Селуметиниб - противоопухолевый препарат, ингибитор митоген-активируемых внеклеточных киназ, регулируемых сигналом (MEK) 1 и MEK2.
Действие и эффективность селуметиниба
1. Нейрофиброматоз 1-го типа
Он используется для лечения педиатрических пациентов в возрасте от 2 лет и старше с симптоматическими, неоперабельными плексиформными нейрофибромами (FDA признало его орфанным препаратом).
Хирургическое вмешательство является распространенным явлением, обычно основанным на прогрессирующих симптомах, связанных с плексиформной нейрофибромой, или функциональных нарушениях. В связи с потерей функциональных нейрофибриллярных белков и усилением регуляции передачи сигналов RAS в пути RAF/MEK/ERK у пациентов с NF1 ингибитор MEK селуметиниб стал одним из вариантов лечения опухолей, связанных с NF1, включая плексиформные нейрофибромы.
2. Другие виды применения
Препарат использовался в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией при лечении неоперабельной злокачественной меланомы, метастатической увеальной меланомы, колоректального рака и прогрессирующего рака поджелудочной железы у взрослых.
Способ применения и дозы селуметиниба
1. Скрининг перед началом лечения
Перед началом лечения необходимо оценить фракцию выброса с помощью эхокардиографии.
Перед началом лечения необходимо провести комплексное офтальмологическое обследование.
Перед началом лечения определите концентрацию креатинкиназы в сыворотке крови (КФК, креатинфосфокиназы, КФКФК).
Проверьте статус беременности у женщин, способных к деторождению.
2. Наблюдение за пациенткой
Оценивайте фракцию выброса с помощью эхокардиографии каждые 3 месяца в течение первого года лечения, затем каждые 6 месяцев после этого и по мере клинической необходимости.
Регулярно проводите комплексные офтальмологические обследования во время лечения.
Следите за появлением сильных кожных высыпаний.
Регулярно измеряйте концентрацию ХК в сыворотке крови во время лечения и по мере клинической необходимости.
Пациентам, получающим антагонисты витамина К или антитромбоцитарные препараты, следует чаще контролировать МНО или протромбиновое время и корректировать дозировку антагонистов витамина К или антитромбоцитарных препаратов по клиническим показаниям.
3. Прием
Пероральный прием два раза в день (с интервалом примерно в 12 часов), независимо от приема пищи.
Проглотите капсулы целиком, запивая водой; не разжевывайте, не рассасывайте и не открывайте капсулы.
4. Лечение пропущенных доз
Если пропущена доза менее чем через 6 часов, пациент или лицо, осуществляющее уход, должны принять пропущенную дозу как можно скорее. Если прием пропущен более чем через 6 часов, не принимайте пропущенную дозу.
5. Купирование рвоты
Если после приема селметиниба возникает рвота, дополнительная доза не требуется; примите следующую дозу в назначенное время.
6. Дозировка
≥2 лет: 25 мг/м2 дважды в день, продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Дозировка рассчитывается на основе площади поверхности тела (ППТ) следующим образом:
Для пациентов с площадью ППТ менее 0,55 м2 дозировка не определена.
Для пациентов с площадью поверхности тела от 0,55 до 0,69 м2 рекомендуемая доза составляет 20 мг утром и 10 мг вечером.
Для пациентов с площадью BSA от 0,70 до 0,89 м2 рекомендуемая доза составляет 20 мг два раза в день.
Для пациентов с площадью поверхности тела (BSA) от 0,90 до 1,09 м2 рекомендуемая доза составляет 25 мг два раза в день.
Для пациентов с площадью тела от 1,10 до 1,29 м2 рекомендуемая доза составляет 30 мг два раза в день.
Для пациентов с площадью тела от 1,30 до 1,49 м2 рекомендуемая доза составляет 35 мг два раза в день.
Для пациентов с площадью тела от 1,50 до 1,69 м2 рекомендуемая доза составляет 40 мг два раза в день.
Для пациентов с площадью тела от 1,70 до 1,89 м2 рекомендуемая доза составляет 45 мг два раза в день.
Для пациентов с площадью тела более или равной 1,90 м2 рекомендуемая доза составляет 50 мг два раза в день.
