Селуметиниб - противоопухолевый препарат, ингибитор митоген-активируемых внеклеточных киназ, регулируемых сигналом (MEK) 1 и MEK2.
Действие и эффективность селуметиниба
1. Нейрофиброматоз 1-го типа
Он используется для лечения педиатрических пациентов в возрасте от 2 лет и старше с симптоматическими, неоперабельными плексиформными нейрофибромами (FDA признало его орфанным препаратом).
Хирургическое вмешательство является распространенным явлением, обычно основанным на прогрессирующих симптомах, связанных с плексиформной нейрофибромой, или функциональных нарушениях. В связи с потерей функциональных нейрофибриллярных белков и усилением регуляции передачи сигналов RAS в пути RAF/MEK/ERK у пациентов с NF1 ингибитор MEK селуметиниб стал одним из вариантов лечения опухолей, связанных с NF1, включая плексиформные нейрофибромы.
2. Другие виды применения
Препарат использовался в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией при лечении неоперабельной злокачественной меланомы, метастатической увеальной меланомы, колоректального рака и прогрессирующего рака поджелудочной железы у взрослых.
Способ применения и дозы селуметиниба
1. Скрининг перед началом лечения
Перед началом лечения необходимо оценить фракцию выброса с помощью эхокардиографии.
Перед началом лечения необходимо провести комплексное офтальмологическое обследование.
Перед началом лечения определите концентрацию креатинкиназы в сыворотке крови (КФК, креатинфосфокиназы, КФКФК).
Проверьте статус беременности у женщин, способных к деторождению.
2. Наблюдение за пациенткой
Оценивайте фракцию выброса с помощью эхокардиографии каждые 3 месяца в течение первого года лечения, затем каждые 6 месяцев после этого и по мере клинической необходимости.
Регулярно проводите комплексные офтальмологические обследования во время лечения.
Следите за появлением сильных кожных высыпаний.
Регулярно измеряйте концентрацию ХК в сыворотке крови во время лечения и по мере клинической необходимости.
Пациентам, получающим антагонисты витамина К или антитромбоцитарные препараты, следует чаще контролировать МНО или протромбиновое время и корректировать дозировку антагонистов витамина К или антитромбоцитарных препаратов по клиническим показаниям.
3. Прием
Принимайте внутрь дважды в день (с интервалом примерно в 12 часов), независимо от приема пищи.
4. Устранение пропущенных доз
Если прием пропущен менее чем через 6 часов, пациенту или лицу, осуществляющему уход, следует принять пропущенную дозу как можно скорее. Если прием пропущен более чем через 6 часов, не принимайте пропущенную дозу.
5. Купирование рвоты
Если после приема селметиниба возникает рвота, дополнительная доза не требуется; принимайте следующую дозу в назначенное время.
6. Дозировка
≥2 лет: 25 мг/м2 дважды в день, продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Дозировка рассчитывается на основе площади поверхности тела (ППТ) следующим образом:
Для пациентов с площадью ППТ менее 0,55 м2 дозировка не определена.
Для пациентов с площадью поверхности тела от 0,55 до 0,69 м2 рекомендуемая доза составляет 20 мг утром и 10 мг вечером.
Для пациентов с площадью BSA от 0,70 до 0,89 м2 рекомендуемая доза составляет 20 мг два раза в день.
Для пациентов с площадью поверхности тела (BSA) от 0,90 до 1,09 м2 рекомендуемая доза составляет 25 мг два раза в день.
Для пациентов с площадью тела от 1,10 до 1,29 м2 рекомендуемая доза составляет 30 мг два раза в день.
Для пациентов с площадью тела от 1,30 до 1,49 м2 рекомендуемая доза составляет 35 мг два раза в день.
Для пациентов с площадью тела от 1,50 до 1,69 м2 рекомендуемая доза составляет 40 мг два раза в день.
Для пациентов с площадью тела от 1,70 до 1,89 м2 рекомендуемая доза составляет 45 мг два раза в день.
