Венетоклакс показан к применению у взрослых с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) или мелкоклеточной лимфомой (СЛЛ), а также у взрослых с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ).
Показания к применению Венетоклакса
1. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и мелкоклеточная лимфома (СЛЛ)
Венетоклакс используется для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и мелкоклеточной лимфомы (СЛЛ).
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) определило его как орфанный препарат для лечения ХЛЛ/SLL; обычно он рекомендуется в качестве одного из вариантов лечения первой линии при симптоматическом ХЛЛ.
2. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
Он используется в комбинации с азацитидином, децитабином или низкими дозами цитарабина для лечения впервые диагностированного ОМЛ у пациентов в возрасте ≥75 лет или у пациентов, которые не могут получать интенсивную индукционную химиотерапию из-за сопутствующих заболеваний.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) объявило его орфанным препаратом для лечения ОМЛ.
Обычно его рекомендуют использовать в комбинации с другими препаратами для лечения пожилых пациентов с ОМЛ или взрослых пациентов с ОМЛ, у которых имеются значительные сопутствующие заболевания.
Венетоклакс: способ применения и дозы
1. Скрининг перед началом лечения
Перед введением первой дозы необходимо оценить риск развития у пациента синдрома лизиса опухоли (СРО). Исходя из исходной опухолевой нагрузки и других факторов риска (например, почечной недостаточности, злокачественных новообразований), примите соответствующие профилактические меры (например, адекватную гидратацию и прием препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты).
У пациентов с ХЛЛ или СКВ необходимо проверить химические показатели крови (например, содержание калия, фосфора, кальция, мочевой кислоты, креатинина) и устранить любые существующие отклонения до начала лечения.
У пациентов с ОМЛ количество лейкоцитов в крови (WBC) должно быть менее 25 000/мм3 до начала лечения Венетоклаксом; перед лечением может потребоваться циторедукция. Перед началом лечения необходимо проверить химические показатели крови (например, содержание калия, фосфора, кальция, мочевой кислоты, креатинина) и устранить любые существующие отклонения.
Женщинам с репродуктивным потенциалом перед началом лечения следует провести тест на беременность.
2. Наблюдение за пациенткой
Исходя из исходной опухолевой нагрузки, проводите соответствующие профилактические мероприятия и контролируйте наличие синдрома лизиса опухоли.
Для пациентов с ХЛЛ или СКВ: Оценить риск развития ХЛЛ и провести профилактику и мониторинг в начале лечения; во время начальной фазы увеличения дозы после перерыва в приеме препарата более чем на 1 неделю; и перед возобновлением лечения после перерыва в приеме препарата более чем на 2 недели после завершения фазы увеличения дозы.
Пациентам с ОМЛ: Перед приемом каждой дозы проверяйте химические показатели крови (например, содержание калия, фосфора, кальция, мочевой кислоты, креатинина) для определения уровня TLS; через 6-8 часов после каждой новой дозы на этапе увеличения дозы; и через 24 часа после достижения конечной дозы. Пациентам с факторами риска развития TLS рекомендуется увеличить частоту лабораторного контроля и снизить начальную дозу.
Периодически проводите общий анализ крови на протяжении всего лечения. Следите за признаками и симптомами инфекции на протяжении всего лечения.
3. Предварительная подготовка к лечению и профилактика
Для пациентов с ОМЛ: Начните профилактические мероприятия (например, гидратацию и прием препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты) и контролируйте уровень TLS перед введением первой дозы и на этапе увеличения дозы. Перед началом лечения количество лейкоцитов должно быть <25 000/мм3; перед началом лечения может потребоваться циторедукция. Оценивайте биохимический состав крови (содержание калия, фосфора, кальция, мочевой кислоты, креатинина) перед каждой дозой, через 6-8 часов после каждой новой дозы на этапе увеличения дозы и через 24 часа после завершения увеличения дозы. Пациентам с факторами риска развития синдрома лизиса опухоли (СТЛ) следует рассмотреть возможность увеличения частоты лабораторного контроля и снижения начальной дозы.