7. Токсичность и коррекция дозы
Если во время лечения селуметинибом возникают побочные реакции, может потребоваться временное прекращение лечения, снижение дозы и/или полная отмена препарата. Если требуется снижение дозы, дозу селуметиниба следует уменьшить в соответствии с рекомендациями BSA следующим образом:
(1) Для снижения начальной дозы:
Пациентам с площадью поверхности тела 0,55–0,69 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 10 мг два раза в день.
Пациентам с площадью поверхности тела 0,70–0,89 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 20 мг утром и 10 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела 0,90–1,09 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 25 мг утром и 10 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела 1,10–1,29 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 25 мг утром и 20 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела 1,30–1,49 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 25 мг два раза в день.
Пациентам с площадью поверхности тела 1,50–1,69 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 30 мг два раза в день.
(1) Пациентам с площадью поверхности тела 1,70–1,89 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 35 мг утром и 30 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела ≥1,90 м2 рекомендуется снизить дозу селуметиниба до 35 мг два раза в день.
(2) При повторном снижении дозы:
Для пациентов с площадью поверхности тела 0,55–0,69 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 10 мг один раз в сутки.
Для пациентов с площадью поверхности тела 0,70–0,89 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 10 мг два раза в день.
Пациентам с площадью поверхности тела 0,90–1,09 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 10 мг два раза в день.
Для пациентов с площадью поверхности тела 1,10–1,29 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 20 мг утром и 10 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела 1,30–1,49 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 25 мг утром и 10 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела 1,50–1,69 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 25 мг утром и 20 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела 1,70–1,89 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 25 мг утром и 20 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела ≥1,90 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 25 мг два раза в день.
Если требуется более чем двукратное снижение дозы, полностью прекратите прием селуметиниба.
8. Коррекция дозы при возникновении побочных реакций
(1) Кардиомиопатия
При бессимптомном снижении ФВЛЖ на ≥10% от исходного уровня и ниже нижней границы нормы (LLN) лечение следует приостановить до устранения кардиомиопатии, а затем возобновить прием в сниженной дозе. В случае симптоматического снижения ФВЛЖ или снижения ФВЛЖ 3-й или 4-й степени необходимо окончательно прекратить лечение.
(2) Глазная токсичность
При возникновении отслойки пигментного эпителия сетчатки (ППЭ) прекратите лечение до устранения ППЭ, затем возобновите прием в уменьшенной дозе. При возникновении закупорки вен сетчатки следует навсегда прекратить прием препарата.
(3) Желудочно-кишечная токсичность
При возникновении диареи 3-й степени прекратите лечение до тех пор, пока диарея не уменьшится до 0-й или 1-й степени, затем возобновите прием в той же дозе; если диарея 3-й степени не улучшится в течение 3 дней, полностью прекратите прием препарата. При возникновении диареи 4-й степени или колита 3-й или 4-й степени следует навсегда прекратить прием препарата.
(4) Дерматологическая токсичность
При возникновении токсичности 3-й или 4-й степени следует прекратить лечение до тех пор, пока токсичность не улучшится, а затем возобновить прием в уменьшенной дозе.
(5) Последствия для опорно-двигательного аппарата
Если происходит повышение ХБП 4 степени, прекратите лечение до тех пор, пока уровень ХБП не снизится до 0 или 1 степени, затем возобновите прием в сниженной дозе; если уровень ХБП 4 степени не улучшится в течение 3 недель, прекратите прием препарата окончательно.
Если повышение КФК любой степени сопровождается миалгией, прекратите лечение до тех пор, пока повышение КФК и миалгия не уменьшатся до 0 или 1 степени, затем возобновите прием в уменьшенной дозе. Если повышение КФК и миалгия не уменьшатся в течение 3 недель, прекратите прием препарата окончательно. При возникновении рабдомиолиза следует навсегда прекратить прием препарата.
(6) Другая токсичность
При возникновении токсичности 2-й степени (переносимой) прекратите лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до 0-й или 1-й степени, затем возобновите прием в уменьшенной дозе.
Если возникает токсичность 3 степени, прекратите лечение до тех пор, пока токсичность не улучшится до 0 или 1 степени, затем возобновите прием в сниженной дозе.
