Ogsiveo - низкомолекулярный ингибитор гамма-секретазы, разработанный американской биофармацевтической компанией SpringWorks для лечения взрослых пациентов с прогрессирующими десмоидными опухолями, требующими системной терапии.
Показания к применению Огсивео
Ogsiveo показан взрослым пациентам с десмоидными опухолями, которым требуется системное лечение и у которых прогрессирует заболевание.
Способ применения и дозы Огсивео
1. Рекомендуемая дозировка
Рекомендуемая доза Огсивео составляет 150 мг, принимаемая внутрь два раза в день до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. Каждая доза Огсивео в дозе 150 мг состоит либо из трех таблеток по 50 мг, либо из одной таблетки по 150 мг. Огсивео можно принимать как с пищей, так и без нее.
Проинструктируйте пациентов проглатывать таблетки Огзивео целиком, не разламывать, не крошить и не разжевывать их перед проглатыванием.
2. Лечение рвоты или пропущенной дозы
Если пациента рвет или он пропускает прием, проинструктируйте пациента о необходимости приема следующей дозы в назначенное время.
3. Изменение дозы при возникновении побочных реакций
Рекомендуемые изменения дозы при отдельных серьезных побочных реакциях приведены ниже. При других серьезных побочных реакциях, угрожающих жизни побочных реакциях или стойких непереносимых побочных реакциях 2-й степени не принимайте препарат до тех пор, пока побочная реакция не снизится до уровня ≤ 1-й степени или исходного уровня. Возобновите прием препарата в дозе 100 мг два раза в день только после оценки потенциальной пользы и возможности повторения побочных реакций. Если при повторном приеме препарата после снижения дозы тяжелая или угрожающая жизни побочная реакция повторится, прекратите прием препарата навсегда.
(1) Диарея: При диарее 3-й или 4-й степени, которая сохраняется в течение ≥3 дней, несмотря на максимальное медикаментозное лечение, следует прекратить прием Огсивео до тех пор, пока диарея не уменьшится до уровня ≤ 1-й степени или исходного уровня, затем возобновить прием Огсивео в дозе 100 мг два раза в день.
(2) Повышение АЛТ или АСТ: При повышении АЛТ или АСТ 2 степени тяжести (в 3-5 раз выше верхней границы нормы) не принимайте Огсивео до тех пор, пока АЛТ, АСТ или оба они не восстановятся до уровня, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы или исходный уровень, затем возобновите прием Огсивео в дозе 100 мг. два раза в день. При повышении АЛТ или АСТ на 3 или 4 степень (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) прием Ogsiveo следует прекратить навсегда.
(3) Гипофосфатемия: При гипофосфатемии 3-й или 4-й степени, которая сохраняется в течение ≥3 дней, несмотря на максимальную заместительную терапию, следует прекратить прием Огсивео до снижения до уровня ≤ 1-й степени или исходного уровня, затем возобновить прием Огсивео в дозе 100 мг два раза в день.
(4) Гипокалиемия: При гипокалиемии 3-й или 4-й степени, которая возникает, несмотря на максимальную заместительную терапию, следует прекратить прием Огсивео до снижения до уровня ≤ 1-й степени или исходного уровня, затем возобновить прием Огсивео в дозе 100 мг два раза в день.
4. Лекарственные формы и дозировки
(1) таблетка по 50 мг: круглая, оранжевая, покрытая пленочной оболочкой, с надписью "50" на одной стороне. Каждая таблетка по 50 мг содержит 50 мг Огсивео.
(2) таблетка по 100 мг: круглая, светло-оранжевая, покрытая пленочной оболочкой, с надписью "100" на одной стороне. Каждая таблетка по 100 мг содержит 100 мг Огсивео.
(3) таблетка по 150 мг: овальная, желтовато-оранжевая, покрытая пленочной оболочкой, с надписью "150" на одной стороне. Каждая таблетка по 150 мг содержит 150 мг Огсивео.
Противопоказания Огсивео
Никто.
Изображение взято из открытых источников (например, с веб-сайта FDA, веб-сайта производителя) только для справки.
Предупреждения и меры предосторожности Ogsiveo
1. Диарея
У пациентов, получавших Ogsiveo, может развиться диарея, иногда тяжелая. В исследовании DeFi диарея наблюдалась у 84% пациентов, получавших Ogsiveo, включая случаи 3 степени тяжести у 16% пациентов. Среднее время до появления диареи у пациентов, получавших Огсивео, составило 9 дней (от 2 до 434 дней). Наблюдайте за пациентами и назначайте противодиарейные препараты. Измените дозировку в соответствии с рекомендациями.
2. Токсичность для яичников
У пациенток, получающих Огсивео, могут нарушаться женская репродуктивная функция и фертильность. Влияние на фертильность может зависеть от множества факторов, включая продолжительность лечения и состояние половых желез на момент начала лечения. Долгосрочные последствия применения Огсивео для фертильности неизвестны. Перед началом приема препарата Огсивео необходимо проинформировать пациенток о потенциальном риске токсического воздействия на яичники. Следите за пациентками на предмет изменения регулярности менструального цикла или появления симптомов дефицита эстрогена, включая приливы жара, ночную потливость и сухость влагалища.
