Тепотиниб - это высокоселективный пероральный ингибитор тирозинкиназы MET, назначаемый взрослым пациентам с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, у которого имеются пропускающие мутации в экзоне 14 MET. Рекомендуемая доза составляет 450 мг один раз в день во время еды, что эффективно блокирует аберрантную передачу сигналов MET, подавляя пролиферацию и распространение опухоли.
Показания к применению
<ссылка>Тепотиниб показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), имеющим мутации, пропускающие мезенхимально-эпителиальный переход (MET) в экзоне 14.
Способ применения и дозы
1. Отбор пациентов для выявления мутаций, пропускающих MET-экзон 14
Отбор пациентов для лечения основан на наличии мутаций, пропускающих MET-экзон 14, обнаруженных в образцах плазмы или опухолевой ткани. Анализ плазмы рекомендуется проводить только в тех случаях, когда биопсия опухоли невозможна. Если мутация не обнаружена в образце плазмы, следует рассмотреть возможность проведения повторной биопсии опухолевой ткани. В настоящее время не существует одобренных FDA дополнительных методов диагностики для выявления мутаций, пропускающих MET-экзон 14, для отбора пациентов для этого лечения.
2. Рекомендуемая дозировка
Рекомендуемая доза составляет 450 мг, принимаемая внутрь один раз в день во время еды, до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Проинструктируйте пациентов принимать дозу в одно и то же время каждый день, проглатывать таблетки целиком, а не разжевывать, не раздавливать и не дробить их. Пациентам, испытывающим трудности с проглатыванием твердых веществ, таблетки можно растворить в воде.
Если вы пропустили прием препарата и до следующего запланированного приема осталось менее 8 часов, не принимайте пропущенную дозу.
Если после приема дозы возникает рвота, примите следующую дозу в назначенное время.
3. Способ применения пациентам, испытывающим трудности с проглатыванием твердых веществ
Поместите таблетку в стакан, содержащий 30 мл (1 унция) негазированной воды. Не добавляйте другие жидкости. Размешивайте (не раздавливайте) до тех пор, пока таблетка не распадется на мелкие кусочки (они не растворятся полностью). Принимайте в течение 1 часа, не разжевывая остатки. Промойте стакан еще 30 мл воды и немедленно выпейте, чтобы не осталось остатков препарата и была принята полная доза.
Для введения через назогастральный зонд размером 8 мм или больше растворите таблетку в 30 мл негазированной воды, как описано выше. Приготовленную дисперсию вводите в течение 1 часа в соответствии с инструкцией к тюбику; затем дважды промойте 30 мл воды, чтобы обеспечить полное введение препарата.
Побочные реакции
Распространенные побочные реакции (частота ≥20%): отеки, тошнота, повышенная утомляемость, боли в опорно-двигательном аппарате, диарея, одышка, снижение аппетита и сыпь.
Лабораторные отклонения 3-4 степени (частота ≥2%): лимфопения, снижение уровня альбумина, гипонатриемия, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, амилазы, липазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и снижение уровня гемоглобина.
Противопоказания
Не установлено.
Предупреждения и меры предосторожности
1. Интерстициальное заболевание легких/пневмонит
У пациентов, получавших тепотиниб, имели место случаи летального исхода от интерстициального заболевания легких (ILD)/пневмонита. ВЗП/пневмонит наблюдались у 2% пациентов, причем одно из них 3-й степени тяжести или выше привело к смерти; 5 пациентов (1%) навсегда прекратили лечение из-за этой нежелательной реакции.
Наблюдайте за пациентами на предмет появления новых или ухудшающихся респираторных симптомов, указывающих на ILD/пневмонит (например, одышка, кашель, лихорадка). При подозрении на ВГД/пневмонит немедленно прекратите лечение; если другая причина не выявлена, окончательно прекратите прием тепотиниба.
2. Гепатотоксичность
Применение тепотиниба сопряжено с риском гепатотоксичности. Повышение уровня АЛТ/АСТ наблюдалось у 18% пациентов; у 4,7% наблюдалось повышение уровня трансаминаз 3/4 степени, при этом один случай печеночной недостаточности (0,2%) привел к летальному исходу. Четверо пациентов (0,8%) прекратили лечение из-за повышения активности трансаминаз. Среднее время до начала повышения активности трансаминаз 3-й степени и выше составило 47 дней (диапазон: 1-262 дня).
Оценивайте функцию печени (АЛТ, АСТ, общий билирубин) до начала лечения; проводите мониторинг каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, затем ежемесячно, с более частым мониторингом у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз или билирубина. В зависимости от тяжести заболевания, прервите, сократите или окончательно прекратите лечение.
3. Токсичность для поджелудочной железы
Повышение уровня амилазы и/или липазы наблюдалось у 13% пациентов, при этом у 5% пациентов наблюдалось повышение уровня амилазы 3-й степени, а у 1,2% - 4-й степени. Контролируйте уровень амилазы и липазы на начальном этапе и периодически во время лечения. В зависимости от тяжести заболевания, прервите, сократите или окончательно прекратите лечение.