Если возникает токсичность 4 степени, прекратите лечение до тех пор, пока токсичность не улучшится до 0 или 1 степени, затем возобновите прием в сниженной дозе или рассмотрите возможность прекращения лечения.
9. Коррекция дозы при одновременном применении с препаратами, влияющими на микросомальные ферменты печени.
Избегайте одновременного применения селметиниба с умеренными или сильнодействующими ингибиторами CYP3A4 или флуконазолом.
Если невозможно избежать комбинированного применения, уменьшите дозу селуметиниба с 25 мг/м2 два раза в день до 20 мг/м2 два раза в день; для пациентов, которые в настоящее время получают селуметиниб в дозе 20 мг/м2 два раза в день, уменьшите дозу до 15 мг/м2 два раза в день. Конкретные корректировки дозы на основе BSA заключаются в следующем:
(1) Для пациентов, которым требуется коррекция дозы до 20 мг/м2 два раза в день.:
Площадь поверхности тела 0,55–0,69 м2: Снизить дозу селуметиниба до 10 мг два раза в день.
Площадь поверхности тела 0,70–0,89 м2: Уменьшите дозу селуметиниба до 20 мг утром и 10 мг вечером.
Площадь поверхности тела 0,90–1,09 м2: Уменьшите дозу селуметиниба до 20 мг два раза в день.
Площадь поверхности тела 1,10–1,29 м2: Уменьшите дозу селуметиниба до 25 мг два раза в день.
(1) Пациентам с площадью поверхности тела 1,30–1,49 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 30 мг утром и 25 мг вечером.
Для пациентов с площадью поверхности тела 1,50–1,69 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 35 мг утром и 30 мг вечером.
Для пациентов с площадью поверхности тела 1,70–1,89 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 35 мг два раза в день.
Пациентам с площадью поверхности тела ≥1,90 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 40 мг два раза в день.
(2) Пациентам, которым требуется коррекция дозы до 15 мг/м2 два раза в день:
Площадь поверхности тела 0,55–0,69 м2, следует снизить дозу селуметиниба до 10 мг один раз в день.
Площадь поверхности тела 0,70–0,89 м2, уменьшите дозу селуметиниба до 10 мг два раза в день.
Площадь поверхности тела 0,90–1,09 м2, уменьшите дозу селуметиниба до 20 мг утром и 10 мг вечером.
Площадь поверхности тела 1,10–1,29 м2, уменьшите дозу селуметиниба до 25 мг утром и 10 мг вечером.
Площадь поверхности тела 1,30–1,49 м2, уменьшите дозу селуметиниба до 25 мг утром и 20 мг вечером.
Площадь поверхности тела 1,50–1,69 м2, уменьшите дозу селуметиниба до 25 мг два раза в день.
При площади поверхности тела 1,70–1,89 м2 дозу селуметиниба следует снизить до 30 мг утром и 25 мг вечером.
При площади поверхности тела ≥1,90 м2 дозу селуметиниба следует снизить до 30 мг два раза в день.
При прекращении приема умеренного или сильнодействующего ингибитора CYP3A4 или флуконазола (по истечении 3 конечных периодов полувыведения ингибитора или флуконазола) дозу селуметиниба следует восстановить до уровня, предшествовавшего приему умеренного или сильнодействующего ингибитора CYP3A4 или флуконазола.
Особые группы населения для применения селуметиниба
1. Нарушение функции печени
Тяжелая печеночная недостаточность (по шкале Чайлд-Пью C): Соответствующая доза не определена.
Умеренная печеночная недостаточность (по шкале Чайлд-Пью B): Уменьшите дозу селуметиниба до 20 мг/м2 два раза в день. Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью рекомендуемая дозировка, основанная на BSA, следующая:
Площадь поверхности тела 0,55–0,69 м2: Дозу селуметиниба рекомендуется снизить до 10 мг два раза в день.
Площадь поверхности тела 0,70–0,89 м2: Дозу селуметиниба рекомендуется снизить до 20 мг утром и 10 мг вечером.
Площадь поверхности тела 0,90–1,09 м2: Дозу селуметиниба рекомендуется снизить до 20 мг два раза в день.
Площадь поверхности тела 1,10–1,29 м2: Дозу селуметиниба рекомендуется снизить до 25 мг два раза в день.
