Афатиниб, продаваемый под торговой маркой Gilotrif, является противоопухолевым средством и ингибитором рецепторной тирозинкиназы второго поколения. Он был одобрен для продажи во многих странах и регионах, включая Соединенные Штаты, Китай и Европейский союз, и является важным вариантом таргетной терапии для пациентов с раком легких с положительной мутацией EGFR.
Показания к применению афатиниба
Немелкоклеточный рак легкого
1. Лечение первой линии пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, опухоли которых содержат мутации в рецепторе резистентного эпидермального фактора роста (EGFR) (такие как делеции экзона 19 [del19], мутации замещения экзона 21 [L858R]), подтвержденные одобренным FDA диагностическим тестом.
2. Нерезистентные мутации EGFR относятся к мутациям, для которых можно предсказать клинически значимую реакцию уменьшения опухоли на афатиниб в рекомендуемой дозе, и/или мутациям, для которых ожидается ингибирование пролиферации клеток или фосфорилирования тирозинкиназы EGFR при концентрациях в плазме, достижимых при рекомендуемой дозе афатиниб.
3. Лечение пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легких, прогрессирующим после химиотерапии на основе платины (FDA присвоило орфанный статус лекарственному средству по этому показанию).
4. Безопасность и эффективность афатиниба у пациентов с резистентными мутациями EGFR не были установлены.
Способ применения и дозы афатиниба
1. Способ введения
(1) Афатиниб назначают внутрь один раз в день натощак (по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после еды).
(2) Если вы пропустили прием афатиниба, его следует принять как можно скорее. Однако, если до следующего приема препарата остается менее 12 часов, пропущенную дозу следует отменить. Не принимайте двойную дозу в следующий назначенный срок.
2. Рекомендуемая дозировка для взрослых
(3) Лечение первой линии метастатического немелкоклеточного рака легких: 40 мг перорально один раз в день, продолжать до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
(4) Ранее леченный метастатический плоскоклеточный немелкоклеточный рак легких: 40 мг перорально один раз в день, продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Коррекция дозы афатиниба
Может потребоваться снижение дозы, временное или постоянное прекращение приема препарата.
1. Показания к окончательному прекращению приема препарата
Прием афатиниба следует навсегда прекратить в следующих ситуациях:
(1) Возникают опасные для жизни буллезные, везикулярные или эксфолиативные поражения кожи.
(2) Возникает интерстициальное заболевание легких.
(3) Происходит тяжелое медикаментозное повреждение печени.
(4) Происходит перфорация желудочно-кишечного тракта.
(5) Возникает хронический язвенный кератит.
(6) Возникает симптоматическая дисфункция левого желудочка.
(7) Тяжелые или непереносимые побочные реакции сохраняются при приеме суточной дозы 20 мг.
2. Токсичность 3 или 4 степени
(1) При возникновении токсичности 3 или 4 степени лечение афатинибом следует временно прервать.
(2) Когда токсичность полностью исчезнет или улучшится до 1-й степени, возобновите лечение в дозе на 10 мг меньше суточной дозы до появления токсичности.
3. Диарея
(1) Если диарея 2 степени тяжести сохраняется в течение 2 дней или дольше, несмотря на противодиарейное лечение, или если возникает диарея 3 степени тяжести или выше, временно прекратите лечение афатинибом.
(2) Когда диарея улучшится до 1-й степени или ниже, возобновите лечение в дозе на 10 мг меньше суточной дозы до возникновения диареи.
4. Токсичность для кожи
(1) При непереносимости или стойком течении (продолжительность >7 дней) Кожная реакция 2-й степени или при возникновении кожной реакции 3-й степени временно прервите лечение афатинибом.
(2) Когда кожная реакция улучшится до 1 степени или ниже, возобновите лечение в дозе, на 10 мг меньшей, чем суточная доза до появления кожной реакции.
(3) При появлении опасных для жизни буллезных, везикулярных или эксфолиативных поражений следует навсегда прекратить лечение.
Коррекция дозы афатиниба в особых группах населения
1. Нарушение функции печени
(1) Легкая или умеренная печеночная недостаточность (А или В по шкале Чайлд-Пью): Коррекция начальной дозы не требуется.
