железы и RET-слияние-положительный рак щитовидной железы
Масса тела ≥ 50 кг: 160 мг внутрь два раза в день.
Масса тела < 50 кг: 120 мг внутрь два раза в день.
Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Другие солидные опухоли с положительным слиянием сетчатки (ротовая полость)
Масса тела ≥ 50 кг: 160 мг внутрь два раза в день.
Масса тела < 50 кг: 120 мг внутрь два раза в день.
Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
5. Корректировка дозы в зависимости от токсичности
Текущая доза составляет 40 мг три раза в день: первую дозу снижают до 40 мг два раза в день; вторую дозу снижают до 40 мг один раз в день; окончательно прекращают прием после третьего снижения дозы.
Текущая доза составляет 80 мг два раза в день: при первом снижении дозы до 40 мг два раза в день; при втором снижении дозы до 40 мг один раз в день; после третьего снижения дозы окончательно прекратить прием.
Текущая доза составляет 120 мг два раза в день: первая доза снижена до 80 мг два раза в день; вторая доза снижена до 40 мг два раза в день; третья доза снижена до 40 мг один раз в день.
Текущая доза составляет 160 мг два раза в день: при первом снижении дозы до 120 мг два раза в день; при втором снижении дозы до 80 мг два раза в день; при третьем снижении дозы до 40 мг два раза в день.
При возникновении побочных реакций дозу следует соответствующим образом скорректировать.
6. График изменения дозы в связи с токсичностью селперкатиниба
Гепатотоксичность (3 или 4 степень): Прекратить лечение; еженедельно контролировать уровень АСТ и АЛТ. Когда токсичность снизится до исходного уровня или 1-й степени, возобновите лечение в дозе, уменьшенной на 2 дозы; продолжайте еженедельный мониторинг АСТ и АЛТ в течение 4 недель после достижения уровня дозы, введенного до появления повышения АСТ/АЛТ 3-й или 4-й степени. По прошествии, по крайней мере, 2 недель без рецидива, доза может быть увеличена на один уровень; по прошествии, по крайней мере, 4 недель без рецидива, доза может быть дополнительно увеличена до уровня, введенного до повышения на 3 или 4 степень.
Интерстициальное заболевание легких/пневмонит (2-я степень): Приостановите лечение до устранения симптомов, затем возобновите в уменьшенной дозе. При рецидивирующем интерстициальном заболевании легких/пневмоните прекратите прием препарата.
Интерстициальное заболевание легких/пневмонит (3 или 4 степени): Отмените прием препарата у пациентов с подтвержденным диагнозом интерстициального заболевания легких/пневмонита.
Артериальная гипертензия (3-я степень): Если артериальная гипертензия 3-й степени сохраняется, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию, приостановите лечение; как только артериальное давление нормализуется, возобновите прием в сниженной дозе.
Артериальная гипертензия (4-я степень): Прекратите прием препарата.
Удлинение интервала QT (3-я степень): Приостановите лечение; как только токсичность снизится до исходного уровня, 1-й степени или ниже, возобновите прием в уменьшенной дозе или прекратите прием препарата.
Удлинение интервала QT (4-я степень): Прекратите прием препарата.
Геморрагические явления (3-я или 4-я степень): Приостановите лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до исходного уровня, 1-й степени или ниже. При возникновении тяжелых или угрожающих жизни геморрагических явлений прекратите прием препарата навсегда.
Реакции гиперчувствительности (всех степеней): Приостановите лечение и начните терапию кортикостероидами. Как только реакция пройдет, возобновите прием в дозе, уменьшенной на 3 уровня, затем увеличивайте дозу на один уровень каждую неделю, пока не будет достигнута доза, введенная до появления реакции. Как только доза будет восстановлена до уровня, предшествовавшего реакции, уменьшите дозу кортикостероидов. Если реакция гиперчувствительности повторится, прекратите прием препарата.
