Кобиметиниб был впервые одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в ноябре 2015 года для лечения неоперабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAF V600E или V600K.
Показания к применению кобиметиниба
1. Меланома
<ссылка>Кобиметиниб используется в комбинации с вемурафенибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E или V600K (FDA отнесло этот препарат к орфанным). Перед началом лечения наличие мутации BRAF V600E или V600K должно быть подтверждено с помощью одобренного FDA диагностического теста in vitro (например, cobas 4800 BRAF V600 mutation test).
Согласно рекомендациям Американского общества клинической онкологии (ASCO), кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом рекомендуется в качестве одного из вариантов лечения первой линии нерезектабельной или метастатической меланомы с мутацией BRAF (V600); однако в рекомендациях отмечается, что ниволумаб в комбинации с ипилимумабом является предпочтительной терапией первой линии по сравнению с другими препаратами. Комбинированная терапия ингибиторами BRAF/MEK.
2. Гистиоцитарные новообразования
В качестве монотерапии для взрослых пациентов с гистиоцитарными новообразованиями (FDA отнесло этот препарат к категории орфанных).
Способ применения и дозы кобиметиниба
1. Скрининг перед началом лечения
Перед назначением кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом пациентам с меланомой необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600E или V600K. Перед назначением кобиметиниба необходимо провести дерматологическое обследование. Перед началом приема кобиметиниба оцените фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Перед началом приема кобиметиниба проверьте функциональные показатели печени. Перед началом приема кобиметиниба определите исходные концентрации креатинфосфокиназы (КФК) и креатинина (Скв) в сыворотке крови.
2. Наблюдение за пациентом
Проводите дерматологическое обследование каждые 2 месяца во время монотерапии кобиметинибом или комбинированной терапии с вемурафенибом. Продолжайте наблюдение в течение 6 месяцев после прекращения приема кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом. Следите за появлением новых некожных злокачественных новообразований во время комбинированной терапии с вемурафенибом. Оценивайте ФВЛЖ через 1 месяц после начала приема кобиметиниба, а затем каждые 3 месяца во время терапии.
У пациентов, которые возобновляют прием кобиметиниба после снижения дозы или прекращения приема препарата, оценивают ФВЛЖ на 2, 4, 10 и 16-й неделях, а затем по клиническим показаниям. Проводите офтальмологические обследования во время терапии кобиметинибом регулярно или по клиническим показаниям (т.е. при появлении новых или ухудшающихся нарушений зрения). Во время лечения проводите функциональные тесты печени ежемесячно или чаще по клиническим показаниям. Во время лечения регулярно или по клиническим показаниям оценивайте концентрацию КФК и креатинина в сыворотке крови.
3. Другие общие соображения
Избегайте пребывания на солнце во время лечения. При применении в комбинации с вемурафенибом необходимо учитывать общие соображения, меры предосторожности и противопоказания, связанные с вемурафенибом, в дополнение к тем, которые относятся к кобиметинибу.
4. Дозировка
Меланома
60 мг один раз в день в 1-21-й дни каждого 28-дневного цикла; используется в комбинации с вемурафенибом. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Гистиоцитарные новообразования
По 60 мг один раз в день, принимать в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом (курс лечения составляет 28 дней); используется в качестве монотерапии. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
5. Администрирование
Прием внутрь один раз в день, с пищей или без нее.
6. Изменение дозы
Дозу следует снижать постепенно, на 20 мг в день. Не рекомендуется принимать суточную дозу ниже 20 мг; при непереносимости суточной дозы в 20 мг следует навсегда прекратить прием препарата.
Кровотечение
При возникновении кровотечения 3-й степени следует прекратить прием кобиметиниба на срок до 4 недель, пока токсичность не снизится до 1-й степени или ниже, затем возобновить прием в уменьшенной дозе. Если токсичность не улучшится в течение 4 недель после прекращения приема, следует прекратить прием кобиметиниба окончательно. При возникновении кровотечения 4-й степени следует навсегда прекратить прием препарата.