Для пациентов с площадью тела, превышающей или равной 1,90 м2, рекомендуемая доза составляет 50 мг два раза в день.
7. Токсичность и коррекция дозы
Если во время лечения селуметинибом возникают побочные реакции, может потребоваться временное прекращение лечения, снижение дозы и/или полная отмена препарата. Если требуется снижение дозы, дозу селуметиниба следует уменьшить в соответствии с рекомендациями BSA следующим образом:
(1) Для снижения начальной дозы:
Пациентам с площадью поверхности тела 0,55–0,69 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 10 мг два раза в день.
Пациентам с площадью поверхности тела 0,70–0,89 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 20 мг утром и 10 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела 0,90–1,09 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 25 мг утром и 10 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела 1,10–1,29 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 25 мг утром и 20 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела 1,30–1,49 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 25 мг два раза в день.
Пациентам с площадью поверхности тела 1,50–1,69 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 30 мг два раза в день.
(1) Пациентам с площадью поверхности тела 1,70–1,89 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 35 мг утром и 30 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела ≥1,90 м2 рекомендуется снизить дозу селуметиниба до 35 мг два раза в день.
(2) При повторном снижении дозы:
Для пациентов с площадью поверхности тела 0,55–0,69 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 10 мг один раз в сутки.
Для пациентов с площадью поверхности тела 0,70–0,89 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 10 мг два раза в день.
Пациентам с площадью поверхности тела 0,90–1,09 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 10 мг два раза в день.
Для пациентов с площадью поверхности тела 1,10–1,29 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 20 мг утром и 10 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела 1,30–1,49 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 25 мг утром и 10 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела 1,50–1,69 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 25 мг утром и 20 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела 1,70–1,89 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 25 мг утром и 20 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела ≥1,90 м2 рекомендуется снизить дозу селуметиниба до 25 мг два раза в день.
Если требуется более чем двукратное снижение дозы, полностью прекратите прием селуметиниба.
8. Коррекция дозы при возникновении побочных реакций
(1) кардиомиопатия
При бессимптомном снижении ФВЛЖ на ≥10% от исходного уровня и ниже нижней границы нормы (LLN) лечение следует приостановить до устранения кардиомиопатии, затем возобновить прием в сниженной дозе. При симптоматическом снижении ФВЛЖ или при снижении ФВЛЖ 3 или 4 степени необходимо навсегда прекратить лечение.
(2) Глазная токсичность
При возникновении отслойки пигментного эпителия сетчатки (ППЭ) следует прекратить лечение до устранения ППЭ, затем возобновить прием в уменьшенной дозе. При возникновении закупорки вен сетчатки препарат следует отменить окончательно.
(3) Желудочно-кишечная токсичность
При возникновении диареи 3-й степени прекратите лечение до тех пор, пока диарея не уменьшится до 0-й или 1-й степени, затем возобновите прием в той же дозе; если диарея 3-й степени не улучшится в течение 3 дней, полностью прекратите прием препарата. При возникновении диареи 4-й степени или колита 3-й или 4-й степени следует навсегда прекратить прием препарата.
(4) Дерматологическая токсичность
При появлении токсичности 3-й или 4-й степени прекратите лечение до тех пор, пока токсичность не улучшится, а затем возобновите прием в уменьшенной дозе.
(5) Последствия для опорно-двигательного аппарата
Если происходит повышение ХБП 4 степени, прекратите лечение до тех пор, пока уровень ХБП не снизится до 0 или 1 степени, затем возобновите прием в сниженной дозе; если уровень ХБП 4 степени не улучшится в течение 3 недель, прекратите прием препарата окончательно.
Если повышение КФК любой степени сопровождается миалгией, прекратите лечение до тех пор, пока повышение КФК и миалгия не уменьшатся до 0 или 1 степени, затем возобновите прием в уменьшенной дозе. Если повышение КФК и миалгия не уменьшатся в течение 3 недель, прекратите прием препарата окончательно. При возникновении рабдомиолиза прием препарата следует прекратить навсегда.