Для пациентов с ХЛЛ или SLL: Проводите соответствующие профилактические мероприятия и мониторинг, как описано в соответствующих разделах. Оценивайте риск и начинайте профилактику и мониторинг в начале лечения, а также перед возобновлением лечения после перерыва в приеме препарата более чем на 1 неделю во время начальной фазы увеличения дозы или более чем через 2 недели после завершения фазы увеличения дозы. Пациентам с исходно высокой опухолевой нагрузкой начальные дозы венетоклакса в дозах 20 мг и 50 мг следует назначать в стационарных условиях; последующие дозы могут назначаться амбулаторно. При появлении лабораторных данных или клинических проявлений TLS во время лечения может потребоваться коррекция дозы.
Если пероральная гидратация не переносится, назначьте внутривенную гидратацию.
Начните пероральную гидратацию за 2 дня до начала лечения венетоклаксом, в день приема первой дозы и в день каждого последующего увеличения дозы.
Назначьте препараты, снижающие уровень мочевой кислоты (например, аллопуринол), за 2-3 дня до начала лечения венетоклаксом.
Рекомендуемые меры профилактики и мониторинга TLS у пациентов с ХЛЛ/SLL:
Стратификация в зависимости от опухолевой нагрузки:
Низкая опухолевая нагрузка: все лимфатические узлы <5 см в диаметре И абсолютное количество лимфоцитов <25 000/мм3. Профилактические меры включают пероральное увлажнение (1,5–2 литра) и применение аллопуринола. Требования к мониторингу: Оценивайте биохимический состав крови (содержание калия, фосфора, кальция, мочевой кислоты, креатинина) до, через 6-8 часов и через 24 часа после приема начальных доз венетоклакса в дозах 20 мг и 50 мг, а также перед каждым последующим повышением дозы (100 мг, 200 мг и 400 мг)..
Средняя опухолевая нагрузка: Любой лимфатический узел ≥5 см, но менее10 см в диаметре, ИЛИ абсолютное количество лимфоцитов ≥25 000/мм3. Профилактические меры включают пероральную гидратацию (1,5–2 литра) и применение аллопуринола; также может быть рассмотрена возможность дополнительной внутривенной гидратации. Требования к мониторингу: Те же, что и при низкой опухолевой нагрузке (проверьте биохимический анализ крови перед введением, а также через 6-8 часов и 24 часа после введения). Кроме того, пациентам с клиренсом креатинина <80 мл/мин до начала приема начальных доз 20 мг и 50 мг следует рассмотреть возможность госпитализации для введения препарата, а также проведения более интенсивной гидратации и мониторинга.
Высокая опухолевая нагрузка: Любой лимфатический узел диаметром ≥10 см * или* любой лимфатический узел диаметром ≥5 см* и* абсолютное количество лимфоцитов ≥25 000/мм3. Профилактические меры включают пероральную гидратацию (1,5–2 литра), внутривенную гидратацию (150-200 мл/час, в зависимости от переносимости) и применение аллопуринола. Если исходный уровень мочевой кислоты повышен, может быть рассмотрен вопрос о применении расбуриказы. Требования к мониторингу: Пациенты должны быть госпитализированы для введения начальных доз венетоклакса в дозе 20 мг и 50 мг соответственно; биохимический анализ крови необходимо проверять перед введением каждой дозы, а также через 4, 8, 12 и 24 часа после введения. Последующие увеличивающиеся дозы (100 мг, 200 мг и 400 мг) можно вводить амбулаторно, но необходимо проверять биохимический анализ крови перед введением каждой дозы, а также через 6-8 и 24 часа после введения.
4. Дозировка при ХЛЛ/СЛЛ
(1) Венетоклакс в комбинации с Обинутузумабом
В 1-м цикле вводят Обинутузумаб внутривенно в дозе 100 мг в 1-й день, 900 мг во 2-й день, затем по 1 г на 8-й и 15-й день. В циклах со 2 по 6 вводите обинутузумаб по 1 г внутривенно в 1-й день каждого 28-дневного цикла. Продолжительность лечения обинутузумабом не должна превышать 6 циклов.
