Пемигатиниб продемонстрировал четкую терапевтическую активность у пациентов с местнораспространенной/метастатической холангиокарциномой, ранее леченной от слияния/перестройки FGFR2, и у пациентов с рецидивирующими/рефрактерными миелоидными/лимфоидными новообразованиями (МЛНН), у которых наблюдались перестройки FGFR1.
1. Показания к применению пемигатиниба
1.1 Холангиокарцинома
<ссылка>Пемигатиниб показан для лечения взрослых пациентов с ранее леченной, нерезектабельной местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой, которая содержит слияние рецепторов фактора роста фибробластов 2 (FGFR2) или другие изменения, подтвержденные одобренным FDA тестом.
Это показание одобрено в рамках ускоренного процесса, основанного на общей частоте и продолжительности ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях.
1.2 FGFR1-Перестроенные миелоидные/лимфоидные новообразования
Пемигатиниб показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими или рефрактерными миелоидными/лимфоидными новообразованиями (МЛНО), которые содержат перестройки рецептора фактора роста фибробластов 1 (FGFR1).
2. Способ применения и дозы пемигатиниба
2.1 Отбор пациентов
Пациентам с холангиокарциномой необходимо подтвердить слияние/перегруппировку FGFR2 с помощью теста, одобренного FDA.
У MILLION пациентов с перестройкой FGFR1 необходимо подтвердить наличие перестройки FGFR1. В настоящее время не существует одобренных FDA тестов для скрининга пациентов с перестройкой FGFR1 для лечения пемигатинибом.
2.2 Рекомендуемая дозировка
(1) Инструкция по применению:
Пемигатиниб следует принимать примерно в одно и то же время каждый день, с пищей или без нее.
Глотайте таблетки целиком; не раздавливайте, не разжевывайте, не расщепляйте и не растворяйте таблетки.
Если прием препарата пропущен более чем на 4 часа или возникла рвота, пропустите эту дозу и примите следующую по расписанию.
(2) Холангиокарцинома:
Рекомендуемая доза составляет 13,5 мг перорально один раз в день в течение 14 дней подряд, после чего следует 7-дневный период отдыха (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
(3) FGFR1-Перестроенные миелоидные/лимфоидные новообразования:
Рекомендуемая доза составляет 13,5 мг перорально один раз в день (непрерывный прием) до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
2.3 Коррекция дозы при одновременном применении с сильными/умеренными ингибиторами CYP3A
Избегайте одновременного применения пемигатиниба с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A. Если одновременное применение неизбежно:
Уменьшите начальную дозу пемигатиниба с 13,5 мг до 9 мг.
Если первоначальная доза составляет 9 мг, в дальнейшем ее следует снизить до 4,5 мг.
После прекращения приема сильного/умеренного ингибитора CYP3A (по истечении 3 периодов полураспада ингибитора в плазме крови) возобновите прием пемигатиниба в той же дозе, что и до одновременного применения.
2.4 Рекомендуемая доза для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (РСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2, рассчитанная по формуле MDRD):
Рекомендуемая доза составляет 9 мг, вводимая в соответствии с периодическим или непрерывным режимом, соответствующим показаниям.
2,5 Рекомендуемой дозы для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью
Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин >3×ВГН при любом повышении АСТ):
Рекомендуемая доза составляет 9 мг, вводимая в соответствии с периодическим или непрерывным режимом, соответствующим показаниям.
3. Лекарственные формы и эффективность пемигатиниба
(1). Таблетка 4,5 мг, круглая, от белого до темно-белого цвета, с надписью "I" на одной стороне и "4,5" на другой.
(2). 9 мг, овальная таблетка от белого до темно-белого цвета, с надписью "I" на одной стороне и "9" на другой.
(3). 13,5 мг, круглая таблетка от белого до темно-белого цвета, с надписью "I" на одной стороне и "13,5" на другой.
4. Противопоказания к приему пемигатиниба
Никто.
5. Предупреждения и меры предосторожности при приеме пемигатиниба
5.1 Токсичность для глаз
(1) Отслойка пигментного эпителия сетчатки (ППЭ)
Пемигатиниб может вызывать ППЭ, клинически проявляющуюся в виде затуманенного зрения, плавающих пятен или фотопсии. В клинических испытаниях пемигатиниба оптическая когерентная томография (ОКТ) обычно не использовалась для мониторинга бессимптомного РПЭ, поэтому частота бессимптомного РПЭ не установлена.
Требования к мониторингу:
Перед началом лечения следует провести комплексное офтальмологическое обследование, включая ОКТ.