(6) Другие виды токсичности
При возникновении токсичности 2 степени (переносимой) следует прекратить лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до 0 или 1 степени, а затем возобновить прием в уменьшенной дозе.
Если возникает токсичность 3 степени, прекратите лечение до тех пор, пока токсичность не улучшится до 0 или 1 степени, затем возобновите прием в сниженной дозе.
Если возникает токсичность 4 степени, прекратите лечение до тех пор, пока токсичность не улучшится до 0 или 1 степени, затем возобновите прием в сниженной дозе или рассмотрите возможность прекращения лечения.
9. Коррекция дозы при одновременном применении с препаратами, влияющими на микросомальные ферменты печени
Избегайте одновременного применения селметиниба с умеренными или сильнодействующими ингибиторами CYP3A4 или флуконазолом.
Если невозможно избежать комбинированного применения, уменьшите дозу селуметиниба с 25 мг/м2 два раза в день до 20 мг/м2 два раза в день; для пациентов, которые в настоящее время получают селуметиниб в дозе 20 мг/м2 два раза в день, уменьшите дозу до 15 мг/м2 два раза в день. Конкретные корректировки дозы на основе BSA заключаются в следующем:
(1) Для пациентов, которым требуется коррекция дозы до 20 мг/м2 два раза в день.:
Площадь поверхности тела 0,55–0,69 м2: Снизить дозу селуметиниба до 10 мг два раза в день.
Площадь поверхности тела 0,70–0,89 м2: Уменьшите дозу селуметиниба до 20 мг утром и 10 мг вечером.
Площадь поверхности тела 0,90–1,09 м2: Уменьшите дозу селуметиниба до 20 мг два раза в день.
Площадь поверхности тела 1,10–1,29 м2: Уменьшите дозу селуметиниба до 25 мг два раза в день.
(1) Пациентам с площадью поверхности тела 1,30–1,49 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 30 мг утром и 25 мг вечером.
Для пациентов с площадью поверхности тела 1,50–1,69 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 35 мг утром и 30 мг вечером.
Для пациентов с площадью поверхности тела 1,70–1,89 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 35 мг два раза в день.
Пациентам с площадью поверхности тела ≥1,90 м2 следует снизить дозу селуметиниба до 40 мг два раза в день.
(2) Пациентам, которым требуется коррекция дозы до 15 мг/м2 два раза в день:
Площадь поверхности тела 0,55–0,69 м2, следует снизить дозу селуметиниба до 10 мг один раз в день.
Площадь поверхности тела 0,70–0,89 м2, уменьшите дозу селуметиниба до 10 мг два раза в день.
Площадь поверхности тела 0,90–1,09 м2, уменьшите дозу селуметиниба до 20 мг утром и 10 мг вечером.
Площадь поверхности тела 1,10–1,29 м2, уменьшите дозу селуметиниба до 25 мг утром и 10 мг вечером.
Площадь поверхности тела 1,30–1,49 м2, уменьшите дозу селуметиниба до 25 мг утром и 20 мг вечером.
Площадь поверхности тела 1,50–1,69 м2, уменьшите дозу селуметиниба до 25 мг два раза в день.
При площади поверхности тела 1,70–1,89 м2 дозу селуметиниба следует снизить до 30 мг утром и 25 мг вечером.
При площади поверхности тела ≥1,90 м2 дозу селуметиниба следует снизить до 30 мг два раза в день.
При прекращении приема умеренного или сильнодействующего ингибитора CYP3A4 или флуконазола (по истечении 3 конечных периодов полувыведения ингибитора или флуконазола) дозу селуметиниба следует восстановить до уровня, предшествовавшего приему умеренного или сильнодействующего ингибитора CYP3A4 или флуконазола.
Особые группы населения для применения селуметиниба
1. Нарушение функции печени
Тяжелая печеночная недостаточность (по шкале Чайлд-Пью C): Соответствующая доза не определена.
