Билвай (одеиксибат) показан пациентам в возрасте от 3 месяцев и старше с кожным зудом и прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом (PFIC), за исключением пациентов со специфическими вариантами гена ABCB11, приводящими к нефункциональному или полному отсутствию белка, экспортирующего желчные соли, а также пациентам в возрасте от 12 месяцев и старше с холестатическим зудом при синдроме Алажиля. (АЛГОРИТМЫ).
Показания к применению препарата Билвай (одеиксибат)
1. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПВХХ)
Одеиксибат показан для лечения зуда у пациентов с ПФИК в возрасте от 3 месяцев и старше.
Ограничения в использовании
Одевиксибат не рекомендуется назначать пациентам с PFIC 2-го типа со специфическими вариантами ABCB11, приводящими к нефункциональности или полному отсутствию белка желчного солевого насоса (BSEP).
2. Синдром Алажилля (ALGS)
Одевиксибат показан для лечения холестатического зуда у пациентов с ALGS в возрасте 12 месяцев и старше.
Способ применения и дозы препарата Билвей (одеиксибат)
1. Рекомендуемая дозировка для пациентов с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом в возрасте от 3 месяцев и старше
Рекомендуемая доза одевиксибата составляет 40 мкг/кг при приеме внутрь один раз в день утром во время еды. В таблице 1 ниже приведена рекомендуемая доза для приема внутрь один раз в день в зависимости от массы тела.
Если по истечении 3 месяцев зуд не проходит, дозу можно увеличивать с шагом 40 мкг/кг до максимальной дозы 120 мкг/кг один раз в день, но не превышать общую суточную дозу 6 мг/сут.
Рекомендуемая суточная доза в зависимости от массы тела
Масса тела до 7,4 кг включительно: 200 мкг один раз в день.
Масса тела от 7,5 до 12,4 кг: 400 мкг один раз в день.
Масса тела от 12,5 до 17,4 кг: 600 мкг один раз в день.
Масса тела от 17,5 до 25,4 кг: 800 мкг один раз в день.
Масса тела от 25,5 до 35,4 кг: 1200 мкг один раз в день.
Масса тела от 35,5 до 45,4 кг: 1600 мкг один раз в день.
Масса тела от 45,5 до 55,4 кг: 2000 мкг один раз в день.
Масса тела 55,5 кг и выше: 2400 мкг один раз в день.
2. Рекомендуемая дозировка для пациентов с синдромом Алажиля (ALGS) в возрасте 12 месяцев и старше
Рекомендуемая доза одеиксибата составляет 120 мкг/кг при приеме внутрь один раз в день утром во время еды. В таблице 2 ниже приведена рекомендуемая суточная доза в зависимости от массы тела.
Пероральные гранулы Одеиксибата рекомендуются пациентам с весом менее 19,5 кг.
Капсулы Одевиксибата рекомендуются пациентам с массой тела 19,5 кг и выше.
Рекомендуемая суточная доза в зависимости от массы тела
Масса тела до 7,4 кг включительно: 600 мкг один раз в день.
Масса тела от 7,5 до 12,4 кг: 1200 мкг один раз в день.
Масса тела от 12,5 до 17,4 кг: 1800 мкг один раз в день.
Масса тела от 17,5 до 25,4 кг: 2400 мкг один раз в день.
Масса тела от 25,5 до 35,4 кг: 3600 мкг один раз в день.
Масса тела от 35,5 до 45,4 кг: 4800 мкг один раз в день.
Масса тела от 45,5 до 55,4 кг: 6000 мкг один раз в день.
Масса тела 55,5 кг и выше: 7200 мкг один раз в день.
3. Изменение дозы при возникновении побочных реакций
(1). Переносимость при синдроме Алажиля (ALGS)
Если после исключения других причин возникают проблемы с переносимостью, рассмотрите возможность снижения дозы до 40 мкг/кг/сут. После стабилизации переносимости увеличьте дозу до 120 мкг/кг/сут.
