Энтректиниб является мощным ингибитором множества рецепторных тирозинкиназ, включая киназы рецепторов тропомиозина (Trk) A, TrkB, TrkC, онкоген c-ros-1 (ROS-1) и киназу анапластической лимфомы (ALK).
Показания к применению энтректиниба
Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ)
Энтректиниб показан для лечения ROS-1-позитивного метастатического немелкоклеточного рака легких.
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) присвоило статус орфанного лекарственного средства для лечения TrkA-позитивного, TrkB-позитивного, TrkC-позитивного, ROS-1-позитивного и ALK-позитивного немелкоклеточного рака легких.
Перед началом лечения необходимо подтвердить наличие перестройки ROS-1 в образцах опухоли или плазмы с помощью теста, одобренного FDA. Образцы плазмы пригодны для тестирования только в том случае, если опухолевая ткань недоступна для тестирования.
Солидные опухоли со слиянием генов нейротрофической тирозинрецепторкиназы (NTRK)
Показан для лечения взрослых и педиатрических пациентов старше 1 месяца с солидными опухолями, содержащими слияние генов NTRK (без известной мутации приобретенной резистентности), у которых имеются метастазы, или у которых хирургическая резекция, вероятно, приведет к тяжелым последствиям, и у которых заболевание не имеет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения или прогрессирует. после предварительной обработки.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) присвоило статус орфанного препарата для лечения солидных опухолей, содержащих слияния генов NTRK.
Перед началом лечения наличие слияния NTRK в образцах опухоли или плазмы должно быть подтверждено с помощью теста, одобренного FDA. Образцы плазмы пригодны для тестирования только в том случае, если опухолевая ткань недоступна для тестирования.
Способ применения и дозы энтректиниба
1. Скрининг перед лечением
(1) Перед началом лечения пациентам с метастатическим немелкоклеточным раком легких необходимо подтвердить наличие перестройки ROS-1 с помощью теста, одобренного FDA.
(2) Перед началом лечения местнораспространенных или метастатических солидных опухолей подтвердите наличие слияния NTRK с помощью теста, одобренного FDA.
(3) Оцените фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
(4) Оцените уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.
(5) Оцените интервал QTc и концентрацию электролитов в сыворотке крови.
(6) Проверка статуса беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Наблюдение за пациентом
(1) Отслеживание признаков и симптомов сердечной недостаточности (например, одышки, отеков).
(2) Контролируйте функцию печени (например, уровень АЛТ, АСТ) каждые 2 недели в течение первого месяца лечения, затем ежемесячно и по клиническим показаниям.
(3) Во время лечения периодически оценивайте уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.
(4) Следите за признаками и симптомами гиперурикемии.
(5) Во время лечения периодически контролируйте интервал QTc и концентрацию электролитов в сыворотке крови. Более частый мониторинг может потребоваться пациентам с уже существующим удлинением интервала QTc или факторами риска его удлинения (например, синдром удлиненного интервала QTC, клинически значимая брадикардия, тяжелая или неконтролируемая сердечная недостаточность, электролитные нарушения, одновременный прием препаратов, которые, как известно, увеличивают интервал QTc).
3. Способ применения
Прием внутрь, независимо от приема пищи.
Принимайте капсулы целиком или приготовьте из них суспензию для приема внутрь (для перорального или энтерального введения через зонд). При проглатывании капсул целиком не раздавливайте и не разжевывайте.
Целые капсулы подходят для пациентов, которые могут проглатывать капсулы целиком и которым требуются дозы, кратные 100 мг.
4. Дозировка
Пациенты детского возраста
Солидные опухоли со слиянием NTRK
Педиатрическим пациентам с площадью поверхности тела (ППТ) ≥1,51 кв. м: 600 мг один раз в день.
Педиатрические пациенты в возрасте от 1 месяца до 6 месяцев: 250 мг/кв. м один раз в день.
Рекомендуемая доза энтректиниба для педиатрических пациентов в возрасте старше 6 месяцев
BSA ≤0,50 кв.м: Рекомендуемая доза составляет 300 мг/кв. м один раз в день.
Площадь тела от 0,51 до 0,80 кв. м: Рекомендуемая доза составляет 200 мг один раз в день.
Площадь тела от 0,81 до 1,10 кв. м: Рекомендуемая доза составляет 300 мг один раз в день.
Площадь помещения от 1,11 до 1,50 кв. м: Рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в день.
