Афатиниб разработан компанией Boehringer Ingelheim International GmbH и распространяется компанией Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Впервые он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) 12 июля 2013 года. Он относится к классу мультикиназных ингибиторов и в основном используется для лечения определенных видов немелкоклеточного рака легких.
I. Показания к применению
Афатиниб является ингибитором киназы, назначаемым при:
1. Лечение первой линии у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), опухоли которых имеют мутации в рецепторе резистентного эпидермального фактора роста (EGFR), выявленные с помощью теста, одобренного FDA. Ограничения по применению: Безопасность и эффективность афатиниба не были установлены у пациентов, опухоли которых имеют резистентные мутации EGFR.
2. Лечение пациентов с метастатическим плоскоклеточным НМРЛ, прогрессирующим после химиотерапии на основе платины.
Изображение взято из открытых источников (например, веб-сайт FDA, Drugs.com веб-сайт производителя и т.д.) только для справки.
ii. Способ применения и дозировка
1. Отбор пациентов
Отбор пациентов для лечения афатинибом первой линии при метастатическом НМРЛ основан на наличии резистентных мутаций EGFR в образцах опухоли.
2. Рекомендуемая доза
Рекомендуемая доза афатиниба составляет 40 мг внутрь один раз в день до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. Пациенты должны принимать афатиниб как минимум за 1 час до или как минимум через 2 часа после еды. Если вы пропустили прием препарата, а следующая доза должна быть принята менее чем через 12 часов, не принимайте пропущенную дозу и примите следующую дозу в обычное время. Не принимайте две дозы в течение 12 часов.
iii. Корректировка дозы
1. Коррекция дозы при побочных реакциях
Отмена афатиниба на:
(1) Побочные реакции 3-й степени или выше.
(2) Диарея 2-й степени, длящаяся 2 дня или дольше во время приема противодиарейных препаратов.
(3) Кожные реакции 2-й степени, которые длятся более 7 дней или являются непереносимыми.
Возобновите лечение, когда побочные реакции полностью исчезнут, вернутся к исходному уровню или улучшатся до 1-й степени. При возобновлении лечения следует снизить дозу афатиниба на 10 мг в сутки по сравнению с дозой, принимаемой при возникновении нежелательной реакции.
Навсегда прекратите прием афатиниба по причине:
(1) Опасные для жизни буллезные, волдырные или эксфолиативные поражения кожи.
(2) Подтвержденное интерстициальное заболевание легких (ИЛД).
(3) Тяжелое медикаментозное повреждение печени.
(4) Перфорация желудочно-кишечного тракта.
(5) Хронический язвенный кератит.
(6) Симптоматическая дисфункция левого желудочка.
(7) Тяжелые или непереносимые побочные реакции, возникающие при приеме дозы 20 мг в день.
2. Коррекция дозы при наличии тяжелой почечной недостаточности
Для пациентов с уже существующей тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 15 до 29 мл/мин/1,73 м2, рассчитанная с использованием формулы "Изменение диеты при заболеваниях почек").
Рекомендуемая доза афатиниба составляет 30 мг для приема внутрь один раз в день.
3. Коррекция дозы в зависимости от лекарственного взаимодействия
(1) Ингибиторы Β-гликопротеина (P-gp)
Пациентам, которым требуется лечение ингибиторами P-gp, следует снизить суточную дозу афатиниба на 10 мг, если он плохо переносится.
Возобновите прием предыдущей дозы после отмены ингибитора P-gp в зависимости от переносимости.
(2) Индукторы P-гликопротеина (P-gp)
Пациентам, нуждающимся в длительном лечении индукторами P-gp, следует увеличить суточную дозу афатиниба на 10 мг в зависимости от переносимости.
Возобновите прием предыдущей дозы через 2-3 дня после отмены индуктора P-gp.
iv. Лекарственные формы и дозировки
Таблетки по 40 мг
Светло-голубые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, покрытые с одной стороны надписью "T40", а с другой - символом компании "Берингер Ингельхайм".
V. Противопоказания
Никто.
ви. Побочные реакции
1. Распространенные побочные реакции (≥20%)
Диарея, сыпь/угревидный дерматит, стоматит, паронихия, сухость кожи, снижение аппетита, тошнота, рвота, зуд.
2. Серьезные побочные реакции
Диарея (3-4 степени тяжести у 16% пациентов, может привести к обезвоживанию или почечной недостаточности).
Буллезные поражения кожи, интерстициальные заболевания легких, гепатотоксичность, перфорация желудочно-кишечного тракта, кератит.
vii. Предупреждения и предостережения
1. Диарея
Диарея может привести к обезвоживанию организма и почечной недостаточности. Отмените прием афатиниба у пациентов с тяжелой и длительной диареей, которая не поддается лечению противодиарейными средствами.
2. Буллезные и эксфолиативные поражения кожи
Тяжелые буллезные, язвенные и эксфолиативные поражения кожи наблюдались у 0,2% пациентов. При появлении кожных реакций, угрожающих жизни, немедленно прекратите прием афатиниба; при тяжелых и длительных кожных реакциях не принимайте афатиниб.
4. Интерстициальные заболевания легких
Это наблюдалось у 1,6% пациентов. Отменять ГИЛОТРИФ при ухудшении или появлении новых легочных симптомов; навсегда прекратить прием афатиниба при подтвержденной ИМП.
5. Гепатотоксичность
У 0,2% пациентов произошло поражение печени со смертельным исходом. Периодически контролируйте функциональные показатели печени. Отмените или навсегда прекратите прием афатиниба при серьезных или ухудшающихся нарушениях функциональных показателей печени.