Каждые 2 месяца в течение первых 6 месяцев лечения, затем каждые 3 месяца после этого.
При появлении визуальных симптомов требуется срочное офтальмологическое обследование с последующим наблюдением каждые 3 недели до устранения симптомов или прекращения лечения.
(2) Сухость глаз
Наблюдалась у 31% из 635 пациентов (3-4 степени тяжести - у 1,6%).
При необходимости рекомендуется лечение глазными демульсантами (смазками для глаз).
5.2 Гиперфосфатемия и кальциноз мягких тканей
Пемигатиниб может вызывать гиперфосфатемию, приводящую к кальцификации мягких тканей, кожи, кальцинозу и неуремической кальцифилаксии. Повышение содержания фосфора в сыворотке крови является фармакодинамическим эффектом пемигатиниба.
Мониторинг и управление:
Переходите на диету с низким содержанием фосфора, если содержание фосфора в сыворотке крови превышает 5,5 мг/дл.
Если содержание фосфора в сыворотке крови превысит 7 мг/дл, немедленно начинайте терапию, снижающую уровень фосфатов.
В зависимости от продолжительности и тяжести гиперфосфатемии рекомендуется прервать прием препарата /уменьшить дозу или полностью прекратить его применение.
5.3 Токсичность для эмбриона и плода
(1) Механизм действия:
Как показали исследования на животных, применение пемигатиниба в период органогенеза может вызвать пороки развития плода, задержку роста и смерть при дозах ниже клинической AUC в 13,5 мг.
(2) Меры по управлению рисками:
Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода.
Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Мужчинам, имеющим партнерш репродуктивного потенциала, следует использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
6. Побочные реакции на пемигатиниб.
Глазная токсичность, гиперфосфатемия и кальцификация мягких тканей.
7. Лекарственные взаимодействия пемигатиниба
7.1 Влияние других лекарственных средств на пемигатиниб
(1) Сильные/умеренные индукторы CYP3A
Одновременное применение пемигатиниба с сильными или умеренными индукторами CYP3A приводит к снижению концентрации пемигатиниба в плазме крови, что может привести к снижению эффективности. Следует избегать одновременного применения пемигатиниба с сильными или умеренными индукторами CYP3A.
(2) Сильные/умеренные ингибиторы CYP3A
Одновременное применение пемигатиниба с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A повышает концентрацию пемигатиниба в плазме крови, что может увеличить частоту и тяжесть побочных реакций. Следует избегать такого одновременного применения. Если это неизбежно, дозу пемигатиниба следует уменьшить.
8. Применение пемигатиниба в особых группах населения
8.1 Беременность
Основываясь на результатах исследований на животных и механизме его действия, применение пемигатиниба беременными женщинами может привести к повреждению плода или прерыванию беременности. Клинических данных о применении пемигатиниба беременными женщинами нет. У беременных крыс, которым во время органогенеза вводили пемигатиниб в дозе, меньшей, чем у человека (13,5 мг), наблюдались пороки развития плода, задержка роста и эмбрио-фетальная гибель. Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода.
Среди населения США в целом фоновый риск серьезных врожденных дефектов при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4%, а риск самопроизвольного прерывания беременности - 15-20%.
8.2 Период лактации
Нет данных о наличии пемигатиниба или его метаболитов в грудном молоке у женщин или о влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Из-за потенциального развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
8.3 Женщины/мужчины с репродуктивным потенциалом
Применение пемигатиниба беременными женщинами может нанести вред плоду.
Женщинам следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
8.4 Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность пемигатиниба у детей не установлены.
8.5 Применение в пожилом возрасте
Общих различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами не наблюдалось.
8.6 Нарушение функции почек
Тяжелая почечная недостаточность требует снижения дозы; легкая или умеренная почечная недостаточность не требует коррекции дозы.
Терминальная стадия почечной недостаточности при проведении периодического гемодиализа: Коррекция дозы не требуется.
8.7 Нарушение функции печени
Тяжелая печеночная недостаточность (уровень общего билирубина >3×ВГН при любом повышении АСТ) требует снижения дозы.
Легкие (уровень общего билирубина > 1,5×ВГН или АСТ >ВГН) и умеренные (уровень общего билирубина >1,5-3×ВГН при любом повышении АСТ) нарушения не требуют коррекции дозы.
9. Описание пемигатиниба
Пемигатиниб - это ингибитор киназы с химическим названием 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-1,3,4,7-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',2':5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-one. Молекулярная формула - C24H27F2N5O4, молекулярная масса - 487,5 г/моль.