4. Токсичность для эмбриона и плода
Согласно исследованиям на животных и механизму действия препарата, тепотиниб может нанести вред плоду при назначении беременным женщинам. В исследованиях развития эмбриона и плода на кроликах пероральный прием тепотиниба в период органогенеза приводил к тератогенности и аномалиям развития плода при концентрациях ниже AUC у человека в рекомендуемой клинической дозе 450 мг в сутки.
Проинформируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом и мужчинам, имеющим партнерш репродуктивного потенциала, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Использование в особых группах населения
1. Беременность
Основываясь на данных, полученных на животных, и механизме действия препарата, тепотиниб может нанести вред плоду при назначении беременным женщинам. Клинических данных о применении тепотиниба у беременных женщин нет.
В исследованиях эмбрионального и фетального развития кроликов пероральный прием тепотиниба в период органогенеза приводил к порокам развития плода при концентрациях ниже AUC у человека в клинической дозе 450 мг в сутки. Проинформируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода.
2. Период лактации
Нет данных о наличии тепотиниба или его метаболитов в грудном молоке у женщин, а также об их влиянии на грудное вскармливание младенцев или выработку молока.
Рекомендуется, чтобы женщины не кормили грудью во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Исследования на животных показали, что тепотиниб может вызывать пороки развития плода при концентрации ниже AUC у человека в клинической дозе 450 мг.
Тестирование на беременность
Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Контрацепция
Женщины: Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Мужчины: Пациенты мужского пола, у которых есть партнерши женского пола с репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения тепотиниба у детей не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
В исследовании VISION 313 пациентов с НМРЛ, мутировавшим по MET-экзону 14, получали тепотиниб в дозе 450 мг один раз в день, из которых 79% были в возрасте 65 лет и старше и 41% - в возрасте 75 лет и старше.
Не было отмечено клинически значимых различий в эффективности или безопасности между пациентами в возрасте 65 лет, а также между пациентами старшего и младшего возраста.
6. Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-89 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) коррекция дозы не требуется.
Рекомендуемая доза для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина<30>
7. Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с легкой (по шкале Чайлд-Пью А) или умеренной (по шкале Чайлд-Пью Б) печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Фармакокинетика и безопасность тепотиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (С по классификации Чайлд-Пью) не изучались.
Лекарственное взаимодействие
Влияние тепотиниба на другие лекарственные препараты
Некоторые субстраты P-гликопротеина (P-gp)
Тепотиниб является ингибитором P-gp. При одновременном применении возможно повышение концентрации субстратов P-gp в плазме крови, что потенциально увеличивает частоту и тяжесть побочных реакций.
Следует избегать одновременного применения с субстратами P-gp, небольшие изменения концентрации которых могут привести к тяжелой или опасной для жизни токсичности. Если одновременное применение неизбежно, уменьшите дозу субстрата P-gp в соответствии с утвержденной маркировкой.
Передозировка
Не установлено.
Фармакокинетика
Если не указано иное, фармакокинетические данные получены от пациентов с опухолями, получающих тепотиниб в дозе 450 мг один раз в день. При приеме в дозах от 27 мг (в 0,06 раза превышающих рекомендуемую суточную дозу) до 450 мг системная экспозиция (auc₋h и Cmax) увеличивалась пропорционально дозе. При рекомендованной дозе среднее геометрическое значение Cmax в равновесном состоянии составило 1291 нг/мл (CV 48,1%), а auc ₋ 27438 нг*ч/мл (CV 51,7%). Клиренс тепотиниба не меняется с течением времени; среднее значение коэффициента накопления для Cmax составило 2,5 раза, а для auc₀-₂₄h ₋ 3,3 раза после многократных ежедневных доз.
Поглощение
Среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 8 часов (диапазон: 6-12 часов). У здоровых людей абсолютная биодоступность тепотиниба при приеме внутрь составляет 71,6% (CV 10,8%).
Пищевой эффект
При приеме с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 800-1000 ккал, из которых 150 ккал приходится на белки, 250 ккал - на углеводы и 500-600 ккал - на жиры) среднее значение auc₀₋∞ увеличивалось в 1,6 раза, а Cmax - в 2 раза; среднее значение Tmax сокращалось с 12 часов до 8 часов.
Распределение
Средний геометрический объем распределения (Vz/F) составляет 1038 л (CV 24,3%). Связывание тепотиниба с белками плазмы составляет 98%, независимо от концентрации препарата в пределах клинически значимого диапазона воздействия.
Устранение
У пациентов с опухолями общий клиренс (CL/F) составляет 23,8 л/ч (CV 87,5%), период полувыведения составляет 32 часа.
Метаболизм
Тепотиниб метаболизируется преимущественно под действием CYP3A4 и CYP2C8. В плазме крови обнаруживается основной циркулирующий метаболит, M506.
Выведение
После однократного приема внутрь 450 мг тепотиниба с радиоактивной меткой примерно 85% дозы выводилось с калом (45% в неизмененном виде) и 13,6% - с мочой (7% в неизмененном виде). На долю основного циркулирующего метаболита М506 приходится 40,4% общей радиоактивности плазмы.