Кардиомиопатия
Если происходит бессимптомное абсолютное снижение ФВЛЖ по сравнению с исходным уровнем >10% и ниже нижней границы нормы (LLN), прекратите прием кобиметиниба на 2 недели и повторно оцените ФВЛЖ. Возобновите прием кобиметиниба в сниженной дозе, когда ФВЛЖ восстановится, по крайней мере, до уровня LLN, при абсолютном снижении ФВЛЖ по сравнению с исходным уровнем ≤10%. Если наблюдается симптоматическое снижение ФВЛЖ по сравнению с исходным уровнем, прекратите прием кобиметиниба на срок до 4 недель и повторно оцените ФВЛЖ. Возобновите прием кобиметиниба в сниженной дозе, когда симптомы исчезнут, ФВЛЖ восстановится, по крайней мере, до минимума, а абсолютное снижение ФВЛЖ по сравнению с исходным уровнем составит ≤10%. Полностью прекратите прием, если ФВЛЖ остается ниже ПФЛЖ, абсолютное снижение по сравнению с исходным уровнем остается >10% или симптомы сохраняются. Если во время комбинированной терапии с вемурафенибом происходит удлинение интервала QT, может потребоваться модификация дозы вемурафениба. Изменение дозы кобиметиниба не требуется.
Кожные реакции
При появлении кожных реакций 2-й, 3-й или 4-й степени непереносимости кобиметиниба следует отменить или уменьшить дозу.
Серозная ретинопатия или закупорка вен сетчатки
При возникновении серозной ретинопатии следует прервать прием кобиметиниба на срок до 4 недель, пока не улучшатся визуальные проявления, затем возобновить прием в уменьшенной дозе. Окончательно прекратить прием, если токсичность не улучшится или если симптомы повторятся в течение 4 недель после возобновления приема в уменьшенной дозе. При возникновении закупорки вен сетчатки следует навсегда прекратить прием препарата.
Лабораторные нарушения функции печени и гепатотоксичность
При первых признаках нарушения функции печени 4-й степени следует прекратить прием кобиметиниба на срок до 4 недель, пока токсичность не снизится до 1-й степени или ниже, а затем возобновить прием в сниженной дозе. Если в течение 4 недель после прекращения приема кобиметиниба не улучшится, следует окончательно прекратить прием кобиметиниба. Навсегда прекратите прием препарата при повторном нарушении функции печени 4-й степени.
Рабдомиолиз и повышение уровня КФК
При повышении концентрации КФК 4-й степени или любой другой степени повышения КФК на фоне миалгии следует прекратить прием кобиметиниба на срок до 4 недель, пока токсичность не снизится до 3-й степени или ниже, затем возобновить прием в уменьшенной дозе. Если токсичность не улучшится в течение 4 недель после прекращения приема, следует окончательно прекратить прием кобиметиниба.
Светочувствительность
При возникновении непереносимой фоточувствительности 2-й, 3-й или 4-й степени следует прекратить прием кобиметиниба на срок до 4 недель, пока токсичность не снизится до 1-й степени или ниже, затем возобновить прием в уменьшенной дозе. Если токсичность не улучшится в течение 4 недель после прекращения приема, следует окончательно прекратить прием кобиметиниба.
Новые первичные злокачественные новообразования
Изменение дозы не требуется.
Другие токсичные вещества
При возникновении непереносимой реакции 2-й или любой другой побочной реакции 3-й степени следует прекратить прием кобиметиниба на срок до 4 недель, пока токсичность не снизится до 1-й степени или ниже, а затем возобновить прием в уменьшенной дозе. Если токсичность не улучшится в течение 4 недель после прекращения приема, следует окончательно прекратить прием кобиметиниба. При первом появлении любой побочной реакции 4-й степени следует либо полностью прекратить прием препарата, либо прервать прием кобиметиниба до тех пор, пока токсичность не снизится до уровня 1-й степени или ниже, а затем возобновить прием в уменьшенной дозе. При повторном возникновении побочной реакции 4-й степени следует навсегда прекратить прием препарата.