Гипотиреоз (3 или 4 степени): Приостановите лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до исходного уровня или 1 степени. Определите, следует ли прекратить прием препарата, исходя из тяжести состояния.
Другие проявления токсичности (3 или 4 степени): Приостановите лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до исходного уровня, 1 степени или ниже; возобновите прием в сниженной дозе.
7. Рекомендуемый график снижения дозы при одновременном применении с ингибиторами CYP3A.
Для текущей дозы 40 мг три раза в день: Рекомендуемая доза составляет 40 мг один раз в день при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A; рекомендуемая доза составляет 40 мг один раз в день при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A.
Для текущей дозы 80 мг два раза в день: Рекомендуемая доза составляет 40 мг два раза в день при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A; рекомендуемая доза составляет 40 мг два раза в день при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A.
Для текущей дозы 120 мг два раза в день: Рекомендуемая доза составляет 80 мг два раза в день при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A; рекомендуемая доза составляет 40 мг два раза в день при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A.
Для текущей дозы 160 мг два раза в день: Рекомендуемая доза составляет 120 мг два раза в день при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A; рекомендуемая доза составляет 80 мг два раза в день при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A.
8. Коррекция дозы для конкретных групп населения
Нарушение функции печени
Тяжелая печеночная недостаточность (уровень общего билирубина в 3-10 раз превышает ВГН при любом уровне АСТ): Пациентам, которые в настоящее время получают 120 мг или 160 мг два раза в день, следует снизить дозу селперкатиниба до 80 мг два раза в день; пациентам, которые в настоящее время получают 40 мг три раза в день или 80 мг два раза в день, следует снизить дозу селперкатиниба доза - до 40 мг два раза в день.
Легкая (общий билирубин ≤ ВГН, но АСТ > ВГН, или общий билирубин > в 1-1,5 раза превышает ВГН при любом уровне АСТ) или умеренная печеночная недостаточность (общий билирубин > в 1,5-3 раза превышает ВГН при любом уровне АСТ): Коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек
Почечная недостаточность легкой и тяжелой степени (рСКФ 15-89 мл/мин): Коррекция дозы не требуется.
Пациенты пожилого возраста
Особых рекомендаций по дозировке нет.
Противопоказания к приему селперкатиниба (Ретевмо)
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при применении селперкатиниба (Ретевмо)
1. Гепатотоксичность
Сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны печени. Среднее время до начала повышения АСТ или АЛТ составило приблизительно 6 недель и 5,8 недель соответственно. Перед началом лечения селперкатинибом необходимо контролировать уровни АЛТ и АСТ каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно и по клиническим показаниям. При возникновении гепатотоксичности может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или полное прекращение приема препарата.
2. Интерстициальное заболевание легких/пневмонит
Сообщалось о тяжелых, угрожающих жизни и смертельных случаях интерстициального заболевания легких (ВЗЛ)/пневмонита. Следите за легочными симптомами, указывающими на ВЗЛ/пневмонит. Пациентам с острыми или ухудшающимися респираторными симптомами (например, одышкой, кашлем, лихорадкой) следует прекратить прием селперкатиниба и немедленно провести обследование на наличие ВГД/пневмонита. В зависимости от тяжести подтвержденного ВГД/пневмонита, отмените, уменьшите дозу или полностью прекратите прием препарата.
3. Артериальная гипертензия
Сообщалось о случаях артериальной гипертензии (в том числе 3-й и 4-й степени). Лечение - возникающую артериальную гипертензию обычно можно контролировать с помощью гипотензивных препаратов. Не следует начинать лечение селперкатинибом у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. Оценивайте артериальное давление до начала лечения, через 1 неделю после начала лечения, а затем, по крайней мере, ежемесячно и по клиническим показаниям. При необходимости начните или скорректируйте антигипертензивную терапию для контроля артериального давления во время лечения. При возникновении артериальной гипертензии может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или полное прекращение приема препарата.
