Нинтеданиб - это многоцелевой ингибитор тирозинкиназы, разработанный компанией Boehringer Ingelheim, Германия. Он был одобрен в Соединенных Штатах в октябре 2014 года для лечения ИПФ, а затем одобрен в Европейском союзе, Канаде, Японии и многих других странах и регионах.
Показания к применению Нинтеданиба
1. Идиопатический фиброз легких (ИЛФ)
Нинтеданиб показан для лечения идиопатического фиброза легких (ИЛФ) у взрослых.
2. Хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких с прогрессирующим фенотипом
Нинтеданиб может быть использован в качестве одного из препаратов для лечения взрослых с хроническими фиброзирующими интерстициальными заболеваниями легких с прогрессирующим фенотипом.
3. Интерстициальное заболевание легких, ассоциированное с системным склерозом (SSc-ILD)
Показано, что нинтеданиб замедляет снижение функции легких у взрослых пациентов с интерстициальным заболеванием легких, ассоциированным с системным склерозом (SSc-ILD).
Изображение взято из открытых источников (например, с официального веб-сайта FDA, официального веб-сайта производителя innovator и т.д.) только для справки.
Способ применения и дозы нинтеданиба
1. Тестирование перед началом лечения
Всем пациентам необходимы функциональные тесты печени.
Женщинам, способным к деторождению, перед началом лечения необходимо пройти тестирование на беременность.
2. Рекомендуемая дозировка
(1) Стандартная дозировка: 150 мг внутрь два раза в день (с интервалом примерно в 12 часов).
(2) Рекомендации по применению: Принимайте во время еды, проглатывайте капсулы целиком. Не разжевывайте и не измельчайте. При попадании содержимого капсулы на кожу немедленно тщательно промойте ее.
(3), Обработка пропущенной дозы: Не восполняйте пропущенную дозу. Принимайте следующую дозу в назначенное время. Максимальная суточная доза не должна превышать 300 мг.
3. Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени
Пациентам с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) можно принимать внутрь по 100 мг два раза в день.
Не рекомендуется применять препарат пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (особенно в/В по шкале Чайлд-Пью).
4. Коррекция дозы в связи с побочными реакциями
Дозировка может быть соответствующим образом скорректирована в зависимости от специфики побочных реакций пациента.
Контроль уровня печеночных ферментов:
АСТ/АЛТ > 3-кратного превышения (при повреждении печени) или > 5-кратного превышения: Прекратить лечение.
АСТ/АЛТ в 3-5 раз выше нормы (без повреждения печени): Уменьшите дозу до 100 мг два раза в день или прервите лечение.
После восстановления активности печеночных ферментов дозу можно постепенно увеличить до 150 мг два раза в день.
Рекомендуемая статья: Способ применения и дозы нинтеданиба
Предупреждения и меры предосторожности, связанные с приемом нинтеданиба
1. Нарушение функции печени
Применение препарата не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (в/В по шкале Чайлд-Пью).
Пациентам с легкой печеночной недостаточностью (А по классификации Чайлд-Пью) требуется снижение дозы до 100 мг два раза в день.
2. Повышение уровня печеночных ферментов и повреждение печени, вызванное лекарственными препаратами
Большинство побочных эффектов, связанных с печенью, возникают в течение первых 3 месяцев лечения.
Повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ/АСТ/АЛКФ/ГГТ) и билирубина обычно обратимо.
Группы высокого риска: пациенты с низкой массой тела (<65>
Требования к мониторингу:
Перед началом лечения и ежемесячно в течение первых 3 месяцев проводите функциональные тесты печени (АЛТ/АСТ/билирубин).
При появлении симптомов повреждения печени (например, усталости, желтухи) следует немедленно провести обследование.
3. Желудочно-кишечные расстройства
(1), Диарея (наиболее распространенная побочная реакция)
Используйте раннюю регидратацию и противодиарейные препараты (например, лоперамид).
Стойкая диарея может потребовать снижения дозы (до 100 мг два раза в день) или прекращения лечения.
Сильная диарея может привести к окончательному прекращению приема препарата.
(2) Тошнота и рвота
Если тошнота/рвота сохраняются, рассмотрите возможность снижения дозы (например, до 100 мг два раза в день) или прекращения лечения.
В тяжелых, неизлечимых случаях требуется постоянное прекращение приема препарата.
4. Токсичность для эмбриона и плода
Нинтеданиб может вызывать гибель плода и структурные аномалии.
Нинтеданиб противопоказан беременным женщинам.
Женщинам, способным к деторождению, следует использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы.
Рвота/диарея могут снижать эффективность оральных контрацептивов; следует рассмотреть альтернативные негормональные методы контрацепции.
5. Артериальные тромбоэмболические осложнения
С осторожностью применять у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском (например, с известной ишемической болезнью сердца).
Рассмотрите возможность прекращения лечения при появлении признаков острой ишемии миокарда.
6. Риск кровотечения
Ингибирование VEGFR может увеличить риск кровотечения. В постмаркетинговый период наблюдались незначительные и серьезные кровотечения (некоторые со смертельным исходом).
Используйте препарат только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск у пациентов с известным риском кровотечения.
7. Перфорация желудочно-кишечного тракта
Нинтеданиб может увеличить риск перфорации желудочно-кишечного тракта.
С особой осторожностью применять препарат пациентам, которые недавно перенесли операцию на брюшной полости, имели дивертикулез в анамнезе или хронически получали кортикостероиды или НПВП (например, аспирин).
При возникновении перфорации прекратите лечение.