На 22-й день 1-го цикла назначают Венетоклакс в низкой дозе и титруют в течение 5 недель по следующему графику: 20 мг в день на 1-й неделе, 50 мг в день на 2-й неделе, 100 мг в день на 3-й неделе, 200 мг в день на 4-й неделе и 400 мг в день на 5-й неделе. и после этого. После завершения фазы увеличения дозы на 28-й день 2-го цикла продолжайте принимать Венетоклакс в дозе 400 мг один раз в день с 1-го дня 3-го цикла до последнего дня 12-го цикла.
(2) Венетоклакс в комбинации с ритуксимабом
Начните прием Венетоклакса в низкой дозе и титруйте в течение 5 недель в соответствии со следующей схемой: 20 мг в день на 1-й неделе, 50 мг в день на 2-й неделе, 100 мг в день на 3-й неделе, 200 мг в день на 4-й неделе и 400 мг в день на 5-й неделе и далее. Продолжайте принимать Венетоклакс по 400 мг один раз в день в течение 24 месяцев, начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом.
Назначают ритуксимаб после того, как пациент завершит 5-недельный курс повышения дозы Венетоклакса и будет принимать рекомендованную дозу 400 мг один раз в день в течение 7 дней. Вводят ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 внутривенно в 1-й день 1-го цикла. В циклах со 2 по 6 ритуксимаб следует вводить внутривенно в дозе 500 мг/м2 в 1-й день каждого 28-дневного цикла. Продолжительность лечения ритуксимабом не должна превышать 6 циклов.
(3) Монотерапия Венетоклаксом
400 мг один раз в день; начинать с низкой дозы и повышать ее в течение 5 недель по следующему графику: 20 мг в день в течение 1-й недели, 50 мг в день в течение 2-й недели, 100 мг в день в течение 3-й недели, 200 мг в день в течение 4-й недели, а затем по 400 мг в день.
Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
5. Дозировка при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ)
(1) Венетоклакс в комбинации с азацитидином
Венетоклакс назначают внутрь по 400 мг один раз в день; начинают с низкой дозы и снижают в течение 3 дней по следующей схеме: 100 мг в 1-й день, 200 мг во 2-й день, затем по 400 мг в день.
Вводите азацитидин в дозе 75 мг/м2 внутривенно или подкожно один раз в день с 1 по 7 день каждого 28-дневного цикла.
Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
(2) Венетоклакс в комбинации с децитабином
Венетоклакс назначают внутрь по 400 мг один раз в день; начинают с низкой дозы и снижают в течение 3 дней по следующей схеме: 100 мг в 1-й день, 200 мг во 2-й день, затем по 400 мг в день.
Вводите децитабин в дозе 20 мг/м2 внутривенно один раз в день с 1 по 5 день каждого 28-дневного цикла.
Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
(3) Венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина.
Венетоклакс - 600 мг внутрь один раз в день; начинать прием с низкой дозы и постепенно повышать в течение 4 дней по следующей схеме: 100 мг в 1-й день, 200 мг во 2-й день, 400 мг в 3-й день, затем по 600 мг в день.
Вводите цитарабин в дозе 20 мг/м2 подкожно один раз в день с 1 по 10 день каждого 28-дневного цикла.
Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
6. Способ применения
Принимайте внутрь один раз в день во время еды, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Проглотите таблетку целиком; не разжевывайте, не раздавливайте и не разламывайте ее. Для получения необходимой дозы можно использовать любую комбинацию разрешенных препаратов.
7. Лечение пропущенных доз или рвоты
Если какая-либо доза пропущена, пациенту рекомендуется принять пропущенную дозу, как только он вспомнит об этом, и принять следующую дозу в обычное назначенное время в соответствии с первоначальным планом, если только с назначенного времени не прошло более 8 часов; в этом случае пропущенная доза не должна приниматься повторно. быть захваченным. Если после приема препарата возникает рвота, пациенту рекомендуется принять следующую дозу в назначенное время и не принимать дополнительную заместительную дозу.
8. Коррекция дозы с учетом токсичности у пациентов с ХЛЛ/СЛЛ
Если у пациентов с ХЛЛ/СЛЛ требуется коррекция дозы, доза может быть снижена на один уровень. Если доза снижается в течение начального 5-недельного периода титрования, продолжайте принимать уменьшенную дозу в течение 1 недели, прежде чем вернуться к предыдущему уровню титрования. Если лечение прерывается более чем на 1 неделю в течение начального 5-недельного периода титрования или более чем на 2 недели при приеме поддерживающей дозы 400 мг один раз в день, при возобновлении лечения необходимо повторно оценить риск развития синдрома лизиса опухоли (СРО), чтобы определить, необходимо ли снижение дозы. Врачи могут осуществлять более существенное снижение дозы по своему усмотрению.