Одновременное применение с лекарственными средствами и пищевыми продуктами, влияющими на микросомальные ферменты печени
Избегайте одновременного применения с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A; если кратковременное (14 дней или менее) одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A неизбежно, уменьшите дозу кобиметиниба с 60 мг один раз в день до 20 мг один раз в день. После прекращения приема умеренного ингибитора CYP3A возобновите прежний прием кобиметиниба в дозе 60 мг один раз в день. Пациентам, которые уже получают сниженную дозу кобиметиниба (40 или 20 мг один раз в день), следует выбрать альтернативный препарат, не обладающий ингибирующей активностью CYP3A или обладающий лишь умеренной ее активностью.
Изображение из общедоступных источников (например, веб-сайт FDA, веб-сайт производителя), только для справки.
7. Особые группы населения
Нарушение функции печени
Легкая, умеренная или тяжелая печеночная недостаточность, ранее существовавшая (по шкале Чайлд-Пью А, В или С): Коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек
Легкая (клиренс креатинина 60-89 мл/мин) или умеренная (клиренс креатинина 30-59 мл/мин) почечная недостаточность: Коррекция дозы не требуется. Тяжелая почечная недостаточность: Соответствующая доза не установлена.
Пациенты пожилого возраста
Конкретных рекомендаций по дозировке нет.
Противопоказаний к применению кобиметиниба
Не выявлено.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме кобиметиниба
1. Повышенная светочувствительность
Сообщалось о реакциях фоточувствительности, иногда тяжелых. Во время лечения кобиметинибом следует избегать пребывания на солнце. При возникновении реакции фоточувствительности следует прервать лечение, уменьшить дозу или полностью отменить препарат.
2. Комбинированная терапия
При применении в комбинации с вемурафенибом следует учитывать предупреждения, меры предосторожности и противопоказания к применению вемурафениба.
3. Новые первичные злокачественные новообразования
Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи, кератоакантомы, базалиомы и новой первичной меланомы у пациентов, получавших кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом. Проводите дерматологическое обследование на начальном этапе и каждые 2 месяца во время лечения; продолжайте наблюдение в течение 6 месяцев после прекращения приема кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом. Назначьте соответствующее лечение и удалите подозрительные повреждения кожи для патологической оценки. При применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом необходимо следить за появлением новых некожных злокачественных новообразований.
4. Кровотечение
Сообщалось о случаях геморрагии, включая серьезные геморрагические явления (т.е. симптоматическое кровотечение в критическом месте или органе). При возникновении геморрагических явлений прервите лечение, уменьшите дозу или полностью прекратите прием препарата.
5. Кардиомиопатия
Сообщалось о случаях кардиомиопатии (т.е. бессимптомного или симптоматического снижения ФВЛЖ), иногда требующей временного прекращения лечения, изменения дозы или окончательного прекращения терапии. Безопасность применения препарата у пациентов с исходной ФВЛЖ ниже LLN или<50%>
6. Тяжелые кожные реакции
Сообщалось о серьезных кожных реакциях (например, сильной сыпи), которые иногда требовали госпитализации. При возникновении кожных реакций следует прервать лечение, уменьшить дозу или полностью отменить препарат.
7. Серозная ретинопатия и закупорка вен сетчатки
Сообщалось о случаях токсического воздействия на глаза (например, серозной ретинопатии, закупорки вен сетчатки). Во время лечения регулярно или по клиническим показаниям проводите офтальмологические осмотры (например, при появлении новых или ухудшении нарушений зрения). При появлении глазной токсичности следует прервать лечение, уменьшить дозу или навсегда прекратить прием препарата.