Взрослые
600 мг один раз в день. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
5. Прием пропущенных доз
Если вы пропустили прием препарата, примите его, как только вспомните, если только следующий прием не назначен в течение 12 часов. Если сразу после приема препарата возникает рвота, повторите прием, чтобы компенсировать выброшенную дозу.
6. Корректировка дозы в зависимости от токсичности
Пациентам, у которых наблюдаются определенные побочные реакции, может потребоваться временное прекращение приема, снижение дозы и/или полная отмена препарата. Пациентам, которые не переносят лечение, следует полностью прекратить прием энтректиниба после 2-кратного снижения дозы.
Начальная доза (один раз в день): 250 мг/кв.м или 300 мг/кв.м; Уменьшение первой дозы: Уменьшите дозу до двух третей от начальной дозы; Уменьшение второй дозы: Уменьшите дозу до одной трети от начальной дозы.
Начальная доза (один раз в день): 200 мг; Снижение первой дозы: 150 мг один раз в день; Снижение второй дозы: 100 мг один раз в день.
Начальная доза (один раз в день): 300 мг; Снижение первой дозы: 200 мг один раз в день; Снижение второй дозы: 100 мг один раз в день.
Начальная доза (один раз в день): 400 мг; Снижение первой дозы: 300 мг один раз в день; Снижение второй дозы: 200 мг один раз в день.
Начальная доза (один раз в день): 600 мг; Снижение первой дозы: 400 мг один раз в день; Снижение второй дозы: 200 мг один раз в день.
7. Коррекция дозы с учетом специфической токсичности энтректиниба
Сердечная недостаточность
2-я или 3-я степень: Прекратить лечение; когда токсичность снизится до 1-й степени или менее, возобновить лечение в уменьшенной дозе. Сердечная недостаточность 4-й степени: Навсегда прекратить.
Воздействие на центральную нервную систему
Степень 2 (непереносимость): Прекратить лечение; когда токсичность снизится до исходного уровня или степени 1 или ниже, возобновить лечение в той же или уменьшенной дозе.
Воздействие на центральную нервную систему 3-й степени: Прекратить лечение; когда токсичность снизится до исходного уровня или 1-й степени или менее, возобновить лечение в уменьшенной дозе.
Воздействие на центральную нервную систему 4 степени: Навсегда прекратить.
Гепатотоксичность
3-я степень: Прекратить лечение. Если токсичность снижается до исходного уровня или до 1-й степени или менее в течение 4 недель, возобновите лечение в той же дозе; если токсичность не проходит в течение 4 недель, прекратите навсегда. При рецидивах 3-й степени, которые проходят в течение 4 недель, возобновите лечение в сниженной дозе.
4-я степень: Прекратить лечение. Если токсичность снизится до исходного уровня или 1-й степени или менее в течение 4 недель, возобновить лечение в уменьшенной дозе; если токсичность не исчезнет в течение 4 недель, прекратить навсегда. При повторных проявлениях 4-й степени навсегда прекратить.
Гиперурикемия
Симптоматическое лечение: прекратить и начать терапию, снижающую уровень уратов; при уменьшении токсичности возобновить лечение в той же или уменьшенной дозе.
Гиперурикемия 4-й степени: Прекратить лечение и начать терапию, снижающую уровень уратов; когда токсичность улучшится, возобновить лечение в той же или уменьшенной дозе.
Удлинение интервала QTc
При наличии других причин удлинения интервала QTc: прекратить лечение и устранить другие причины удлинения интервала QTc; когда токсичность снизится до исходного уровня, возобновить лечение в той же дозе. При отсутствии других причин удлинения интервала QTc: прекратить лечение; когда токсичность снизится до исходного уровня, возобновить лечение в сниженной дозе.
Нарушение зрения
Новые визуальные симптомы, включая изменения, влияющие на повседневную деятельность: Прекратить лечение; когда токсичность улучшится или стабилизируется, возобновить лечение в той же или уменьшенной дозе.
Гематологическая токсичность
Анемия или нейтропения 3 или 4 степени: Прекратить лечение; когда токсичность снизится до 2 степени или менее, возобновить лечение в той же или уменьшенной дозе.
Другие виды токсичности 3 или 4 степени
Прекратите лечение; если токсичность снизится до исходного уровня или 1-й степени в течение 4 недель, возобновите лечение в той же или уменьшенной дозе; если токсичность не исчезнет в течение 4 недель, прекратите навсегда. При повторных проявлениях 4-й степени прекратите навсегда.
8. Одновременное применение с ингибиторами CYP3A
Рекомендуемая коррекция дозы энтректиниба при одновременном применении с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A
Начальная доза 200 мг: Доведите до 50 мг один раз в день при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A; доведите до 50 мг через день при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A.