Площадь поверхности тела 1,30–1,49 м2: Дозу селуметиниба рекомендуется снизить до 30 мг утром и 25 мг вечером.
Площадь поверхности тела 1,50–1,69 м2: Дозу селуметиниба рекомендуется снизить до 35 мг утром и 30 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела 1,70–1,89 м2 рекомендуется снизить дозу селуметиниба до 35 мг два раза в день.
Пациентам с площадью поверхности тела ≥1,90 м2 рекомендуется снизить дозу селуметиниба до 40 мг два раза в день.
2. Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в диализе, коррекция дозы не требуется.
3. Пожилые пациенты
Специальных рекомендаций по дозировке для пожилых пациентов не существует.
Противопоказания к применению селуметиниба
Никто.
Меры предосторожности при приеме селуметиниба
1. Сердечные эффекты
ФВЛЖ следует оценивать с помощью эхокардиографии до начала лечения, каждые 3 месяца в течение первого года лечения, каждые 6 месяцев после этого и по мере клинической необходимости. При возникновении дисфункции левого желудочка может потребоваться временное прекращение лечения, снижение дозы или отмена селуметиниба.
Пациенты, которые прекращают лечение селуметинибом из-за снижения ФВЛЖ, должны проходить эхокардиографию или МРТ сердца каждые 3-6 недель. 1. **Эхокардиография или МРТ сердца: ** При снижении ФВЛЖ до нижней границы установленной нормы (LLN) или выше выполняйте эхокардиографию или МРТ сердца каждые 2-3 месяца или по указанию кардиолога.
2. Влияние на зрение:
Проводите всестороннее офтальмологическое обследование перед началом лечения селуметинибом, регулярно во время лечения и по мере клинической необходимости (т.е. при появлении новых или ухудшающихся нарушений зрения). При возникновении окклюзии вен сетчатки следует навсегда прекратить прием селуметиниба.
При возникновении РВП лечение временно прервать и проводить оптическую когерентную томографию (ОКТ) каждые 3 недели до устранения РВП; затем прием селуметиниба можно возобновить в уменьшенной дозе.
Если во время лечения возникают другие проявления глазной токсичности, может потребоваться временное прерывание лечения, снижение дозы или прекращение приема селуметиниба.
3. Желудочно-кишечные эффекты:
При появлении неоформленного жидкого стула немедленно увеличьте потребление жидкости и начните принимать противодиарейные препараты (например, лоперамид). Если диарея повторяется или не проходит, может потребоваться временное прекращение приема селуметиниба, снижение дозы или отмена препарата.
4. Побочные эффекты.
Следите за появлением сильных кожных высыпаний. Если во время лечения возникают другие кожные реакции, может потребоваться временное прекращение приема селуметиниба, снижение дозы или отмена препарата.
5. Последствия для опорно-двигательного аппарата
Оценивайте уровень ХК в сыворотке крови на начальном этапе, регулярно во время лечения селуметинибом и по мере клинической необходимости. Если уровень ХК повышается, обследуйте пациента на предмет рабдомиолиза или других сопутствующих причин.
Если во время лечения возникают другие нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, может потребоваться временное прекращение приема селуметиниба, снижение дозы или отмена препарата.
6. Прием витамина Е и риск кровотечений
Если общее суточное потребление витамина Е (включая содержание витамина Е в капсулах селуметиниба) превышает рекомендуемую или безопасную суточную норму потребления витамина Е, прием добавок витамина Е во время лечения селуметинибом не рекомендуется.
Пациенты, получающие сопутствующее лечение варфарином или антитромбоцитарными препаратами, имеют повышенный риск кровотечения; контролируйте кровотечение у этих пациентов и чаще оценивайте международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время. При необходимости скорректируйте дозу варфарина или антитромбоцитарных препаратов.
7. Заболеваемость и смертность плода/новорожденного
Исследования на животных показали, что селуметиниб может оказывать вредное воздействие на плод. Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода.
Перед началом лечения селуметинибом необходимо проверить состояние беременности у женщин, способных к деторождению. Женщинам, способным к деторождению, и их партнерам-мужчинам рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения селуметинибом и в течение одной недели после приема последней дозы.