Рекомендуемый график снижения дозы при токсическом воздействии Венетоклакса у пациентов с ХЛЛ/СЛЛ:
Снижение текущей дозы до возобновления приема:
Если текущая доза составляет 400 мг, возобновите прием 300 мг один раз в день.
Если текущая доза составляет 300 мг, возобновите прием с 200 мг один раз в день.
Если текущая доза составляет 200 мг, возобновите прием с 100 мг один раз в день.
Если текущая доза составляет 100 мг, возобновите прием с 50 мг один раз в день.
Если текущая доза составляет 50 мг, возобновите прием с 20 мг один раз в день.
Если текущая доза составляет 20 мг, возобновите прием с 10 мг один раз в день.
Рекомендуемая схема коррекции дозы Венетоклакса при токсическом воздействии у пациентов с ХЛЛ/SLL:
Синдром лизиса опухоли (лабораторные отклонения или симптомы, соответствующие TLS): Приостановить лечение. Если разрешение наступает в течение 24-48 часов после приема последней дозы, возобновите лечение в той же дозе; однако, если для устранения лабораторных отклонений требуется более 48 часов или если возникает клинический синдром лизиса опухоли (клинические проявления могут включать острую почечную недостаточность, аритмию, внезапную смерть и/или судороги), возобновите лечение в течение уменьшенная доза после разрешения проблемы.
Гематологическая токсичность (нейтропения 3 степени с лихорадкой или инфекцией): При первом проявлении: Приостановить лечение; при снижении токсичности до 1 степени или ниже возобновить лечение в той же дозе. При последующих проявлениях: Приостановить лечение; возобновить лечение в уменьшенной дозе после устранения токсичности.
Гематологическая токсичность (4-я степень, за исключением лимфоцитопении): При первом проявлении: Приостановить лечение; при снижении токсичности до 1-й степени или ниже возобновить лечение в той же дозе. При последующих проявлениях: Приостановить лечение; возобновить лечение в уменьшенной дозе после устранения токсичности.
Негематологическая токсичность (3-я или 4-я степень): При первом проявлении: Приостановить лечение; при повышении токсичности до 1-й степени или ниже возобновить лечение в той же дозе. При последующих проявлениях: Приостановить лечение; возобновить лечение в уменьшенной дозе после устранения токсичности.
9. Коррекция дозы для пациентов с ХЛЛ/СЛЛ в связи с одновременным применением ингибиторов CYP3A или P-gp
Одновременное применение с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A или ингибиторами P-gp может быть противопоказано или потребовать снижения дозы венетоклакса, как описано выше. При прекращении приема сильного или умеренного ингибитора CYP3A или ингибитора P-gp дозу венетоклакса следует восстановить до дозы, использовавшейся до начала приема ингибитора, через 2-3 дня.
Рекомендуемое лечение Венетоклаксом пациентов с ХЛЛ/СЛЛ с учетом возможного лекарственного взаимодействия.:
Позаконазол: Одновременное применение противопоказано на начальном этапе увеличения дозы венетоклакса. После достижения стабильной суточной дозы рассмотрите возможность использования альтернативного препарата, который не обладает или обладает минимальным потенциалом ингибирования CYP3A. Если невозможно избежать одновременного применения, уменьшите дозу венетоклакса до 70 мг в день и регулярно проводите мониторинг на предмет токсичности.
Другие сильные ингибиторы CYP3A: Одновременное применение противопоказано на начальном этапе увеличения дозы. Как только будет достигнута стабильная суточная доза, рассмотрите возможность применения альтернативного препарата. Если невозможно избежать одновременного применения, уменьшите дозу венетоклакса до 100 мг в день и регулярно проводите мониторинг на предмет токсичности.