Начальная доза 300 мг: Доведите до 100 мг один раз в день при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A; доведите до 50 мг один раз в день при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A.
Начальная доза 400 мг: Доведите до 200 мг один раз в день при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A; доведите до 50 мг один раз в день при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A.
Начальная доза 600 мг: Доведите до 200 мг один раз в день при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A; доведите до 100 мг один раз в день при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A.
9. Особые группы населения
Нарушение функции печени
Нарушение функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина ≤1,5-кратной нормы): Коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек
Почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до<90>
Пациенты пожилого возраста
Никаких конкретных рекомендаций по дозировке нет.
Противопоказаний к приему энтректиниба
Не установлено.
Изображение взято из открытых источников (например, с веб-сайта FDA, веб-сайта производителя) только для справки.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме энтректиниба
1. Сердечная недостаточность
Оценивайте ФВЛЖ перед началом лечения у пациентов с симптомами сердечной недостаточности или известными факторами риска. Следите за признаками и симптомами сердечной недостаточности (например, одышка, отеки). У пациентов с миокардитом, со сниженной фракцией выброса или без нее, для диагностики может потребоваться магнитно-резонансная томография (МРТ) или биопсия сердца.
При появлении новой или обостряющейся сердечной недостаточности следует прервать лечение, начать соответствующую терапию сердечной недостаточности и повторно оценить ФВЛЖ; может потребоваться снижение дозы или полное прекращение приема препарата.
2. Воздействие на центральную нервную систему
Энтректиниб может вызывать различные побочные реакции со стороны центральной нервной системы, включая когнитивные нарушения, расстройства настроения, головокружение и нарушения сна.
Информируйте пациентов о риске побочных реакций со стороны центральной нервной системы. Рекомендуйте пациентам не садиться за руль и не эксплуатировать опасные механизмы, если у них возникают побочные реакции со стороны центральной нервной системы. При возникновении побочных реакций со стороны центральной нервной системы может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или полное прекращение приема препарата.
3. Переломы костей
Сообщалось о переломах, которые преимущественно поражали бедро или нижние конечности.
Своевременно обследуйте пациентов с признаками или симптомами переломов (например, боль, изменение подвижности, деформация). Влияние на известное заживление переломов или долгосрочный риск переломов неизвестны.
4. Гепатотоксичность
Сообщалось о гепатотоксичности; среднее время до начала повышения АСТ или АЛТ составило 2 недели.
Проводите мониторинг функции печени (например, АЛТ, АСТ) каждые 2 недели в течение первого месяца лечения, затем ежемесячно и по клиническим показаниям. При возникновении гепатотоксичности может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или полное прекращение приема препарата.
5. Гиперурикемия
Сообщалось о случаях гиперурикемии, иногда с симптомами. Гиперурикемия 4 степени (связанная с синдромом лизиса опухоли) привела к смерти одного пациента.
Оценивайте уровень мочевой кислоты в сыворотке крови перед началом приема энтректиниба и периодически во время лечения. Наблюдайте за пациентами на предмет признаков и симптомов гиперурикемии. Пациентам с признаками или симптомами гиперурикемии следует начать терапию, снижающую уровень уратов, по клиническим показаниям и прервать лечение энтректинибом; может потребоваться снижение дозы.
6. Удлинение интервала QTc
Контролируйте интервал QTc и концентрацию электролитов на начальном этапе и периодически во время лечения. Более частый мониторинг может потребоваться пациентам с уже существующим удлинением интервала QTc или факторами риска его удлинения (например, синдром удлиненного интервала QTC, клинически значимая брадикардия, тяжелая или неконтролируемая сердечная недостаточность, электролитные нарушения, одновременный прием препаратов, которые, как известно, увеличивают интервал QTc).
При удлинении интервала QTc может потребоваться временное прекращение приема энтректиниба, снижение дозы или полная отмена препарата.
7. Нарушение зрения
Сообщалось о нарушениях зрения (например, нечеткость зрения, светобоязнь, диплопия, ухудшение зрения, фотопсия, катаракта, помутнение стекловидного тела).
Пациентам, сообщающим о появлении новых визуальных симптомов, включая изменения, влияющие на повседневную деятельность, следует временно прекратить прием энтректиниба и провести офтальмологическое обследование по клиническим показаниям; может потребоваться снижение дозы.