(2). Отклонения в печеночных тестах
Перед началом лечения препаратом одевиксибат необходимо определить исходные показатели печеночных тестов, чтобы выявить возможные признаки повреждения печени. Во время лечения препаратом одевиксибат необходимо контролировать печеночные тесты (например, АЛТ, АСТ, TB, DB и международное нормализованное отношение). При появлении новых отклонений в печеночных тестах или симптомов, характерных для клинического гепатита, лечение одевиксибатом следует прекратить.
Как только отклонения в печеночных тестах вернутся к исходному уровню или стабилизируются на новом исходном уровне, рассмотрите возможность возобновления приема одевиксибата в рекомендованной дозировке. Если отклонения в печеночных тестах повторяются, рассмотрите возможность окончательного прекращения приема одевиксибата.
Следует навсегда прекратить прием одевиксибата, если у пациента развивается печеночная декомпенсация (например, кровотечение из варикозно расширенных вен, асцит, печеночная энцефалопатия).
4. Инструкции по применению
Пациентам, принимающим смолы, связывающие желчные кислоты, следует назначать одевиксибат не менее чем за 4 часа до или не менее чем через 4 часа после применения смол, связывающих желчные кислоты. Не раздавливайте и не разжевывайте капсулы. Проглатывайте капсулы целиком, запивая стаканом воды.
Пациентам, которые не могут проглотить капсулы целиком, следует открыть капсулу одеиксибата и высыпать содержимое в небольшое количество мягкой пищи или смешать с жидкостью, соответствующей их возрасту. Обратитесь к инструкции по применению гранул для приема внутрь.
5. Лекарственные формы и дозировки
Капсулы:
400 мкг: оранжевая непрозрачная крышка среднего размера и белый непрозрачный корпус; напечатано "A400" (черными чернилами).
1200 мкг: непрозрачные колпачок и корпус оранжевого цвета; напечатано "A1200" (черными чернилами).
Противопоказания к применению препарата Билвай (одеиксибат)
Ингибиторы IBAT, включая одеиксибат, противопоказаны пациентам с предшествующими или текущими явлениями печеночной декомпенсации (например, кровотечение из варикозно расширенных вен, асцит, печеночная энцефалопатия).
Изображение из общедоступных источников (например, веб-сайт FDA, веб-сайт производителя), только для справки.
Предупреждения и меры предосторожности при применении препарата Билвай (одеиксибат)
1. Гепатотоксичность
Лечение одевиксибатом связано с возможным лекарственным повреждением печени. Во время лечения одевиксибатом необходимо проводить частое наблюдение за пациентами в течение первых 6-8 месяцев после начала лечения и в дальнейшем по клиническим показаниям. Следите за повышением показателей печеночных тестов, за побочными реакциями, связанными с печенью, и за признаками печеночной декомпенсации. Если после исключения других причин наблюдаются отклонения в печеночных тестах или признаки клинического гепатита, рассмотрите возможность снижения дозы или прекращения лечения.
Следует навсегда прекратить прием одевиксибата у пациентов, у которых при повторном обращении развиваются: стойкие или рецидивирующие нарушения печеночных тестов, признаки и симптомы, характерные для клинического гепатита, или случаи печеночной декомпенсации.
Безопасность и эффективность применения одевиксибата у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлены. Пациентам с компенсированным циррозом печени или портальной гипертензией следует чаще проводить мониторинг и прекратить прием одевиксибата в случае развития печеночной декомпенсации. Ингибиторы IBAT, включая одеиксибат, противопоказаны пациентам с предшествующими или текущими явлениями печеночной декомпенсации.
2. Диарея
При возникновении диареи необходимо следить за состоянием организма на предмет обезвоживания и принять срочные меры. Прервите прием одевиксибата, если у пациента развивается стойкая диарея. После устранения диареи возобновите прием одевиксибата в дозе 40 мкг/кг/сут и, при необходимости, увеличьте дозу в зависимости от переносимости. Если диарея не проходит и другая этиология не выявлена, прекратите прием одевиксибата.