(2) Тяжелая печеночная недостаточность (С по классификации Чайлд-Пью): Требуется тщательное наблюдение; при непереносимости необходима коррекция дозы.
2. Нарушение функции почек
(1) Легкая или умеренная почечная недостаточность (расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 30-89 мл/мин/1,73 м2): Коррекция начальной дозы не требуется.
(2) Тяжелая почечная недостаточность (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2): коррекция дозы до 30 мг в сутки.
3. Пациенты пожилого возраста
В настоящее время нет конкретных рекомендаций по дозировке афатиниба для пожилых пациентов.
Побочные реакции, связанные с приемом афатиниба
Побочные реакции, которые наблюдаются более чем у20% пациентов, получающих афатиниб, включают диарею, сыпь/угревидный дерматит, стоматит, паронихию, сухость кожи, снижение аппетита, тошноту, рвоту, зуд.
Предупреждения и меры предосторожности, связанные с приемом Афатиниба
1. Диарея
(1) Сообщалось о случаях обезвоживания организма с нарушением функции почек или без него из-за диареи, некоторые случаи которой приводили к летальному исходу.
(2) Частота возникновения диареи у пациентов, получающих афатиниб, составляет до 96%, при этом тяжелая диарея (3 степени) встречается у 15% пациентов.
(3) Диарея обычно возникает в течение первых 6 недель лечения.
(4) При возникновении стойкой или тяжелой диареи временно прервите лечение и уменьшите последующие дозы.
(5) Пациенты должны быть обеспечены противодиарейными средствами (такими как лоперамид) для домашнего применения.
(6) Пациентам следует рекомендовать начинать прием противодиарейных препаратов при появлении диареи и продолжать прием до прекращения жидкого стула в течение 12 часов.
2. Кожные реакции
(1) Кожные реакции (такие как сыпь, эритема, угревидная сыпь) возникают у 90% пациентов, получающих афатиниб.
(2) Также сообщалось о кожных реакциях 3-й степени (проявляющихся буллезными, везикулярными и эксфолиативными поражениями) и синдроме ладонно-подошвенной эритродизестезии 1-3-й степени.
(3) В постмаркетинговых исследованиях также сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе и синдроме Стивенса-Джонсона.
(4) Для лечения сыпи, связанной с приемом афатиниба, могут быть использованы местные или системные кортикостероиды, противоинфекционные средства или антигистаминные препараты.
(5) При возникновении тяжелых или стойких кожных реакций временно прервите лечение и уменьшите последующие дозы.
(6) Если у пациента развиваются опасные для жизни буллезные, везикулярные или эксфолиативные поражения, или при подозрении на токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона, прием афатиниба следует навсегда прекратить.
3. Легочные реакции
(1) Сообщалось об интерстициальных заболеваниях легких или явлениях, сходных с интерстициальными заболеваниями легких (таких как инфильтрация легких, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), некоторые из которых привели к летальному исходу.
(2) Сообщалось, что частота интерстициальных заболеваний легких у пациентов азиатского происхождения выше, чем у пациентов неазиатского происхождения.
(3) При подозрении на интерстициальное заболевание легких временно прервите лечение.
(4) Если подтвердится интерстициальное заболевание легких, следует навсегда прекратить прием афатиниба.
4. Гепатотоксичность
(1) Сообщалось о нарушениях в результатах анализов функции печени, некоторые из которых приводили к летальному исходу, и их частота достигала 50%.
(2) Сообщалось о тяжелых реакциях, приводящих к летальному исходу.
(3) Во время лечения следует регулярно проводить функциональные тесты печени. Если функция печени ухудшается, временно прервите лечение.
(4) В случае серьезного повреждения печени следует навсегда прекратить прием афатиниба.
5. Перфорация желудочно-кишечного тракта
(1) Сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта.
(2) Наблюдение за пациентами из группы высокого риска.
(3) При возникновении перфорации желудочно-кишечного тракта следует навсегда прекратить лечение.
6. Реакции со стороны глаз
(1) Сообщалось о кератите (проявляющемся острым или усиливающимся воспалением глаз, слезотечением, светобоязнью, помутнением зрения, болью в глазах и/или покраснением), включая кератит 3-й степени.