8. Токсичность для эмбриона и плода
Может нанести вред плоду. Тератогенность и токсичность для эмбриона и плода (т.е. снижение массы плода, уменьшение оссификации скелета) были продемонстрированы в исследованиях на животных.
Опубликованные в литературе сообщения о людях с врожденными мутациями в киназном пути рецептора тропомиозина (Trk) указывают на то, что снижение передачи сигналов, опосредованных Trk, может быть связано с ожирением, задержкой развития, когнитивными нарушениями, нечувствительностью к боли и ангидрозом.
Избегайте беременности во время лечения. Перед началом приема энтректиниба необходимо проверить статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом. Эти женщины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 5 недель после приема последней дозы. Пациенты мужского пола, у которых есть партнерши женского пола с репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы.
Применение энтректиниба в определенных группах населения
1. Беременность
Может нанести вред плоду.
При применении во время беременности или если пациентка забеременеет во время лечения, сообщите пациентке о потенциальном риске для плода.
2. Период лактации
Неизвестно, попадает ли энтректиниб или его метаболиты в грудное молоко женщины или влияют ли они на выработку молока у ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Прекратите грудное вскармливание во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Перед началом лечения проверьте состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом. Посоветуйте этим женщинам использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 5 недель после приема последней дозы. Посоветуйте пациентам мужского пола, у которых есть партнерши-женщины с репродуктивным потенциалом, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность у детей с немелкоклеточным раком легкого не установлены.
Безопасность и эффективность энтректиниба были установлены у детей в возрасте старше 1 месяца с солидными опухолями, содержащими слияния генов NTRK.
5. Использование в пожилом возрасте
Опыта лечения пациентов в возрасте ≥65 лет недостаточно, чтобы определить, отличаются ли их эффективность и безопасность от таковых у более молодых людей.
6. Нарушение функции печени
Умеренная печеночная недостаточность (концентрация общего билирубина ≤1,5 в сравнении с ВГН): клинически значимого влияния на фармакокинетику не оказывает.
Влияние умеренной и тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику не установлено. Следует взвесить соотношение риска и пользы для пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. У таких пациентов может быть повышен риск развития побочных реакций, и их следует чаще контролировать на предмет возникновения побочных реакций.
7. Нарушение функции почек
Нарушение функции почек легкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до<90>
Влияние тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина<30>
Побочные реакции при приеме энтректиниба
Побочные реакции, возникающие у ≥20% пациентов: повышенная утомляемость, запор, нарушение слуха, отеки, головокружение, диарея, тошнота, дизестезия, одышка, миалгия, когнитивные нарушения, увеличение массы тела, кашель, рвота, повышение температуры тела, артралгия, нарушения зрения.
Лекарственное взаимодействие энтректиниба
1. Лекарственные средства и продукты питания, влияющие на микросомальные ферменты печени
Умеренные и сильные ингибиторы CYP3A: Могут усиливать системное воздействие и токсичность энтректиниба. Избегайте одновременного применения. Если одновременное применение препарата у взрослых и детей в возрасте ≥2 лет неизбежно, уменьшите дозу энтректиниба, как описано в таблице 4, и ограничьте одновременный прием до 14 дней или менее. Когда прием сильного ингибитора CYP3A будет прекращен (после 3-5 периодов полувыведения этого ингибитора), возобновите прием энтректиниба в дозе, принятой до начала приема сильного ингибитора CYP3A.
Детям в возрасте до 2 лет следует избегать одновременного применения умеренных или сильных ингибиторов CYP3A.
Индукторы CYP3A: Могут снижать системную экспозицию и терапевтический эффект энтректиниба. Избегайте одновременного применения.
2. Препараты, увеличивающие интервал QTc
Поскольку антректиниб связан с удлинением интервала QTc, следует избегать одновременного применения с другими препаратами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc.
3. Специфические лекарственные средства и продукты питания
Дигоксин: Максимальная концентрация дигоксина и AUC увеличились на 28% и 18% соответственно.
Эфавиренз: Ожидается снижение системного воздействия энтректиниба. Избегайте одновременного применения.
Эритромицин: Ожидается повышение системного воздействия энтректиниба. Избегайте одновременного применения; если одновременное применение неизбежно у взрослых и детей в возрасте ≥2 лет, уменьшите дозу энтректиниба, как описано в таблице 4. После отмены эритромицина (после 3-5 периодов полувыведения эритромицина) возобновите прием предыдущей дозы энтректиниба.
Грейпфрутовый сок: Может усиливать системное воздействие энтректиниба. Избегайте одновременного применения.
