Дозировку и способ применения кобиметиниба следует корректировать в зависимости от конкретного состояния пациента, переносимости и сопутствующих лекарственных препаратов.
Способ применения и дозы кобиметиниба
1. Обычная доза для взрослых
60 мг перорально один раз в день в течение первых 21 дня каждого 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
2. Способ применения
Кобиметиниб можно принимать как с пищей, так и без нее.
Коррекция дозы кобиметиниба для отдельных групп населения
1. Коррекция дозы при почечной недостаточности
Почечная недостаточность легкой (клиренс креатинина 60-89 мл/мин) или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-59 мл/мин) степени: коррекция дозы не рекомендуется.
Тяжелая (уровень креатинина менее 30 мл/мин) почечная недостаточность или терминальная стадия почечной недостаточности: данные отсутствуют.
2. Коррекция дозы при нарушении функции печени
Легкая (по шкале Чайлд-Пью А), умеренная (по шкале Чайлд-Пью В) или тяжелая (по шкале Чайлд-Пью С) печеночная недостаточность: коррекция начальной дозы не рекомендуется.
При первом появлении патологии 4-й степени: прекратить лечение на срок до 4 недель. При улучшении состояния до 0-й или 1-й степени возобновить прием в сниженной дозе; если в течение 4 недель состояние не улучшится до 0-й или 1-й степени, полностью прекратить.
Рецидивирующая патология 4-й степени/гепатотоксичность: Навсегда прекратить лечение.
Первое снижение дозы: 40 мг перорально один раз в день.
Второе снижение дозы: 20 мг перорально один раз в день.
Если пациент не в состоянии переносить прием внутрь в дозе 20 мг один раз в день, следует навсегда прекратить прием препарата.
Коррекция дозы с учетом лекарственного взаимодействия с кобиметинибом
Умеренные или сильные ингибиторы CYP450 3A
Не принимайте умеренные или сильные ингибиторы CYP450 3A во время приема этого препарата.
Для пациентов, принимающих 60 мг этого препарата, если необходимо кратковременное (14 дней или менее) одновременное применение умеренного ингибитора CYP4503A, уменьшите дозу этого препарата до 20 мг. После прекращения приема умеренного ингибитора CYP4503A возобновите прием предыдущей дозы этого препарата - 60 мг.
Пациентам, принимающим сниженную дозу (20 или 40 мг в день) этого препарата, следует использовать альтернативный препарат умеренным или сильным ингибиторам CYP4503A.
Рекомендуемая схема снижения дозы:
Первое снижение дозы: 40 мг перорально один раз в день.
Второе снижение дозы: 20 мг перорально один раз в день.
Если пациент не в состоянии переносить прием внутрь в дозе 20 мг один раз в день, то следует навсегда прекратить прием этого препарата.
Изображение из общедоступных источников (например, веб-сайт FDA, веб-сайт производителя), только для справки.
Коррекция дозы при побочных реакциях на кобиметиниб
1. Первичные злокачественные новообразования (кожные и некожные)
Коррекция дозы не рекомендуется.
2. Кровотечение
Степень 3: Отмените прием препарата на срок до 4 недель; если состояние улучшится до 0-й или 1-й степени, возобновите прием на одну дозу ниже; если в течение 4 недель состояние не улучшится, прекратите прием окончательно.
4-я степень: Навсегда прекратить.
3. Кардиомиопатия
Бессимптомное абсолютное снижение ФВЛЖ по сравнению с исходным уровнем более чем на 10% и ниже установленного нижнего предела нормы (LLN): Прекратить лечение на 2 недели; повторить измерение ФВЛЖ. Если ФВЛЖ находится на уровне LLN или выше и абсолютное снижение ФВЛЖ по сравнению с исходным уровнем составляет не более 10%, возобновите прием препарата, снизив дозу на один уровень. Если ФВЛЖ ниже LLN или абсолютное снижение ФВЛЖ по сравнению с исходным уровнем превышает 10%, окончательно прекратите прием.
