Пемигатиниб был разработан корпорацией Incyte (США). В апреле 2020 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило применение пемигатиниба для лечения прогрессирующей или метастатической холангиокарциномы, в которой происходят слияния или перестройки гена FGFR2.
Показания к применению пемигатиниба
1. Лечение взрослых пациентов с ранее леченной, нерезектабельной местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой, в которой имеются слияния или перестройки FGFR2, подтвержденные одобренным FDA тестом. Это показание одобрено в рамках ускоренного одобрения, основанного на общей частоте и продолжительности ответа. Дальнейшее одобрение может зависеть от подтверждения клинической пользы в подтверждающих исследованиях.
2. Лечение взрослых пациентов с рецидивирующими или рефрактерными FGFR1-перестроенными миелоидными/лимфоидными новообразованиями (MLNS).
Способ применения и дозы пемигатиниба
1. Холангиокарцинома
Перед началом лечения пациентам следует пройти тестирование на наличие слияний или перестроек гена FGFR2.
Рекомендуемая доза пемигатиниба составляет 13,5 мг перорально один раз в день в течение 14 дней подряд, после чего следует 7-дневный период отдыха (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
2. FGFR1-перестроенные MLNs
Рекомендуемая доза пемигатиниба составляет 13,5 мг перорально один раз в день (непрерывный прием) до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
3. Инструкция по применению
Таблетки пемигатиниба следует проглатывать целиком и можно принимать во время еды.
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ ≤29 мл/мин/1,73 м2) дозу следует скорректировать с 13,5 мг до 9 мг, назначая по соответствующему прерывистому или непрерывному графику.
Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин >3×ВГН при любом повышении АСТ) начальную дозу следует снизить до 9 мг.
Рекомендуемая статья: Способ применения и дозы пемигатиниба
Лекарственные формы и эффективность пемигатиниба
Таблетки в трех дозировках: 4,5 мг, 9 мг и 13,5 мг.
Противопоказания к приему пемигатиниба
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме пемигатиниба
1. Токсичность для глаз может привести к отслоению пигментного эпителия сетчатки. Оптическую когерентную томографию (ОКТ) следует проводить до начала лечения, каждые 2 месяца в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 3 месяца после него. При появлении визуальных симптомов требуется немедленное обследование.
2. Гиперфосфатемия и кальциноз мягких тканей: для поддержания стабильного состояния следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы или прекращении приема препарата в зависимости от уровня фосфора в сыворотке крови.
3. Токсичность для эмбриона и плода: Имеет тератогенный риск. Пациентки с детородным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции.
Побочные реакции, связанные с приемом пемигатиниба
1. Пациенты с холангиокарциномой (частота ≥20%)
Гиперфосфатемия, алопеция, диарея, токсичность для ногтей, повышенная утомляемость, дисгевзия, тошнота, запор, стоматит, сухость глаз, сухость во рту, снижение аппетита, рвота, артралгия, боль в животе, гипофосфатемия, боль в спине, сухость кожи.
2. FGFR1-Перестроенный миллион пациентов (частота ≥20%)
Гиперфосфатемия, интоксикация ногтей, алопеция, стоматит, диарея, сухость глаз, повышенная утомляемость, сыпь, боль в животе, анемия, запор, сухость во рту, носовые кровотечения, серозная отслойка сетчатки, боль в конечностях, снижение аппетита, сухость кожи, диспепсия, боль в спине, тошнота, нарушение зрения, периферические отеки, головокружение.
Рекомендуемая статья:Побочные реакции на пемигатинибб/a
Взаимодействие пемигатиниба с другими лекарственными средствами
(1) Сильные/умеренные индукторы CYP3A
Одновременное применение пемигатиниба с сильными или умеренными индукторами CYP3A снижает концентрацию пемигатиниба в плазме крови, что может привести к снижению эффективности. Следует избегать одновременного применения пемигатиниба с сильными или умеренными индукторами CYP3A.