4. Удлинение интервала QT
Селперкатиниб может вызывать зависимое от концентрации удлинение интервала QT; применение препарата у пациентов с клинически значимыми активными сердечно-сосудистыми заболеваниями или недавно перенесенным инфарктом миокарда не изучалось. Наблюдайте за пациентами со значительным риском развития удлинения интервала QTc, в том числе с известным синдромом удлинения интервала QT, клинически значимой брадикардией или тяжелой или неконтролируемой сердечной недостаточностью.
Оценивайте интервал QT, уровень электролитов и ТТГ на начальном этапе и периодически во время лечения, корректируя частоту в зависимости от факторов риска (например, диареи). Устраняйте электролитные нарушения (например, гипокалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию) до начала лечения и во время его проведения.
Чаще контролируйте интервал QTc при одновременном применении селперкатиниба с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A или с препаратами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc. В случае увеличения интервала QTc может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или полное прекращение приема препарата.
5. Геморрагические явления
Сообщалось о серьезных (в том числе с летальным исходом) геморрагических явлениях. Следует навсегда прекратить прием селперкатиниба у пациентов, у которых наблюдается тяжелое или опасное для жизни кровотечение. При возникновении геморрагических явлений 3-й или 4-й степени следует временно прервать лечение селперкатинибом до тех пор, пока они не уменьшатся до исходного уровня или 1-й степени.
6. Реакции гиперчувствительности
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (включая реакции 3-й степени). Среднее время до появления реакций гиперчувствительности составило 1,9 недели. При возникновении реакции гиперчувствительности следует прервать лечение селперкатинибом до тех пор, пока реакция не пройдет, и начать терапию кортикостероидами (преднизолон в дозе 1 мг/кг или эквивалент). Как только реакция пройдет, возобновите лечение селперкатинибом в сниженной дозе, постепенно увеличивая ее до дозы, введенной до возникновения реакции гиперчувствительности, а затем постепенно снижайте дозу кортикостероидов. В случае рецидива реакций гиперчувствительности следует навсегда прекратить прием селперкатиниба.
7. Синдром лизиса опухоли
Сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли у пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы, получавших лечение селперкатинибом. Внимательно наблюдайте за пациентами с риском развития синдрома лизиса опухоли (например, с быстрорастущими опухолями, высокой опухолевой нагрузкой, нарушением функции почек или обезвоживанием). Рассмотрите соответствующие профилактические меры (например, адекватную гидратацию). Если возникает синдром лизиса опухоли, лечите пациента по клиническим показаниям.
8. Осложнения при заживлении ран
Ингибиторы сигнального пути фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) (такие как селперкатиниб) могут замедлять заживление ран. Приостановите лечение селперкатинибом как минимум на 7 дней перед плановой операцией. Не назначайте селперкатиниб в течение как минимум 2 недель после серьезной операции и до полного заживления раны. Безопасность возобновления лечения селперкатинибом после устранения осложнений, связанных с заживлением раны, не установлена.
9. Гипотиреоз
Сообщалось о случаях гипотиреоза; все зарегистрированные реакции были 1-й или 2-й степени. Контролируйте функцию щитовидной железы до начала лечения селперкатинибом и периодически на протяжении всего лечения. Назначайте заместительную терапию тиреоидными гормонами по клиническим показаниям. Отмените прием препарата в зависимости от тяжести заболевания до достижения клинической стабильности или полностью прекратите прием препарата.
10. Заболеваемость и смертность плода/новорожденного
Может нанести вред плоду. У беременных крыс наблюдались эмбрионально-фетальная токсичность (т.е. постимплантационная потеря, раннее рассасывание, снижение массы тела плода) и тератогенность (т.е. короткий хвост, маленькая мордочка, локализованный отек в области шеи и грудной клетки). Перед началом лечения необходимо проверить состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом избегать беременности во время лечения. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения селперкатинибом и в течение как минимум 1 недели после приема последней дозы. Посоветуйте мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 1 недели после приема последней дозы. При применении во время беременности сообщите пациентке о потенциальном риске для плода.