(2) При подозрении на кератит временно прервите лечение.
(3) Если кератит подтвержден, потенциальная польза от продолжения лечения должна быть сопоставлена с риском.
(4) При подтвержденном язвенном кератите временно прервите лечение.
(5) При возникновении стойкого язвенного кератита следует навсегда прекратить прием афатиниба.
(6) Пациентам с кератитом в анамнезе, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз следует применять афатиниб с осторожностью.
(7) Ношение контактных линз является фактором риска развития кератита и изъязвления.
7. Заболеваемость и смертность плода/новорожденного
(1) Афатиниб может нанести вред плоду. Исследования на животных продемонстрировали эмбриофетальную токсичность (например, аборт) и тератогенность афатиниба.
(2) Перед началом лечения проверьте статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
(3) Следует избегать беременности во время лечения и, по крайней мере, в течение 2 недель после прекращения приема. Если афатиниб применяется во время беременности, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.
8. Сердечно-сосудистые реакции
Сообщалось о дисфункции левого желудочка. При возникновении симптоматической дисфункции левого желудочка следует навсегда прекратить прием афатиниба.
У пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями, получавших многократные дозы афатиниба (50 мг в день), не наблюдалось существенного удлинения скорректированного интервала QT (QTc) (>20 мсек).
9. Нарушение фертильности
Согласно результатам исследований на животных, афатиниб может снижать фертильность у самок и самцов.
Взаимодействие афатиниба с другими лекарственными средствами
1. Лекарственные средства, влияющие на микросомальные ферменты печени
Ингибиторы или индукторы CYP: Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия маловероятны.
2. Лекарственные средства, метаболизируемые микросомальными ферментами печени
Субстраты CYP: Клинически значимые фармакокинетические взаимодействия маловероятны.
3. Препараты, влияющие на транспортную систему Р-гликопротеина
(1) Ингибиторы P-gp: возможны фармакокинетические взаимодействия (повышение системного воздействия афатиниба). При плохой переносимости уменьшите дозу афатиниба.
(2) Индукторы P-gp: возможны фармакокинетические взаимодействия (снижение системного воздействия афатиниба). При хорошей переносимости увеличьте дозу афатиниба.
Применение афатиниба в особых группах населения
1. Беременность
Афатиниб может нанести вред плоду, и его следует избегать во время беременности.
2. Период лактации
Афатиниб проникает в молоко крыс; неизвестно, проникает ли он в грудное молоко человека и влияет ли он на выработку молока у младенцев, находящихся на грудном вскармливании.
Во время лечения и в течение 2 недель после его прекращения следует прекратить грудное вскармливание.
3. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения афатиниба у детей не установлены.
4. Использование в пожилом возрасте
(1) Лечение первой линии метастатического немелкоклеточного рака легкого: недостаточно опыта для определения того, отличаются ли реакции у пациентов в возрасте 65 лет и старше от таковых у более молодых людей.
(2) Ранее леченный метастатический плоскоклеточный немелкоклеточный рак легких: нет общих различий в безопасности по сравнению с более молодыми взрослыми, но общая выживаемость, по-видимому, снижается.
5. Нарушение функции печени
(1) Легкая или умеренная печеночная недостаточность (по классификации Чайлд-Пью А или В) не влияет на системное воздействие афатиниба.
(2) Не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (С по классификации Чайлд-Пью), поэтому требуется тщательный мониторинг.
6. Нарушение функции почек
(1) Тяжелая почечная недостаточность (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2) увеличивает максимальную концентрацию афатиниба в плазме крови и системное воздействие на 22% и 50% соответственно, что требует коррекции дозы.
(2) Умеренная почечная недостаточность (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) не влияет на пиковую концентрацию афатиниба в плазме крови, но увеличивает системное воздействие афатиниба на 22%.
(3) Не изучался у пациентов с рСКФ<15>
Хранение афатиниба
Беречь от света и влаги. Храните в оригинальной упаковке при температуре 20-25°C (допускаются кратковременные колебания в диапазоне 15-30°C).
Передозировка афатиниба
Тошнота, рвота, усталость. Симптоматическое и поддерживающее лечение; специфического антидота нет.