(2) Сильные/умеренные ингибиторы CYP3A
Одновременное применение пемигатиниба с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A повышает концентрацию пемигатиниба в плазме крови, что может увеличить частоту и тяжесть побочных реакций. Следует избегать такого одновременного применения. Если это неизбежно, дозу пемигатиниба следует уменьшить.
Применение пемигатиниба в особых группах населения
1. Беременность
Основываясь на результатах исследований на животных и механизме его действия, применение пемигатиниба беременными женщинами может привести к повреждению плода или прерыванию беременности. Клинических данных о применении пемигатиниба беременными женщинами нет. У беременных крыс, которым во время органогенеза вводили пемигатиниб в дозе, меньшей, чем у человека (13,5 мг), наблюдались пороки развития плода, задержка роста и эмбрио-фетальная гибель. Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода.
Среди населения США в целом фоновый риск серьезных врожденных дефектов при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4%, а риск самопроизвольного прерывания беременности - 15-20%.
2. Период лактации
Нет данных о наличии пемигатиниба или его метаболитов в грудном молоке у женщин или о влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Из-за потенциального развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Женщины/мужчины с репродуктивным потенциалом
Применение пемигатиниба беременными женщинами может нанести вред плоду.
Женщинам следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения пемигатиниба у детей не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
Общих различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами обнаружено не было.
6. Нарушение функции почек
Тяжелая почечная недостаточность (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2, рассчитанная с использованием уравнения MDRD) требует снижения дозы.
Почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (рСКФ 30-89 мл/мин/1,73 м2): Коррекция дозы не требуется.
Терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ<15>
7. Нарушение функции печени
Тяжелая печеночная недостаточность (уровень общего билирубина >3 раз выше нормы при любом повышении АСТ): Требуется снижение дозы.
Печеночная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести:
При легкой степени (уровень общего билирубина > 1,5 или АСТ >1,5 ммоль/л) и средней степени тяжести (уровень общего билирубина >1,5-3 ммоль/л при любом повышении АСТ) коррекция дозы не требуется.
Хранение пемигатиниба
Храните таблетки пемигатиниба при комнатной температуре от 20°C до 25°C; допустимые перепады температур - от 15°C до 30°C.
Фармакокинетика пемигатиниба
После перорального приема 13,5 мг пемигатиниба один раз в день среднее геометрическое значение (CV%) AUC0 в равновесном состоянии за 24 часа составило 2620 нМ·ч (54%), а Cmax - 236 нМ (56%). Равновесные концентрации пемигатиниба пропорционально увеличивались в диапазоне доз от 1 до 20 мг (в 0,07-1,5 раза больше рекомендуемой дозы). Пемигатиниб достигает стабильного состояния в течение 4 дней, при этом средний коэффициент накопления составляет 1,63 (диапазон от 0,63 до 3,28) после повторного приема один раз в день.
(1) Поглощение
Среднее время достижения максимальной концентрации пемигатинибом в плазме крови (Tmax) составило 1,13 (0,50-6,00) часа.
Пищевой эффект
Прием пемигатиниба с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 1000 калорий, из которых 150 калорий приходится на белки, 250 калорий - на углеводы и 500-600 калорий - на жиры) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику пемигатиниба.
(2) Распределение
После приема внутрь в дозе 13,5 мг предполагаемый видимый объем распределения составил 235 л (60,8%). Связывание пемигатиниба с белками составляет 90,6%, независимо от концентрации in vitro.
(3) Устранение
Среднее геометрическое значение (%CV) периода полувыведения (t½) пемигатиниба составило 15,4 (51,6%) часа, а среднее геометрическое значение кажущегося клиренса (CL/F) - 10,6 л/ч (54%).
(4) Метаболизм
Пемигатиниб в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4 in vitro. Основным компонентом препарата, который содержится в плазме крови, является пемигатиниб в неизмененном виде.
(5) Выделение
После однократного приема внутрь 11 мг радиоактивно меченого пемигатиниба 82,4% дозы выводилось с калом (1,4% в неизмененном виде), а 12,6% - с мочой (1% в неизмененном виде).