Побочные реакции на селперкатиниб (Ретевмо)
У взрослых пациентов с солидными опухолями, получавших селперкатиниб, побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥25% пациентов, включали: отеки, диарею, повышенную утомляемость, сухость во рту, артериальную гипертензию, боль в животе, запор, сыпь, тошноту и головную боль. Наиболее частыми побочными реакциями у детей с солидными опухолями, получавших селперкатиниб, были: скелетно-мышечная боль, диарея, головная боль, тошнота, рвота, коронавирусная инфекция, боль в животе, утомляемость, повышение температуры тела и кровотечения.
Применение в определенных группах населения: Селперкатиниб (Ретевмо)
1. Беременность
Может нанести вред плоду. Перед началом лечения проверьте состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом и посоветуйте им избегать беременности во время лечения.
2. Период лактации
Неизвестно, выделяется ли селперкатиниб или его метаболиты с грудным молоком, влияют ли они на выработку молока или на детей, находящихся на грудном вскармливании. Женщинам рекомендуется воздерживаться от кормления грудью во время лечения и, по крайней мере, в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения селперкатинибом и в течение как минимум 1 недели после приема последней дозы. Рекомендовать мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения селперкатинибом и в течение как минимум 1 недели после приема последней дозы. Исследования на животных показали, что селперкатиниб может снижать фертильность у мужчин и женщин.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность селперкатиниба при следующих показаниях подтверждаются исследованиями у взрослых, а также данными о фармакокинетике и безопасности у детей в возрасте от 2 лет и старше.
5. Применение селперкатиниба в пожилом возрасте
Не было выявлено общих различий в безопасности между пожилыми и молодыми взрослыми пациентами.
6. Нарушение функции печени
Умеренная печеночная недостаточность (АСТ > ВГН, но общий билирубин ≤ ВГН или общий билирубин в 1-1,5 раза превышает ВГН при любом уровне АСТ): AUC селперкатиниба увеличивается в 1,1 раза; коррекция дозы не требуется.
Умеренная печеночная недостаточность (общий билирубин > 1,5-3-кратной нормы при любом уровне АСТ): AUC селперкатиниба увеличивается в 1,3 раза; коррекция дозы не требуется.
Тяжелая печеночная недостаточность (общий билирубин > 3-10-кратной нормы при любом уровне АСТ): AUC селперкатиниба увеличивается в 1,8 раза; требуется снижение дозы селперкатиниба.
7. Нарушение функции почек
Легкая, умеренная или тяжелая почечная недостаточность (рСКФ 15-89 мл/мин) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику селперкатиниба; коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика селперкатиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не установлена.
Лекарственное взаимодействие с селперкатинибом (Ретевмо)
1. Препараты, влияющие на микросомальные ферменты печени
(1) Сильные ингибиторы CYP3A: Могут повышать концентрацию селперкатиниба в плазме крови, тем самым повышая риск токсического действия селперкатиниба. Избегайте одновременного применения. Если невозможно избежать одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A, рекомендуется снизить дозу селперкатиниба. После прекращения приема сильного ингибитора CYP3A возобновите дозировку селперкатиниба до уровня, который использовался до начала приема сильного ингибитора CYP3A, по истечении 3-5 периодов полувыведения ингибитора CYP3A.
(2) Умеренные ингибиторы CYP3A: Могут повышать концентрацию селперкатиниба в плазме крови, тем самым повышая риск токсического действия селперкатиниба. Избегайте одновременного применения. Если невозможно избежать одновременного применения с умеренными ингибиторами CYP3A, рекомендуется снизить дозу селперкатиниба. После прекращения приема умеренного ингибитора CYP3A возобновите прием селперкатиниба в дозировке, которая использовалась до начала приема умеренного ингибитора CYP3A, по истечении 3-5 периодов полувыведения ингибитора CYP3A.