8. Гепатотоксичность
Сообщалось о нарушениях в тестах функции печени. Проводите тесты функции печени до начала лечения, а затем ежемесячно или чаще, в соответствии с клиническими показаниями. При возникновении отклонений в тестах функции печени прервите лечение, уменьшите дозу или полностью прекратите прием препарата.
9. Рабдомиолиз
Сообщалось о случаях рабдомиолиза (повышение уровня КФК в сыворотке крови 3 или 4 степени, включая бессимптомное повышение по сравнению с исходным уровнем). Оценивайте концентрацию КФК и Скв в сыворотке крови на исходном уровне, регулярно во время лечения и по клиническим показаниям. Если происходит повышение концентрации КФК, оцените наличие проявлений рабдомиолиза и других возможных причин. Если происходит повышение концентрации КФК, прервите лечение, уменьшите дозу или полностью прекратите прием препарата.
10. Внутриутробная/неонатальная заболеваемость и смертность
Может нанести вред плоду. Эмбриотоксичность и тератогенность были продемонстрированы в исследованиях на животных. Следует избегать беременности во время лечения кобиметинибом и в течение как минимум 2 недель после приема последней дозы. При применении во время беременности или если пациентка забеременеет, сообщите о потенциальной опасности для плода.
Применение кобиметиниба в определенных группах населения
1. Беременность
Может нанести вред плоду.
2. Период лактации
Неизвестно, проникает ли кобиметиниб в грудное молоко женщины. Прекратите грудное вскармливание во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Может снижать фертильность у женщин и мужчин. Избегайте беременности во время лечения кобиметинибом и в течение как минимум 2 недель после приема последней дозы. Рекомендуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения кобиметинибом и в течение как минимум 2 недель после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата не установлены. Воздействие кобиметиниба у детей в максимально переносимой дозе было ниже, чем у взрослых пациентов, получавших рекомендованную дозу.
5. Использование в пожилом возрасте
Недостаточно опыта в лечении пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли их реакции от реакции более молодых взрослых пациентов.
6. Нарушение функции печени
Нарушение функции печени существенно не влияет на системную экспозицию кобиметиниба; таким пациентам коррекция дозы не требуется.
7. Нарушение функции почек
Официальные фармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились; однако выведение кобиметиниба почками минимально. При популяционном фармакокинетическом анализе легкое или умеренное нарушение функции почек не приводило к изменению системного воздействия; таким пациентам коррекция дозы не требуется. Препарат не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Побочные реакции при применении кобиметиниба
1. Меланома
Побочные эффекты, частота которых превышает 20%, включают диарею, реакцию светочувствительности, тошноту, повышение температуры тела, рвоту. Лабораторные отклонения 3-й или 4-й степени тяжести с частотой ≥5% у пациентов, получающих кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом, включают повышение концентрации КФК, аминотрансфераз (АСТ, АЛТ), лимфоцитопению, повышение концентрации щелочной фосфатазы, гипофосфатемию, повышение концентрации ГГТ, гипонатриемию.
2. Гистиоцитарные новообразования
Побочные эффекты, частота которых превышает 20%, включают угревидный дерматит, диарею, инфекцию, повышенную утомляемость, тошноту, отеки, сухость кожи, пятнисто-папулезную сыпь, зуд, диспепсию, рвоту, одышку, инфекции мочевыводящих путей. Лабораторные отклонения 3-й или 4-й степени тяжести с частотой ≥5% у пациентов, получающих монотерапию кобиметинибом по поводу гистиоцитарных новообразований, включают гипонатриемию, повышение концентрации КФК, гипокалиемию, повышение Scr, повышение концентрации АСТ, гипокальциемию, лимфоцитопению, лейкопению, анемию.