Симптоматическое снижение ФВЛЖ по сравнению с исходным уровнем: Приостановите лечение на срок до 4 недель; повторите измерение ФВЛЖ. Если симптомы проходят, ФВЛЖ находится на уровне LLN или выше, а абсолютное снижение ФВЛЖ по сравнению с исходным уровнем составляет не более 10%, возобновите лечение, снизив дозу на один уровень. Если симптомы сохраняются, ФВЛЖ ниже среднего уровня или абсолютное снижение ФВЛЖ по сравнению с исходным уровнем превышает 10%, прием препарата следует прекратить навсегда.
4. Дерматологические реакции
Непереносимость 2-й, 3-й или 4-й степени: Уменьшите дозу или прекратите лечение.
5. Серозная ретинопатия или закупорка вен сетчатки
Тяжелая ретинопатия: Прекратите лечение на срок до 4 недель; при улучшении состояния возобновите прием на одну дозу ниже; если в течение 4 недель состояние не улучшится или симптомы повторятся при снижении дозы, прекратите навсегда.
Окклюзия вен сетчатки: Навсегда прекратить лечение.
6. Лабораторные нарушения функции печени и гепатотоксичность
При первом проявлении 4-й степени: Прекратить лечение на срок до 4 недель; при улучшении до 0-й или 1-й степени возобновить прием на одну дозу ниже; если в течение 4 недель состояние не улучшится до 0-й или 1-й степени, навсегда прекратить.
Рецидивирующая стадия 4: Навсегда прекратить лечение.
7. Рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)
Повышение КФК 4-й степени / любое повышение КФК при миалгии: Прекратить лечение на срок до 4 недель; при улучшении до 3-й степени или ниже возобновить прием на одну дозу ниже; если в течение 4 недель состояние не улучшится, полностью прекратить.
8. Светочувствительность
Непереносимость 2-й, 3-й или 4-й степени: Прекратить лечение на срок до 4 недель; при улучшении состояния до 0-й или 1-й степени возобновить на одну дозу ниже; если в течение 4 недель состояние не улучшится, навсегда прекратить.
9. Другое
Непереносимая побочная реакция 2 степени тяжести: Прекратить лечение на срок до 4 недель; при улучшении до 0-й или 1-й степени возобновить лечение, снизив дозу на одну единицу; если в течение 4 недель состояние не улучшится, навсегда прекратить.
При любой побочной реакции 3-й степени: Приостановить лечение на срок до 4 недель; при улучшении до 0-й или 1-й степени возобновить прием на одну дозу ниже; если в течение 4 недель состояние не улучшится, прекратить навсегда.
При первом появлении любой побочной реакции 4-й степени: прекратите лечение до тех пор, пока побочная реакция не улучшится до 0-й или 1-й степени; затем возобновите лечение, снизив дозу на один уровень или прекратив навсегда.
Повторная побочная реакция 4 степени тяжести: Навсегда прекратить прием.
Применение кобиметиниба в определенных группах населения
1. Беременность
Может нанести вред плоду.
2. Период лактации
Неизвестно, проникает ли кобиметиниб в грудное молоко женщины. Прекратите грудное вскармливание во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Возможно снижение фертильности у женщин и мужчин. Избегайте беременности во время лечения кобиметинибом и в течение как минимум 2 недель после приема последней дозы. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения кобиметинибом и в течение как минимум 2 недель после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата не установлены. Воздействие кобиметиниба у детей в максимально переносимой дозе было ниже, чем у взрослых пациентов, получавших рекомендованную дозу.
5. Применение в пожилом возрасте
Недостаточно опыта лечения пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых взрослых пациентов.
6. Нарушение функции печени
Нарушение функции печени существенно не влияет на системную экспозицию кобиметиниба; таким пациентам коррекция дозы не требуется.
7. Нарушение функции почек
Официальные фармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились.