Пемигатиниб представляет собой твердое вещество от белого до темно-белого цвета. Растворимость пемигатиниба зависит от рН и уменьшается с повышением рН. Таблетки пемигатиниба предназначены для приема внутрь без покрытия. Таблетки содержат 4,5 мг, 9 мг или 13,5 мг активного вещества - пемигатиниба. Неактивные ингредиенты включают стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу и крахмал гликолят натрия.
10. Клиническая фармакология пемигатиниба
10.1 Механизм действия
Пемигатиниб - это низкомолекулярный ингибитор киназы, нацеленный на FGFR1, 2 и 3 со значениями IC50 менее 2 нМ. Ингибирующая активность пемигатиниба в отношении FGFR4 примерно в 100 раз выше, чем в отношении FGFR1, 2 и 3, что наблюдалось в экспериментах in vitro. Пемигатиниб ингибирует фосфорилирование FGFR1-3 и передачу сигнала и снижает жизнеспособность клеток в линиях раковых клеток за счет активации амплификаций и слияний FGFR, которые приводят к конститутивной активации передачи сигналов FGFR. Конститутивная передача сигналов FGFR может поддерживать пролиферацию и выживание злокачественных клеток.
10.2 Фармакодинамика
Фосфат в сыворотке крови
Из-за ингибирования FGFR пемигатиниб вызывает повышение уровня фосфатов в сыворотке крови. При увеличении дозы пемигатиниба (в пределах от 1 до 20 мг в сутки) уровень фосфатов в сыворотке крови пропорционально увеличивается, тем самым повышая риск развития гиперфосфатемии.
Электрофизиология сердца
В дозах, в 1,5 раза превышающих максимальную рекомендуемую дозу, пемигатиниб не вызывает значительного увеличения интервала QTc в среднем (т.е. >20 мс).
10.3 Фармакокинетика
Среднее геометрическое значение (CV%) равновесной AUC0 через 24 часа после приема внутрь составило 2620 нМ·ч (54%), а Cmax - 236 нМ (56%), что не соответствовало ожидаемым показателям. Равновесные концентрации пемигатиниба пропорционально увеличивались в диапазоне доз от 1 до 20 мг (в 0,07-1,5 раза больше рекомендуемой дозы). Пемигатиниб достигает стабильного состояния в течение 4 дней, при этом средний коэффициент накопления составляет 1,63 (диапазон от 0,63 до 3,28) после повторного приема один раз в день.
(1) Поглощение
Среднее время достижения максимальной концентрации пемигатинибом в плазме крови (Tmax) составило 1,13 (0,50-6,00) часа.
Пищевой эффект
Прием пемигатиниба с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 1000 калорий, из которых 150 калорий приходится на белки, 250 калорий - на углеводы и 500-600 калорий - на жиры) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику пемигатиниба.
(2) Распределение
После приема внутрь в дозе 13,5 мг предполагаемый видимый объем распределения составил 235 л (60,8%). Связывание пемигатиниба с белками составляет 90,6%, независимо от концентрации in vitro.
(3) Устранение
Среднее геометрическое значение (%CV) периода полувыведения (t½) пемигатиниба составило 15,4 (51,6%) часа, а среднее геометрическое значение кажущегося клиренса (CL/F) - 10,6 л/ч (54%).
(4) Метаболизм
Пемигатиниб в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4 in vitro. Основным компонентом препарата, который содержится в плазме крови, является пемигатиниб в неизмененном виде.
(5) Выделение
После однократного приема внутрь 11 мг радиоактивно меченого пемигатиниба 82,4% дозы выводилось с калом (1,4% в неизмененном виде), а 12,6% - с мочой (1% в неизмененном виде).
11. Доклиническая токсикология пемигатиниба
11.1 Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Исследования канцерогенности пемигатиниба не проводились.
Пемигатиниб не был мутагенным в анализе обратной бактериальной мутации (Ames) in vitro; пемигатиниб не был кластогенным в анализе хромосомных аберраций in vitro и в анализе микроядер крыс in vivo.
Специальных исследований фертильности при применении пемигатиниба не проводилось. При пероральном применении пемигатиниба не было выявлено каких-либо зависящих от дозы результатов, которые могли бы указывать на нарушение фертильности в мужских или женских репродуктивных органах.
12. Хранение пемигатиниба
Храните таблетки пемигатиниба при комнатной температуре от 20°C до 25°C (от 68°F до 77°F); допускаются перепады температуры от 15°C до 30°C (от 59°F до 86°F).