3. Дефицит жирорастворимых витаминов
Одеиксибат может отрицательно влиять на всасывание жирорастворимых витаминов. К жирорастворимым витаминам относятся витамины А, D, Е и К (измеряется по уровню МНО). Пациенты с PFIC и ALGS могут иметь дефицит жирорастворимых витаминов на начальном этапе, и им часто назначают жирорастворимые витамины дополнительно.
Определите уровень жирорастворимых витаминов в сыворотке крови на начальном этапе и во время лечения и следите за клиническими проявлениями дефицита любых жирорастворимых витаминов. Если диагностирован дефицит жирорастворимых витаминов, принимайте жирорастворимые витамины дополнительно. Если дефицит жирорастворимых витаминов сохраняется или усугубляется, несмотря на адекватный прием жирорастворимых витаминов, рассмотрите возможность окончательного прекращения приема одеиксибата, исходя из соотношения пользы и риска.
При возникновении осложнений, связанных с дефицитом жирорастворимых витаминов, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема одевиксибата и провести повторную оценку для обеспечения адекватного приема жирорастворимых витаминов. После того, как состояние пациента станет клинически стабильным, рассмотрите возможность возобновления приема одевиксибата.
4. Переломы
В двух постмаркетинговых открытых исследованиях у пациентов, получавших одеиксибат, наблюдались переломы (у 5% пациентов с PFIC, у 4% пациентов с ALGS). При возникновении перелома рекомендуется прекратить прием одеиксибата и принимать жирорастворимые витамины в соответствии с указаниями врача.
5. Кровотечение
При появлении кровотечения следует прекратить прием одевиксибата. Оптимизируйте лечение дефицита жирорастворимых витаминов и рассмотрите возможность возобновления приема одевиксибата после достижения пациентом клинической стабильности.
Побочные реакции при приеме препарата Билвей (одеиксибат)
1. Желудочно-кишечные расстройства: желудочно-кишечные кровотечения, кровотечение из десен, трансплантация печени.
2. Исследования: уровень гамма-глутамилтрансферазы повышен, уровень гемоглобина снижен.
3. Нарушения со стороны нервной системы: Внесосудистое кровотечение (субдуральная гематома).
4. Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения: Носовое кровотечение.
Лекарственное взаимодействие препарата Билвей (одеиксибат)
Смолы, связывающие желчные кислоты
Препараты, связывающие желчные кислоты (например, холестирамин, колесевелам или колестипол), следует принимать не менее чем за 4 часа до или не менее чем через 4 часа после приема одевиксибата. Смолы, связывающие желчные кислоты, могут связывать одевиксибат в кишечнике, что потенциально снижает эффективность одевиксибата.
Используется в определенных группах населения для лечения (одевиксибата)
1. Беременность
Ограниченные имеющиеся данные о применении одевиксибата беременными женщинами недостаточны для определения связанного с приемом препарата риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов в развитии. Следует взвесить необходимость применения одевиксибата у женщины, потенциальный риск для плода, связанный с приемом препарата, и неблагоприятные исходы, связанные с нелечеными ПФИК и АЛГ у матери.
2. Период лактации
Одевиксибат слабо всасывается при приеме внутрь, и при применении рекомендованных доз маловероятно, что он попадет в организм ребенка через грудное молоко. Нет данных о наличии одевиксибата в грудном молоке, его влиянии на грудное вскармливание или выработку молока.
Одевиксибат может снижать всасывание жирорастворимых витаминов. В период лактации, если наблюдается дефицит жирорастворимых витаминов, контролируйте уровень жирорастворимых витаминов и увеличивайте их потребление. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья матери, а также клиническую потребность матери в одевиксибате и любые потенциальные побочные эффекты одевиксибата для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или сопутствующее заболевание матери.
3. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения одеиксибата для лечения зуда у пациентов с ПФИК были установлены у детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет.
Безопасность и эффективность применения одеиксибата для лечения зуда при ПФИК у детей в возрасте до 3 месяцев не были установлены.