3. Гепатотоксичность
В исследовании DeFi повышение уровня АЛТ или АСТ наблюдалось у 30% и 33% пациентов, получавших Ogsiveo, соответственно. Повышение уровня АЛТ или АСТ 3-й степени (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) наблюдалось у 6% и 2,9% пациентов соответственно. Регулярно контролируйте показатели функции печени и изменяйте дозировку в соответствии с рекомендациями.
4. Немеланомный рак кожи
У пациентов, получавших Ogsiveo, могут возникать новые виды немеланомного рака кожи. В исследовании DeFi плоскоклеточный рак кожи и базально-клеточная карцинома встречались у 2,9% и 1,4% пациентов соответственно. Проводите дерматологическое обследование перед началом применения Ogsiveo и периодически во время лечения.
5. Нарушения электролитного баланса
У пациентов, получавших Ogsiveo, могут наблюдаться нарушения электролитного баланса. В исследовании DeFi эти нарушения включали снижение уровня фосфата (на 65%) и калия (на 22%). Уровень фосфата<2>
6. Токсичность для эмбриона и плода
Основываясь на результатах исследований на животных и механизме его действия, Огсивео может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Пероральное введение Огсивео крысам в период органогенеза приводило к эмбрионально-фетальной токсичности и смерти при воздействии на мать, которое было ниже, чем у человека, при рекомендованной дозе 150 мг два раза в день. Сообщите беременным женщинам о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом и мужчинам использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Огсивео и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Побочные реакции при применении препарата Огсивео
У 20% пациентов из-за побочных реакций препарат Огсивео был полностью отменен. Побочными реакциями, приведшими к окончательному прекращению приема препарата у ≥2% пациентов, были диарея, токсичность для яичников, повышение АЛТ и АСТ.
Прекращение приема Огсивео из-за побочных реакций произошло у 51% пациентов. Побочные реакции, потребовавшие отмены препарата у ≥2% пациентов, включали диарею, сыпь, стоматит, гипофосфатемию, повышенную утомляемость, фолликулит, тошноту и токсичность для яичников.
Снижение дозы Огзивео из-за нежелательной реакции произошло у 42% пациентов. Побочные реакции, потребовавшие снижения дозы у ≥2% пациентов, включали диарею, сыпь, стоматит, гипофосфатемию, фолликулит, гнойный гидраденит и токсичность для яичников.
Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥15% и разница по сравнению с группой плацебо ≥5%) у пациентов, получавших Огсивео, были диарея, токсичность для яичников, сыпь, тошнота, повышенная утомляемость, стоматит, головная боль, боль в животе, кашель, алопеция, инфекции верхних дыхательных путей и одышка.
Приведены краткие сведения о побочных реакциях, выявленных в ходе исследования DeFi. Побочные реакции включают несколько взаимосвязанных составных терминов. Оценка токсичности для яичников исследователями включала недостаточность функции яичников, преждевременную менопаузу, аменорею и климакс. Процентное соотношение было рассчитано с учетом количества женщин с репродуктивным потенциалом в каждой группе лечения в качестве знаменателя (Ogsiveo N=36, плацебо N=37).
Клинически значимые побочные реакции, возникавшие с частотой<15%>
Лекарственное взаимодействие Огсивео
1. Влияние других лекарственных средств на Огсивео
(1) Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A: Ogsiveo является субстратом CYP3A. Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A повышают воздействие Ogsiveo, что может увеличить риск побочных реакций, связанных с Ogsiveo. Избегайте одновременного применения Огсивео с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A, включая грейпфрутовые продукты, севильские апельсины и звездчатый фрукт.
(2) Сильные или умеренные индукторы CYP3A: Ogsiveo является субстратом CYP3A. Сильные или умеренные индукторы CYP3A снижают концентрацию Ogsiveo в сыворотке крови, что может снизить эффективность Ogsiveo. Избегайте одновременного применения Огзивео с сильными или умеренными индукторами CYP3A.
(3) Препараты, снижающие кислотность желудочного сока: Ogsiveo плохо растворяется при pH ≥6. Препараты, снижающие кислотность желудочного сока, могут снижать концентрацию Ogsiveo в сыворотке крови, что может снизить эффективность Ogsiveo. Избегайте одновременного применения с ингибиторами протонной помпы и антагонистами Н2-рецепторов. Если невозможно избежать одновременного применения, Огсивео можно принимать одновременно с антацидами (например, принимать Огсивео за 2 часа до или через 2 часа после приема антацида).
2. Влияние Огсивео на другие лекарственные препараты
(1) Некоторые субстраты CYP3A: Ogsiveo увеличивает экспозицию субстратов CYP3A, что может увеличить риск побочных реакций, связанных с этими субстратами. Избегайте одновременного применения с субстратами CYP3A, поскольку минимальные изменения концентрации могут привести к серьезным побочным реакциям.