Итраконазол: Максимальная концентрация энтректиниба в плазме крови и AUC увеличились в 1,7 и 6 раз соответственно. Избегайте одновременного применения; если одновременное применение неизбежно у взрослых и детей в возрасте ≥2 лет, уменьшите дозу энтректиниба, как описано в таблице 4. После отмены итраконазола (после 3-5 периодов полувыведения итраконазола) возобновите прием предыдущей дозы энтректиниба.
Лансопразол: Энтректиниб в капсулах: Пиковая концентрация и AUC снижены на 23% и 25% соответственно. Энтректиниб в капсулах для приема внутрь в виде суспензии: пиковая концентрация и AUC увеличены на 17% и 25% соответственно.
Мидазолам: Максимальная концентрация мидазолама снизилась на 21%, AUC увеличилась на 50%.
Рифампицин: Максимальная концентрация и AUC энтректиниба снизились на 56% и 77% соответственно. Избегайте одновременного применения.
Механизм действия энтректиниба
Энтректиниб является мощным ингибитором TrkA, TrkB, TrkC, ROS-1 и ALK.
TrkA, TrkB и TrkC кодируются NTRK1, NTRK2 и NTRK3 соответственно и участвуют в инициировании множества внутриклеточных сигнальных каскадов (например, путей передачи сигналов Ras/MAPK/ERK, PI3K/Akt и PLCy1/Pkc), которые приводят к клеточной пролиферации, дифференцировке, апоптозу и регуляции процессов, необходимых для выживания нейронов в центральной и периферической нервной системе.
Хромосомные перестройки генов NTRK1, NTRK2 и NTRK3 приводят к образованию конститутивно активных химерных онкогенных белков слияния Trk и приводят к нарушению регуляции передачи сигналов Trk и последующему онкогенезу.
Гибридные белки, содержащие киназный домен ROS-1 или ALK, также способствуют онкогенезу за счет сверхактивации нижележащих сигнальных путей.
Ингибирует линии раковых клеток, полученные из нескольких типов опухолей, содержащих гены слияния NTRK, ROS-1 и ALK.
Основной метаболит M5 обладает такой же ингибирующей активностью в отношении TrkA, TrkB, TrkC, ROS-1 и ALK, как и энтректиниб.
In vitro активность против ROS-1 в 10-100 раз выше, чем у кризотиниба, а активность против ALK в 7-8 раз выше, чем у кризотиниба.
Ингибирует янус-киназу 2 (JAK2) и нерецепторную тирозинкиназу 2 (TNK2).
Сообщалось, что клиническая резистентность связана с вторичными точечными мутациями в домене киназы NTRK (например, точечные мутации G595R и G667C в домене киназы TrkA; точечная мутация G623R в домене киназы TrkC).
Фармакокинетика энтректиниба
1. Всасывание
Биодоступность
При приеме с пищей фармакокинетика энтректиниба и его активного метаболита линейна и не зависит от времени в диапазоне доз 100-400 мг/кв. м.
Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4-6 часов после приема внутрь.
Стабильные концентрации энтректиниба и его активного метаболита достигаются в течение 1-2 недель; системная кумуляция увеличивается примерно в 2 раза.
Еда
Прием пищи с высоким содержанием жира и калорий вместе с капсулой не оказывает клинически значимого влияния на системное воздействие.
2. Распределение
Неизвестно, попадает ли энтректиниб или его метаболиты в грудное молоко.
В исследованиях на животных он проникает через гематоэнцефалический барьер.
Связывание с белками плазмы: Энтректиниб и М5: >99% связываются с белками плазмы.
3. Метаболизм
Метаболизируется преимущественно CYP3A4 с образованием M5.
4. Пути выведения
Выведение: с калом (83% [36% препарата в неизмененном виде, 22% M5]) и мочой (3%), период полувыведения: 20 часов, M5: 40 часов.
Хранение энтректиниба
Температура в капсулах: от 20°C до 25°C; допустимый перепад температур: от 15°C до 30°C. Хранить в оригинальной упаковке, плотно закрытой для защиты от влаги. Если суспензия приготовлена в виде пероральной суспензии, храните ее при температуре<30°c>
Напоминания
1. Посоветуйте пациентам проглатывать капсулы энтректиниба целиком, не разжевывая и не раздавливая их.
2. Обязательно немедленно сообщите врачу при появлении признаков или симптомов новой или обостряющейся сердечной недостаточности (например, одышки, отеков).
3. Обязательно сообщите врачу при появлении признаков или симптомов, связанных с гиперурикемией.