Умеренные ингибиторы CYP3A: На начальном этапе повышения дозы уменьшите дозу венетоклакса по крайней мере на 50% и часто проводите мониторинг на предмет токсичности. Как только будет достигнута стабильная суточная доза, аналогичным образом уменьшите дозу венетоклакса по крайней мере на 50% и регулярно проводите мониторинг на предмет токсичности.
Ингибиторы P-gp: На начальном этапе повышения дозы уменьшите дозу венетоклакса по крайней мере на 50% и регулярно проводите мониторинг на предмет токсичности. Как только будет достигнута стабильная суточная доза, аналогичным образом уменьшите дозу венетоклакса по крайней мере на 50% и регулярно проводите мониторинг на предмет токсичности.
10. Коррекция дозы для пациентов с ОМЛ в связи с токсичностью
Если у пациентов с ОМЛ возникают побочные реакции, рекомендуется следующая коррекция дозы:
Гематологическая токсичность (нейтропения 4 степени, с лихорадкой или инфекцией или без них)
До достижения ремиссии: В большинстве случаев не следует прерывать комбинированную терапию венетоклаксом и азацитидином, децитабином или низкими дозами цитарабина. Рекомендуется обследование костного мозга.
При первом проявлении токсичности после достижения ремиссии продолжительностью более7 дней: отложите последующий курс комбинированной терапии венетоклаксом и контролируйте общий анализ крови. Когда токсичность снизится до 1 или 2 степени, возобновите комбинированную терапию венетоклаксом в той же дозе.
Повторение в следующем цикле после достижения ремиссии продолжительностью более7 дней: Отложите следующий цикл комбинированной терапии венетоклаксом и контролируйте общие показатели крови. Когда токсичность снизится до 1 или 2 степени, возобновите комбинированную терапию в той же дозе и сокращайте продолжительность лечения венетоклаксом на 7 дней в каждом последующем цикле (например, с 28 до 21 дня).
Гематологическая токсичность (тромбоцитопения 4 степени)
До достижения ремиссии: В большинстве случаев не следует прерывать комбинированную терапию венетоклаксом. Рекомендуется обследование костного мозга.
При первом проявлении токсичности после достижения ремиссии продолжительностью более7 дней: отложите последующий курс комбинированной терапии венетоклаксом и контролируйте общий анализ крови. Когда токсичность снизится до 1 или 2 степени, возобновите комбинированную терапию в той же дозе.
Повторение в следующем цикле после достижения ремиссии продолжительностью более7 дней: Отложите следующий цикл комбинированной терапии венетоклаксом и контролируйте общие показатели крови. Когда токсичность снизится до 1 или 2 степени, возобновите комбинированную терапию в той же дозе и сокращайте продолжительность лечения венетоклаксом на 7 дней в каждом последующем цикле.
Негематологическая токсичность (3 или 4 степень)
Если токсичность сохраняется, несмотря на поддерживающую терапию, прекратите лечение венетоклаксом; когда токсичность снизится до 1 степени или ниже, возобновите лечение венетоклаксом в той же дозе.
11. Коррекция дозы для пациентов с ОМЛ в связи с одновременным применением ингибиторов CYP3A или P-gp
Избегайте одновременного применения с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A или P-gp. Если одновременного применения избежать невозможно, может потребоваться снижение дозы, как описано ниже. При прекращении приема сильного или умеренного ингибитора CYP3A или ингибитора P-gp дозу Венетоклакса следует восстановить до дозы, которая использовалась до начала приема ингибитора, через 2-3 дня.
Рекомендуемое лечение пациентов с ОМЛ с учетом возможного лекарственного взаимодействия с Венетоклаксом:
Позаконазол: Во время фазы увеличения дозы: 10 мг в 1-й день, 20 мг во 2-й день, 50 мг в 3-й день и 70 мг на 4-й день. После завершения увеличения дозы уменьшите дозу Венетоклакса до 70 мг один раз в день и регулярно проводите мониторинг на предмет токсичности.
Другие сильные ингибиторы CYP3A: Во время фазы увеличения дозы: 10 мг в 1-й день, 20 мг во 2-й день, 50 мг в 3-й день и 100 мг на 4-й день. После завершения увеличения дозы уменьшите дозу Венетоклакса до 100 мг один раз в день и регулярно проводите мониторинг на предмет токсичности.