(2) Некоторые субстраты CYP2C19: Ogsiveo уменьшает воздействие субстратов CYP2C19, что может снизить эффективность этих субстратов. Если в инструкции по применению субстрата CYP2C19 не указано иное, избегайте одновременного применения с препаратом Огсивео, поскольку снижение концентрации субстрата CYP2C19 может привести к значительному снижению его эффективности.
Применение в определенных популяциях Огсивео
1. Беременность
Основываясь на результатах исследований на животных и механизме его действия, Огсивео может нанести вред плоду или привести к потере беременности при введении беременной женщине. Пероральное введение Огсивео крысам в период органогенеза приводило к эмбрионально-фетальной токсичности и эмбрионально-фетальной гибели при воздействии на мать, которое было ниже, чем у человека, в рекомендуемой дозе 150 мг два раза в день. Нет данных о применении Огсивео беременными женщинами. Проинформируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода.
2. Период лактации
Нет данных о присутствии Огзивео или его метаболитов в грудном молоке, о влиянии на грудных детей, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока. Из-за возможного развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения препаратом Огзивео и в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Огсивео может нанести вред плоду при применении беременной женщиной.
Тестирование на беременность
Проверяйте статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом до начала применения Ogsiveo.
Контрацепция
Женщины: Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Огсивео и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Мужчины: Посоветуйте мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Огсивео и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Бесплодие
Согласно исследованиям на животных, Огсивео может снижать фертильность как у самок, так и у самцов. Неклинические исследования показывают, что Огсивео может влиять на фолликулогенез и сперматогенез, приводя к изменениям, которые включают атрофию яичников.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность Огсивео у детей не установлены. Сообщалось о нарушениях со стороны эпифиза, проявляющихся в виде расширения эпифизарной пластинки роста, у детей с открытыми эпифизами, получавших Ogsiveo.
5. Использование в пожилом возрасте
Из общего числа пациентов, получавших Ogsiveo в исследовании DeFi, 3 (4%) были в возрасте 65 лет и старше, и ни один не был в возрасте 75 лет и старше. Клинические исследования Ogsiveo не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых взрослых пациентов.
Механизм действия Огсивео
Ogsiveo - это ингибитор гамма-секретазы, который блокирует протеолитическую активацию рецепторов Notch. При нарушении регуляции Notch может активировать пути, способствующие росту опухоли.
Фармакокинетика Огзивео
1. Всасывание
Среднее время (минимальное, максимальное) достижения Cmax составило 1,5 (0,5, 6,5) часа. Абсолютная биодоступность составила 19%. Эффект от приема пищи (среднее геометрическое соотношение с учетом нормированной дозы): Cmax 93%, AUC 114%.
2. Распределение
Связывание с белками сыворотки составило 99,6%. Связывание с белками: с человеческим сывороточным альбумином - 94,6%, с альфа-1-кислым гликопротеином - 97,9%. Средний видимый объем распределения составил 1430 (65) л.
3. Устранение
Средний видимый системный клиренс составил 45 (58) л/час. Средний период полувыведения составил 23 (37) часа.
4. Обмен веществ
Основным путем является N-деалкилирование с помощью CYP3A4 (85%). Второстепенные пути включают метаболизм с помощью CYP3A4, 2C19, 2C9 и 2D6.
5. Выделение
38% выводится с калом, 17% - с мочой (<1%>
Фармакокинетика в определенных популяциях Огсивео
Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике Ogsiveo в зависимости от возраста (от 18 до 80 лет), пола, расы (азиат, чернокожий или афроамериканец, белый), а также легкой или умеренной почечной недостаточности (рСКФ ≥41 мл/мин/1,73 м2).
Влияние нарушения функции печени: По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, средняя AUC была увеличена на 16%, а средняя Cmax была снижена на 39% у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (в соответствии с критериями класса В по Чайлд-Пью или критериями группы NCI-ODWGC). Имеется недостаточно данных для описания фармакокинетики Огзивео у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Хранение Ogsiveo
Хранить при температуре от 20°C до 25°C, допуская перепады температур от 15°C до 30°C, см. раздел "Комнатная температура, регулируемая USP".
Информация о консультировании пациента
1. Проинформируйте пациентов о том, что Огсивео может вызывать диарею, которая может быть тяжелой, и что им следует обратиться к своему лечащему врачу, если они испытывают постоянную диарею, которая не поддается поддерживающей терапии.
2. Проинформируйте женщин о репродуктивном потенциале, что Ogsiveo может вызывать токсичность для яичников и снижать фертильность, и что эти эффекты могут сохраняться после прекращения приема Ogsiveo. Посоветуйте пациенткам сообщать своему лечащему врачу, если они испытывают симптомы токсичности для яичников, включая приливы или нарушения менструального цикла.
3. Проинформируйте пациентов о том, что Ogsiveo может вызывать повышение уровня АЛТ или АСТ, и что их лечащий врач будет периодически контролировать уровень печеночных трансаминаз.
4. Проинформируйте пациентов о том, что Ogsiveo может вызывать новые случаи немеланомного рака кожи, что они будут находиться под наблюдением на предмет этих состояний и что им следует обратиться к своему лечащему врачу, если они заметят какие-либо новые или изменяющиеся поражения на своей коже.