Умеренные или сильные индукторы CYP3A: Могут снижать концентрацию селперкатиниба в плазме крови, тем самым снижая эффективность селперкатиниба. Избегайте одновременного применения.
2. Препараты, метаболизируемые микросомальными ферментами печени
(1) Субстраты CYP2C8 и CYP3A: Может усиливать системное воздействие субстратов CYP2C8 или CYP3A, тем самым повышая риск побочных реакций, связанных с препаратами-субстратами. Избегайте одновременного применения с субстратами CYP2C8 или CYP3A, которые имеют узкий терапевтический индекс. Если одновременного применения избежать невозможно, дозу субстрата CYP2C8 или CYP3A следует соответствующим образом скорректировать.
(2) Субстраты P-gp и BCRP
Может усилить системное воздействие этих субстратных препаратов и увеличить частоту связанных с ними побочных реакций. Избегайте одновременного применения с субстратами P-gp или BCRP, которые имеют узкий терапевтический индекс. Если невозможно избежать одновременного применения, следуйте рекомендациям, приведенным на этикетке одобренного продукта для этих субстратов P-gp или BCRP.
3. Препараты, влияющие на кислотность желудочного сока.
Одновременное применение с лекарственными препаратами, снижающими кислотность желудочного сока, может привести к снижению системного воздействия селперкатиниба, тем самым снижая эффективность селперкатиниба.
(1) Ингибиторы протонной помпы (ИЦП): Могут снижать системное воздействие селперкатиниба; однако при одновременном применении с омепразолом во время приема пищи не наблюдалось клинически значимых изменений системного воздействия селперкатиниба. Избегайте одновременного применения. Если невозможно избежать одновременного применения, селперкатиниб следует принимать во время еды.
(2) Антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов: Не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику селперкатиниба. Избегайте одновременного применения. Если невозможно избежать одновременного применения, селперкатиниб следует принимать за 2 часа до или через 10 часов после приема антагониста Н2-рецепторов.
(3) Антациды: избегайте одновременного применения. Если невозможно избежать одновременного применения, селперкатиниб следует принимать за 2 часа до или через 2 часа после приема антацида.
4. Известно, что препараты увеличивают интервал QT
Если одновременное применение селперкатиниба с препаратами, которые, как известно, удлиняют интервал QT, неизбежно, следует чаще проводить мониторинг ЭКГ.
5. Специфические лекарственные взаимодействия
(1) Антациды: Могут снижать системное воздействие селперкатиниба и его эффективность. Избегайте одновременного применения; если это неизбежно, селперкатиниб следует принимать за 2 часа до или через 2 часа после приема антацида.
(2) Азольные противогрибковые препараты (например, флуконазол, итраконазол): Предполагается, что флуконазол увеличивает AUC и Cmax сельперкатиниба на 60-99% и 46-76% соответственно; итраконазол увеличивает AUC и Cmax сельперкатиниба в 2,3 раза и 1,3 раза соответственно. Избегайте одновременного применения; если это неизбежно, уменьшите дозу селперкатиниба.
(3) Бозентан: По прогнозам, он снижает AUC и Cmax селперкатиниба на 40-70% и 34-57% соответственно. Следует избегать одновременного применения. (4) Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, верапамил): Ожидается, что дилтиазем и верапамил увеличивают AUC и Cmax селперкатиниба в 1,6–2 раза и 1,5–1,8 раза соответственно. Избегайте одновременного применения; если это неизбежно, уменьшите дозу селперкатиниба.
(5) Рифампицин: При одновременном применении многократных доз рифампицина и селперкатиниба AUC и Cmax селперкатиниба снижаются на 87% и 70% соответственно; однократный прием рифампицина не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику селперкатиниба. Избегайте совместного применения препарата.