Умеренные ингибиторы CYP3A: Во время и после фазы увеличения дозы уменьшите дозу Венетоклакса по крайней мере на 50% и регулярно проводите мониторинг на предмет токсичности.
Ингибиторы P-gp: Во время и после фазы увеличения дозы уменьшите дозу Венетоклакса по крайней мере на 50% и регулярно проверяйте его на токсичность.
12. Дозирование в особых группах населения
(1) Нарушение функции печени
Легкая или умеренная печеночная недостаточность (класс А или В по шкале Чайлд-Пью): Коррекция дозы не требуется.
Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью): Уменьшите суточную дозу на 50% и тщательно контролируйте наличие побочных реакций.
(2) Нарушение функции почек
Легкая, умеренная или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≥15 мл/мин): Коррекция дозы не требуется.
Терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин) или диализ: Не изучались.
(3) Пожилые пациенты
В настоящее время нет конкретных рекомендаций по дозированию.
Противопоказания к применению Венетоклакса
Пациентам с ХЛЛ/СЛЛ противопоказано одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A в начале лечения Венетоклаксом и на этапе увеличения дозы, поскольку это увеличивает риск развития синдрома лизиса опухоли.
Меры предосторожности при приеме Венетоклакса
1. Синдром лизиса опухоли
Сообщалось о синдроме лизиса опухоли (TLS), который иногда приводил к летальному исходу или почечной недостаточности, требующей проведения диализа. Риск, как правило, наиболее высок во время первоначального приема препарата, на этапе увеличения дозы и при возобновлении терапии после перерыва у пациентов с ХЛЛ/СКВ; лабораторные нарушения, требующие немедленного медицинского вмешательства, могут возникать уже через 6-8 часов после приема первой дозы или после каждого увеличения дозы. Риск представляет собой непрерывную совокупность, основанную на множестве факторов (например, тип злокачественного новообразования, тяжесть опухоли, нарушение функции почек, спленомегалия). Одновременное применение определенных лекарственных препаратов (умеренных или сильных ингибиторов CYP3A или ингибиторов P-gp) может еще больше увеличить этот риск.
Оцените риск развития TLS у пациента (например, опухолевую нагрузку, биохимический анализ крови) и устраните любые отклонения до начала терапии и на этапе увеличения дозы. Примите соответствующие профилактические меры (например, профилактические антигиперурикемические средства и адекватную гидратацию), чтобы свести риск к минимуму; по мере увеличения общего риска может потребоваться более интенсивное медицинское лечение (например, внутривенная гидратация, частое наблюдение, госпитализация). При возникновении TLS может потребоваться временное прерывание терапии; при возобновлении терапии пациентам с ХЛЛ/SLL может потребоваться снижение дозы.
2. Нейтропения
Нейтропения 3-й или 4-й степени часто наблюдается у пациентов, получающих монотерапию Венетоклаксом или комбинированную терапию. У пациентов с ОМЛ, получавших Венетоклакс в комбинации с азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах, более чем у 95% пациентов наблюдалось снижение исходного уровня нейтрофилов. Нейтропения может повториться в последующих циклах. Во время лечения периодически контролируйте общий анализ крови. При возникновении гематологической токсичности может потребоваться временное прекращение терапии или коррекция дозы. Рассмотрите возможность применения поддерживающих мер, таких как гемопоэтические факторы роста (например, G-CSF) и/или противоинфекционные препараты.
3. Инфекционные осложнения
Сообщалось о случаях летальных исходов и серьезных инфекций (например, пневмонии, сепсиса). Следите за признаками инфекции во время лечения и своевременно назначайте соответствующую терапию. При возникновении инфекции 3-й или 4-й степени терапию следует временно прервать до тех пор, пока инфекция не исчезнет; может потребоваться снижение дозы.
4. Иммунизация
Безопасность и эффективность иммунизации живыми ослабленными вакцинами во время или после лечения препаратом венетоклакс не установлены. Иммунный ответ на вакцины может быть снижен. Избегайте иммунизации живыми ослабленными вакцинами до, во время и после лечения, пока количество В-лимфоцитов не восстановится.