6. Перфорация желудочно-кишечного тракта
Наблюдалась у 0,2% пациентов. Пациентам, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта, следует навсегда прекратить прием афатиниба.
7. Кератит
Наблюдался у 0,7% пациентов. Отмените прием афатиниба для оценки состояния кератита; полностью прекратите прием афатиниба или не принимайте его при подтвержденном язвенном кератите.
8. Токсичность для эмбриона и плода
Может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Информируйте беременных женщин и самок о репродуктивном потенциале, потенциальном риске для плода и рекомендуйте использовать эффективные средства контрацепции.
viii. Лекарственное взаимодействие
Действие ингибиторов и индукторов P-гликопротеина (P-gp)
(1) Одновременный прием афатиниба с ингибиторами P-gp увеличивает воздействие афатиниба. Уменьшите суточную дозу афатиниба в соответствии с рекомендациями.
(2) Одновременный прием афатиниба с индукторами P-gp снижает воздействие афатиниба. Увеличьте суточную дозу афатиниба в соответствии с рекомендациями.
IX. Использование в определенных группах населения
1. Беременность
Основываясь на результатах исследований на животных и механизме его действия, афатиниб может нанести вред плоду при назначении беременной женщине.
Нет доступных данных о применении афатиниба беременными женщинами. Информируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода.
2. Период лактации
Нет никакой информации о присутствии афатиниба в грудном молоке, его воздействии на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока.
Из-за возможного развития серьезных побочных реакций на афатиниб у детей, находящихся на грудном вскармливании.
Рекомендуется, чтобы женщины не кормили грудью во время лечения афатинибом и в течение 2 недель после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
(1) Контрацепция
Женщины: Афатиниб может нанести вред плоду при назначении беременной женщине.
Рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения афатинибом и в течение как минимум 2 недель после приема последней дозы афатиниба.
(2) Бесплодие
Основываясь на результатах исследования фертильности животных, афатиниб может снижать фертильность у самок и самцов с репродуктивным потенциалом.
Неизвестно, обратимо ли это воздействие на фертильность.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность афатиниба у детей не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
В исследовании LUX-Lung 3 не участвовало достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли их реакции от более молодых пациентов.
Не наблюдалось общих различий в безопасности между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами.
6. Нарушение функции почек
Экспозиция афатиниба выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м2 в соответствии с рекомендациями по изменению диеты в "Формуле лечения заболеваний почек") начальная доза афатиниба должна составлять 30 мг один раз в сутки.
Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ от 30 до 89 мл/мин/1,73 м2) не рекомендуется корректировать начальную дозу афатиниба.
Применение афатиниба у пациентов с рСКФ<15>
7. Нарушение функции печени
Применение афатиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось.
Пациентам с легкой (по шкале Чайлд-Пью А) или умеренной (по шкале Чайлд-Пью В) печеночной недостаточностью не рекомендуется корректировать начальную дозу афатиниба.
Внимательно наблюдайте за пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью и корректируйте дозу афатиниба в зависимости от переносимости.
X. Передозировка
Два здоровых подростка сообщили о передозировке, каждый из которых принял по 360 мг афатиниба (в составе комбинированного приема), испытывая тошноту, рвоту, повышенную утомляемость, головокружение, головную боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (менее чем в 1,5 раза выше нормы).
xi. Истечение
24 месяца.
XII. Место хранения
Хранить при температуре от 20°C до 25°C (от 68°F до 77°F); допускаются перепады температуры от 15°C до 30°C (от 59°F до 86°F) [см. раздел "Комнатная температура, регулируемая USP"]. Храните в оригинальной упаковке для защиты от высокой влажности и света.
XIII. Клиническая фармакология
1. Всасывание
После перорального приема таблеток афатиниба максимальная концентрация афатиниба в плазме крови (Tmax) достигается через 2-5 часов после приема.
Увеличение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности (AUC0-INF) было несколько больше, чем пропорционально дозе, в диапазоне доз от 20 до 50 мг.
Средняя геометрическая относительная биодоступность таблетки афатиниба в дозе 20 мг составила 92% по сравнению с раствором для приема внутрь.
Стабильные концентрации афатиниба в плазме крови достигаются в течение 8 дней после повторного приема, при этом коэффициент накопления AUC увеличивается в 2,8 раза, а коэффициент накопления Cmax - в 2,1 раза.
2. Влияние пищи
Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал Cmax на 50% и AUC0-INF на 39% по сравнению с приемом натощак.
3. Распределение
Связывание афатиниба с белками плазмы крови человека in vitro составляет приблизительно 95%.
4. Устранение
Период полувыведения афатиниба у онкологических больных после повторного приема составляет 37 часов.
5. Обмен веществ
Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются ковалентные аддукты белка, а ферментативный метаболизм афатиниба минимален. В культивируемых в виде сэндвича гепатоцитах человека метаболиты, образующиеся в результате CYP450-зависимых реакций, составляют приблизительно 9% от общего метаболического оборота. Приблизительно 2% дозы афатиниба метаболизировалось с помощью FMO3; зависимого от CYP3A4 N-деметилирования обнаружено не было.
6. Выделение
У людей афатиниб выводится в основном с калом (85%), при этом 4% дозы выводится с мочой после однократного приема внутрь раствора афатиниба, меченного [14С]. На исходное соединение приходилось 88% выведенной дозы.
7. Специфические группы населения
Согласно результатам фармакокинетического анализа населения, масса тела, пол, возраст и раса не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию афатиниба.