(6) Розувастатин: Ожидается увеличение AUC и Cmax розувастатина в 1,9 и 1,7 раза соответственно. Избегайте одновременного применения с субстратами BCRP, которые имеют узкий терапевтический индекс; если это неизбежно, следуйте рекомендациям в отношении субстратов BCRP, приведенным в инструкции по их применению.
Механизм действия селперкатиниба (Ретевмо)
Селперкатиниб является мультитирозинкиназным ингибитором, в том числе против изоформ RET как дикого типа, так и мутантных. В ферментативных анализах он ингибирует RET дикого типа, а также различные мутантные изоформы RET (например, RET V804L, RET V804M, RET A883F, RET S904F, RET M918T). Кроме того, при концентрациях, приблизительно в 60 или 8 раз превышающих концентрацию ингибитора RET, он также ингибирует рецептор 3 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR3) или рецептор 1 фактора роста фибробластов (FGFR1) и FGFR2, соответственно.
Фармакокинетика селперкатиниба (Ретевмо)
1. Всасывание
Биодоступность
Лекарственные формы селперкатиниба в капсулах и таблетках биоэквивалентны. В диапазоне доз от 20 мг один раз в сутки до 240 мг два раза в сутки увеличение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и системного воздействия (AUC) было несколько больше, чем пропорционально дозе. Среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 2 часа. Равновесная концентрация достигается примерно через 7 дней приема препарата дважды в день, при этом коэффициент накопления увеличивается в 3,4 раза. Средняя абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 73%.
Влияние пищи
Одновременный прием селперкатиниба с пищей с высоким содержанием жира не приводил к клинически значимым различиям в экспозиции или максимальной концентрации в плазме крови.
2. Распределение
Распределение в грудное молоко
Неизвестно, попадает ли селперкатиниб или его метаболиты в грудное молоко.
Связывание с белками плазмы
На 96% связывается с белками плазмы (независимо от концентрации селперкатиниба).
3. Метаболизм
Метаболизируется преимущественно с помощью CYP3A4.
4. Элиминация
Выводится с калом (69%, из которых 14% - неизмененный препарат) и мочой (24%, из которых 12% - неизмененный препарат).
Период полувыведения: 32 часа.
Применение Селперкатиниба (Ретевмо) в определенных группах населения
По сравнению с лицами с нормальной функцией печени, легкая, умеренная или тяжелая печеночная недостаточность приводит к увеличению AUC селперкатиниба на 7%, 32% или 77% соответственно. Легкая, умеренная и тяжелая почечная недостаточность (рСКФ 15-89 мл/мин) не влияет на фармакокинетику. Фармакокинетика у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не изучалась. Видимый объем распределения и клиренс увеличиваются с увеличением массы тела (27-177 кг). Предполагается, что экспозиция у детей будет сопоставима с таковой у взрослых, получающих рекомендованную дозу.
Хранение Селперкатиниба (Ретевмо)
Хранить при температуре 20-25°C (допустимые отклонения от 15-30°C).
Важная информация для пациентов
1. Сообщите пациентам о возможном возникновении гепатотоксичности и порекомендуйте им немедленно обратиться к своему лечащему врачу по поводу любых признаков или симптомов гепатотоксичности.
2. Сообщите пациентам, что их кровяное давление требует регулярного контроля и что им следует обратиться к своему лечащему врачу, если они испытывают симптомы повышенного кровяного давления или если показатели артериального давления увеличиваются.
3. Сообщите пациентам, что селперкатиниб может вызывать удлинение интервала QTc, и что они должны сообщить своему лечащему врачу, если у них возникнут какие-либо симптомы удлинения интервала QTc (например, обморок).
4. Сообщите пациентам, что селперкатиниб может увеличить риск кровотечения, и что им следует обратиться к своему лечащему врачу при появлении любых признаков или симптомов кровотечения.
5. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться к своему лечащему врачу, чтобы сообщить о любых признаках или симптомах синдрома лизиса опухоли.