5. Внутриутробная/неонатальная заболеваемость и смертность
Может нанести вред плоду. В исследованиях на животных была продемонстрирована эмбрионально-фетальная токсичность (например, потеря веса после имплантации, снижение массы плода); доказательств тератогенности не было. Во время лечения следует избегать беременности. Перед началом лечения женщинам с репродуктивным потенциалом следует провести тест на беременность; эти пациентки должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 30 дней после прекращения приема препарата. При применении во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема препарата, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.
6. Смертность, связанная с лечением
Сообщалось о повышении смертности у пациентов с множественной миеломой (применение без рецепта), получавших венетоклакс в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном; венетоклакс в настоящее время не одобрен FDA для применения у пациентов с множественной миеломой. Использование этой комбинированной схемы для лечения множественной миеломы вне контролируемых клинических испытаний не рекомендуется. В рандомизированном контролируемом исследовании 3-й фазы у пациентов с множественной миеломой, получавших венетоклакс в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, риск смерти был повышен на 103% по сравнению с пациентами, получавшими только бортезомиб и дексаметазон. Это испытание было прекращено по требованию FDA. Лечение венетоклаксом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном может быть продолжено только для пациентов, которые явно получают клиническую пользу от этой схемы лечения, и только после обсуждения рисков, связанных с этой комбинацией, и получения нового письменного информированного согласия пациента.
Применение Венетоклакса в определенных группах населения
1. Беременность
Нет доступных данных о применении этого препарата беременными женщинами. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о том, что препарат может нанести вред плоду. Перед началом лечения женщинам с репродуктивным потенциалом следует провести тест на беременность.
2. Период лактации
Неизвестно, выделяется ли Венетоклакс с грудным молоком у женщин и оказывает ли он какое-либо влияние на выработку молока у грудных детей. Препарат присутствует в молоке лактирующих животных. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Препарат может снижать мужскую фертильность. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует пройти тест на беременность до начала лечения. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 30 дней после прекращения приема препарата.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность Венетоклакса у детей не установлены.
5. Применение в пожилом возрасте
ХЛЛ или СКЛ: Не было выявлено общих различий в безопасности или эффективности между пожилыми и молодыми пациентами.
ОМЛ: Данных о состоянии пациентов молодого возраста недостаточно, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у пациентов пожилого возраста.
6. Нарушение функции печени
Венетоклакс в основном выводится через печень; однако нарушение функции печени легкой и умеренной степени тяжести не влияет на экспозицию препарата. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью системное воздействие было увеличено в 2,7 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
7. Нарушение функции почек
Легкая, умеренная или тяжелая почечная недостаточность не влияет на системную экспозицию. Применение Венетоклакса у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у тех, кому требуется диализ, не оценивалось; ожидается, что при диализе он будет в значительной степени выведен из организма. Пациенты со сниженной функцией почек подвержены повышенному риску развития синдрома лизиса опухоли и нуждаются в более активной профилактике и наблюдении в начале лечения.
Побочные реакции на Венетоклакс.
У пациентов с ХЛЛ/СЛЛ, получающих монотерапию или комбинированную терапию обинутузумабом/ритуксимабом (частота ≥20%): нейтропения, тромбоцитопения, анемия, диарея, тошнота, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, скелетно-мышечные боли, утомляемость и отеки. У пациентов с ОМЛ, получавших лечение в комбинации с азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах (≥30%): тошнота, диарея, тромбоцитопения, запор, нейтропения, фебрильная нейтропения, утомляемость, рвота, отеки, лихорадка, пневмония, одышка, кровотечения, анемия, сыпь, боли в животе, сепсис, скелетно-мышечные боли., головокружение, кашель, боль в ротоглотке, артериальная гипотензия.
Взаимодействие Венетоклакса с другими лекарственными средствами
1. Лекарственные средства и пищевые продукты, влияющие на микросомальные ферменты печени
Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A: Могут повышать максимальную концентрацию Венетоклакса в плазме крови (Cmax) и AUC, а также повышать риск развития синдрома лизиса опухоли и других токсических эффектов. Пациентам с ХЛЛ/СЛЛ или ОМЛ одновременное применение может быть противопоказано или может потребоваться коррекция дозы, как указано в приведенной ранее таблице.