Безопасность и эффективность применения одеиксибата для лечения зуда при ALGS у детей в возрасте до 12 месяцев не были установлены.
4. Использование в пожилом возрасте
ПФИК и АЛГ в основном являются заболеваниями детей и молодых людей. В клинических исследованиях одеиксибата не участвовали пациенты в возрасте 65 лет и старше.
5. Нарушение функции печени
У пациентов с PFIC и ALGS могут быть нарушения функции печени. Безопасность и эффективность одевиксибата у пациентов с PFIC и ALGS с клинически значимой портальной гипертензией и пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлены.
Механизм действия препарата Билвай (одеиксибат)
Одеиксибат является обратимым ингибитором транспорта желчных кислот в подвздошной кишке. Он уменьшает реабсорбцию желчных кислот (в основном в виде солей) из терминального отдела подвздошной кишки.
Зуд является распространенным симптомом у пациентов с PFIC и ALGS; патофизиология зуда при PFIC до конца не выяснена. Хотя полный механизм, с помощью которого одевиксибат уменьшает зуд при PFIC и ALGS, неизвестен, он может включать ингибирование IBAT, что приводит к снижению обратного захвата солей желчных кислот, о чем свидетельствует снижение уровня желчных кислот в сыворотке крови.
Фармакокинетика препарата Билвей (одеиксибат)
1. Всасывание
Одевиксибат обладает чрезвычайно низкой абсорбцией при приеме внутрь. После однократного приема одевиксибата в дозе 7,2 мг у здоровых взрослых Cmax одевиксибата достигается в интервале от 1 до 5 часов.
Посыпать яблочным пюре
При добавлении 9,6 мг одеиксибата в яблочное пюре Cmax и AUC0-24h снижаются на 39% и 35% соответственно, а медиана Tmax снижается с 3 до 4,5 часов по сравнению с приемом целой капсулы (восемь капсул по 1200 мкг) натощак. При приеме одевиксибата в дозе 9,6 мг Cmax и AUC0-24h снижаются на 39% и 35% соответственно, а медиана Tmax снижается с 3 до 4,5 часов по сравнению с приемом целой капсулы (восемь капсул по 1200 мкг) натощак. Посыпание мягких пищевых продуктов не оказывает клинически значимого влияния на системное воздействие.
Влияние пищи
У здоровых взрослых людей одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров (800-1000 калорий, примерно 50% от общего количества калорий приходится на жиры) и однократной дозы одеиксибата в дозе 9,6 мг, по сравнению с приемом натощак, приводил к увеличению средней Tmax с 3 до 4,5 часов и снижению Cmax и AUC0-24h на 72% и 62%, соответственно. Влияние пищи на вариабельность системного воздействия одеиксибата клинически не значимо.
2. Распределение
Исследования in vitro показали, что связывание одеиксибата с белками плазмы крови человека составляет >99%.
3. Устранение
Средний период полувыведения после однократного приема внутрь 7,2 мг одевиксибата у здоровых взрослых составляет 2,36 часа.
4. Обмен веществ
Исследования in vitro показали, что одевиксибат метаболизируется путем моногидроксилирования.
5. Выделение
После однократного приема внутрь одевиксибата, меченного радиоактивным веществом, в дозе 3 мг здоровыми взрослыми 82,9% дозы выводилось с калом (97% в исходном виде) и менее 0,002% - с мочой.
Хранилище для Бублвая (одеиксибата)
Хранить при температуре от 20°C до 25°C, допуская перепады температур от 15°C до 30°C (см. раздел "Комнатная температура, регулируемая USP").
Важная информация
1. Для пациентов, которые не могут проглотить капсулы целиком, следуйте пошаговым инструкциям по применению гранул и капсул для приема внутрь.
2. Вводите одеиксибат не менее чем за 4 часа до или не менее чем через 4 часа после приема смол, связывающих желчные кислоты (например, холестирамина, колесевелама или колестипола).
3. Сообщите пациентам или лицам, осуществляющим за ними уход, чтобы они уведомляли своего лечащего врача о появлении новой диареи или ее обострении.