Лекарственное взаимодействие кобиметиниба
1. Лекарственные средства и продукты питания, влияющие на микросомальные ферменты печени
Сильные ингибиторы CYP3A: Могут усиливать системное воздействие кобиметиниба. Избегайте одновременного применения. Умеренные ингибиторы CYP3A: Могут усиливать системное воздействие кобиметиниба. Имитационные исследования показывают, что при применении кобиметиниба в дозе 20 мг один раз в день в сочетании с умеренным ингибитором CYP3A в течение менее 14 дней достигаются стабильные концентрации, аналогичные тем, которые достигаются при применении кобиметиниба в дозе 60 мг один раз в день. Избегайте одновременного применения.
Если кратковременная сопутствующая терапия (≤14 дней) умеренным ингибитором CYP3A неизбежна, уменьшите дозу кобиметиниба с 60 мг один раз в день до 20 мг один раз в день; когда прием умеренного ингибитора CYP3A будет прекращен, возобновите прежнюю дозу кобиметиниба - 60 мг один раз в день.
Пациентам, которые уже получают сниженную дозу кобиметиниба (40 или 20 мг один раз в день), следует выбрать альтернативный препарат, не обладающий ингибирующей активностью CYP3A или обладающий лишь умеренной ее активностью. Умеренные или сильные индукторы CYP3A: Могут снижать системную экспозицию кобиметиниба и снижать эффективность. Имитационные исследования показывают, что одновременное применение сильных или умеренных индукторов CYP3A может снижать экспозицию кобиметиниба на 83% или 73% соответственно. Избегайте одновременного применения.
2. Лекарственные средства, метаболизируемые микросомальными ферментами печени
Субстраты CYP2D6: До настоящего времени фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Субстраты CYP3A: До настоящего времени фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
3. Лекарственные средства, влияющие на транспортную систему оттока
Ингибиторы P-gp: Могут повышать концентрацию кобиметиниба.
Механизм действия кобиметиниба
Кобиметиниб является мощным, селективным, обратимым ингибитором активации MEK1 и 2. Белки MEK являются вышестоящими регуляторами внеклеточного сигнально-регулируемого киназного пути (ERK), который способствует клеточной пролиферации. Примерно в 40-60% случаев меланомы кожи встречаются мутации BRAF. Наиболее распространенной мутацией BRAF является замена глутаминовой кислоты на валин в кодоне 600 в экзоне 15 (BRAF V600E); менее распространенной является замена лизина на валин в кодоне 600 в экзоне 15 (BRAF V600K).
Мутации BRAF V600 приводят к активации пути BRAF, который включает MEK1 и 2. Мутация BRAF V600E активирует пути передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и ERK, тем самым усиливая пролиферацию клеток и прогрессирование опухоли (например, метастазирование). Комбинированная терапия ингибиторами BRAF (например, дабрафенибом, энкорафенибом, вемурафенибом) и ингибиторами MEK (например, биниметинибом, кобиметинибом, траметинибом) приводит к полному ингибированию пути MAPK/ERK.
Комбинированная терапия кобиметинибом и вемурафенибом приводит к усилению апоптоза и снижению роста опухоли в клеточных линиях меланомы с мутацией BRAF V600E по сравнению с применением любого из этих препаратов по отдельности. У мышей, несущих ксенотрансплантаты опухолевых клеточных линий BRAF дикого типа, комбинация предотвращает усиление роста, опосредованное вемурафенибом.
Фармакокинетика кобиметиниба
1. Поглощение
Абсолютная биодоступность составляет 46%. После приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2,4 часа, а средний коэффициент системного накопления увеличивается в 2,4 раза при ежедневном приеме. Устойчивая концентрация достигается примерно в течение 9 дней. Пища с высоким содержанием жира не влияет на экспозицию.
2. Распределение
Неизвестно, проникает ли кобиметиниб в грудное молоко. Связывание с белками плазмы составляет 95%.
3. Метаболизм
Метаболизируется преимущественно CYP3A и UGT2B7.
4. Устранение
Выводится преимущественно в виде метаболитов, главным образом с калом (76%) и в меньшей степени с мочой (17,8%), период полувыведения составляет 44 часа.
Хранение кобиметиниба
Хранить при комнатной температуре не выше 30°C.