Умеренные или сильные индукторы CYP3A: Могут снижать пиковые концентрации Венетоклакса в плазме крови и AUC. Избегайте одновременного применения; рассмотрите возможность использования альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальным потенциалом индуцирования фермента.
2. Препараты, влияющие на системы транспорта оттока.
Ингибиторы P-gp: Могут повышать пиковые концентрации Венетоклакса в плазме крови и AUC, повышая риск развития токсичности. Уменьшите дозу Венетоклакса по крайней мере на 50% и внимательно следите за появлением признаков токсичности. Возобновите прием предыдущей дозы Венетоклакса через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора P-gp.
Субстраты P-gp: Могут повышать пиковые концентрации в плазме крови и AUC препаратов, содержащих P-gp субстрат. Избегайте одновременного применения Венетоклакса с субстратами P-gp. Если невозможно избежать одновременного применения, назначьте препарат-субстрат по крайней мере за 6 часов до приема Венетоклакса.
3. Препараты, влияющие на кислотность желудочного сока
Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
Фармакокинетика Венетоклакса
1. Всасывание
Фармакокинетика является линейной в диапазоне доз 150-800 мг. После перорального приема в условиях приема пищи максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 5-8 часов. При приеме с пищей с низким или высоким содержанием жира AUC увеличивалась в 3,4 и 5,2 раза соответственно.
2. Распределение
Неизвестно, проникает ли Венетоклакс в грудное молоко. Связывание с белками плазмы крови составляет >99%.
3. Элиминация
Метаболизм: Метаболизируется преимущественно с помощью CYP3A4/5 с образованием основного метаболита, M27.
Путь выведения: Выводится преимущественно с калом в течение 9 дней; экскреция с мочой составляет менее 0,1%.
Период полувыведения: Средний конечный период полувыведения составляет приблизительно 26 часов.
Фармакокинетика в особых группах населения (Венетоклакс)
1. Системное воздействие у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией печени. Системное воздействие у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в 2,7 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Системное воздействие у пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетические исследования у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или нуждающихся в диализе не проводились.
2. Возраст, пол и масса тела не оказывают существенного влияния на фармакокинетику Венетоклакса.
3. В ходе клинических исследований, проведенных в Соединенных Штатах, не было выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике среди белых, чернокожих и азиатов. Воздействие венетоклакса на пациентов азиатского происхождения из азиатских стран было на 63% выше, чем у неазиатского населения.
Механизм действия (Венетоклакс)
Венетоклакс является мощным селективным ингибитором BCL-2, который связывается с BCL-2, вытесняя проапоптотические белки, индуцируя проницаемость внешней мембраны митохондрий и активируя каспазы, тем самым восстанавливая внутренний путь апоптоза.
Он проявляет цитотоксическую активность в опухолевых клетках, которые сверхэкспрессируют BCL-2.
Хранение (Венетоклакс)
Хранить в оригинальной упаковке, защищенной от света и влаги, при температуре не выше 30°C. Пациентам с ХЛЛ/SLL необходимо сохранять оригинальную упаковку в течение первых 4 недель лечения; препарат нельзя переупаковывать или отпускать частичными порциями.
Важная информация
1. Риск развития синдрома лизиса опухоли (SL): Этот риск особенно высок в начале лечения, на этапе увеличения начальной дозы и при возобновлении лечения после прекращения приема препарата. Возможно, потребуется введение Венетоклакса в условиях больницы или медицинского кабинета, чтобы облегчить наблюдение за TLS. Важно придерживаться запланированных назначений для сдачи анализов крови и других лабораторных исследований. Вы должны немедленно сообщать о любых признаках или симптомах TLS.
2. Пациентам рекомендуется поддерживать адекватную гидратацию во время лечения Венетоклаксом. Рекомендуемое потребление жидкости составляет 6-8 стаканов в день. Пациенты должны начать пить это количество жидкости за 2 дня до начала приема Венетоклакса, в день приема первой дозы и в день каждого последующего увеличения дозы.
3. Избегайте приема живых вакцин до, во время и после лечения Венетоклаксом, пока количество В-лимфоцитов у вас не восстановится.