Применяют у пациентов с высоким риском только в том случае, если ожидаемая польза превышает риск.
8. Протеинурия нефротического спектра
Гистологическое исследование показывает клубочковую микроангиопатию с тромбозом или без него.
Протеинурия может уменьшиться после прекращения лечения, но у некоторых пациентов может сохраняться.
Подумайте о прекращении лечения в связи с появлением или обострением протеинурии.
Побочные реакции, связанные с приемом нинтеданиба
1. Важные побочные реакции:
Повышение уровня печеночных ферментов и повреждение печени, желудочно-кишечные расстройства, токсичность для эмбриона и плода, артериальные тромбоэмболии, риск кровотечений, перфорация желудочно-кишечного тракта, протеинурия нефротического спектра.
2. Серьезные побочные реакции:
Бронхит, инфаркт миокарда.
3. Смертельные исходы:
Пневмония, злокачественное новообразование легких, инфаркт миокарда.
Рекомендуемая статья: Побочные реакции на нинтеданиб
Применение нинтеданиба в определенных группах населения
1. Беременность
Согласно исследованиям на животных и механизму действия Нинтеданиба, он может нанести вред плоду.
Фоновый риск серьезных врожденных дефектов среди населения США в целом составляет 2-4%, а риск выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 15-20%.
2. Период лактации
Избегайте грудного вскармливания во время лечения и, по крайней мере, в течение 3 дней после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Исследования на животных показали, что Нинтеданиб может оказывать вредное воздействие на плод у беременных женщин и снижать фертильность у женщин с репродуктивным потенциалом. Консультируйте пациентов по вопросам контрацепции и планирования беременности.
(1), Тестирование на беременность:
Проверяйте состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом до и во время лечения.
(2), Контрацепция:
Нинтеданиб может нанести вред плоду. Рекомендуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы.
Нинтеданиб не влияет на эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, у пациенток с хронической сердечной недостаточностью, но рвота/диарея могут снижать эффективность контрацептивов. Следует рассмотреть альтернативные негормональные методы контрацепции.
(3), Риск бесплодия:
Данные, полученные на животных, свидетельствуют о том, что Нинтеданиб может снижать женскую фертильность.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность Нинтеданиба при лечении легочного фиброза у детей в ходе клинических исследований не были установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
Не наблюдалось существенных различий между пациентами в возрасте 65 лет, а также между пациентами старшего и младшего возраста.
В целом показатели безопасности не изменились, но некоторые пожилые пациенты могут быть более чувствительными.
6. Нарушение функции печени
Нинтеданиб выводится преимущественно с желчью и калом.
Концентрация нинтеданиба повышается у пациентов с нарушением функции печени (A/B по шкале Чайлд-Пью).
Коррекция дозы:
Легкое нарушение функции почек (класс А по Чайлд-Пью): Рекомендуемая доза составляет 100 мг два раза в день.
Умеренные или тяжелые нарушения (В/В по Чайлд-Пью): Использование не рекомендуется.
Требования к мониторингу:
Отслеживайте побочные реакции на основе конкретного лекарственного средства и индивидуальной реакции пациента; прерывайте или прекращайте лечение при появлении невыносимых побочных реакций.
7. Нарушение функции почек
Исследования, проведенные при однократном приеме препарата, показали, что почками выводится менее 1% дозы. Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция начальной дозы не требуется.
8. Курильщики
Курение снижает воздействие нинтеданиба и может повлиять на эффективность. Пациентам следует бросить курить до начала лечения и избегать курения во время лечения.
Лечение передозировки нинтеданиба
Прервите лечение и примите поддерживающие меры.
Фармакокинетика нинтеданиба
1. Всасывание
(1) Время достижения максимальной концентрации: примерно через 2-4 часа после перорального приема мягких капсул с пищей.
(2) Абсолютная биодоступность: 4,7% для дозы 100 мг у здоровых добровольцев.
(3) Воздействие пищи: при приеме с пищей воздействие увеличивается примерно на 20%.
2. Распределение
(1) Кинетика двухфазного распределения: Кажущийся объем распределения после внутривенного введения превышает общий объем тела.
(2) Связывание с белками: на 97,8% связывается с белками плазмы крови человека (в основном с сывороточным альбумином).
(3) Соотношение крови и плазмы: 0,87.
3. Элиминация
(1) Эффективный период полувыведения: 9,5 часов у пациентов с ИПФ.
(2) Клиренс из плазмы: Высокий клиренс после внутривенного введения.
(3) Почечная экскреция: Примерно 0,05% выводится с мочой в неизмененном виде в течение 48 часов после приема внутрь; примерно 1,4% - после внутривенного введения, почечный клиренс составляет 20 мл/мин.
4. Обмен веществ
(1) Основной путь: гидролиз эстеразами до свободной кислоты BIBF 1202 с последующим глюкуронидированием с помощью UGT1A1/1A7/1A8/1A10.
(2) Вторичный путь: метаболизм, опосредованный CYP3A4.
(3) Основной метаболит CYP: Не обнаружен в исследованиях ADME на людях.
5. Выделение
(1) Основной путь: 93,4% перорально введенной дозы [14C] выводится с калом/желчью.
(2) Восстановление: >90% в течение 4 дней.
Хранение нинтеданиба
Хранить при температуре от 20°C до 25°C (от 68°F до 77°F); допускаются перепады температур от 15°C до 30°C (от 59°F до 86°F).
Избегайте длительного воздействия высокой влажности и чрезмерных колебаний температуры.
Если требуется переупаковка, используйте герметичный контейнер USP.