Умеренная печеночная недостаточность (по шкале Чайлд-Пью B): Уменьшите дозу селуметиниба до 20 мг/м2 два раза в день. Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью рекомендуемая дозировка, основанная на BSA, следующая:
Площадь поверхности тела 0,55–0,69 м2: Дозу селуметиниба рекомендуется снизить до 10 мг два раза в день.
Площадь поверхности тела 0,70–0,89 м2: Дозу селуметиниба рекомендуется снизить до 20 мг утром и 10 мг вечером.
Площадь поверхности тела 0,90–1,09 м2: Дозу селуметиниба рекомендуется снизить до 20 мг два раза в день.
Площадь поверхности тела 1,10–1,29 м2: Дозу селуметиниба рекомендуется снизить до 25 мг два раза в день.
Площадь поверхности тела 1,30–1,49 м2: Дозу селуметиниба рекомендуется снизить до 30 мг утром и 25 мг вечером.
Площадь поверхности тела 1,50–1,69 м2: Дозу селуметиниба рекомендуется снизить до 35 мг утром и 30 мг вечером.
Пациентам с площадью поверхности тела 1,70–1,89 м2 рекомендуется снизить дозу селуметиниба до 35 мг два раза в день.
Пациентам с площадью поверхности тела ≥1,90 м2 рекомендуется снизить дозу селуметиниба до 40 мг два раза в день.
2. Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в диализе, коррекция дозы не требуется.
3. Пожилые пациенты
Специальных рекомендаций по дозировке для пожилых пациентов не существует.
Противопоказания к применению селуметиниба
Никто.
Меры предосторожности при приеме селуметиниба
1. Сердечные эффекты
ФВЛЖ следует оценивать с помощью эхокардиографии до начала лечения, каждые 3 месяца в течение первого года лечения, каждые 6 месяцев после этого и по мере клинической необходимости. При возникновении дисфункции левого желудочка может потребоваться временное прекращение лечения, снижение дозы или отмена селуметиниба.
Пациенты, которые прекращают лечение селуметинибом из-за снижения ФВЛЖ, должны проходить эхокардиографию или МРТ сердца каждые 3-6 недель. 1. **Эхокардиография или МРТ сердца: ** При снижении ФВЛЖ до нижней границы установленной нормы (LLN) или выше выполняйте эхокардиографию или МРТ сердца каждые 2-3 месяца или по указанию кардиолога.
2. Влияние на зрение:
Проводите всестороннее офтальмологическое обследование перед началом лечения селуметинибом, регулярно во время лечения и по мере клинической необходимости (т.е. при появлении новых или ухудшающихся нарушений зрения). При возникновении окклюзии вен сетчатки следует навсегда прекратить прием селуметиниба.
При возникновении РВП лечение временно прервать и проводить оптическую когерентную томографию (ОКТ) каждые 3 недели до устранения РВП; затем прием селуметиниба можно возобновить в уменьшенной дозе.
Если во время лечения возникают другие проявления глазной токсичности, может потребоваться временное прерывание лечения, снижение дозы или прекращение приема селуметиниба.
3. Желудочно-кишечные эффекты:
При появлении неоформленного жидкого стула немедленно увеличьте потребление жидкости и начните принимать противодиарейные препараты (например, лоперамид). Если диарея повторяется или не проходит, может потребоваться временное прекращение приема селуметиниба, снижение дозы или отмена препарата.
4. Побочные эффекты.
Следите за появлением сильных кожных высыпаний. Если во время лечения возникают другие кожные реакции, может потребоваться временное прекращение приема селуметиниба, снижение дозы или отмена препарата.
5. Последствия для опорно-двигательного аппарата
Оценивайте уровень ХК в сыворотке крови на начальном этапе, регулярно во время лечения селуметинибом и по мере клинической необходимости. Если уровень ХК повышается, обследуйте пациента на предмет рабдомиолиза или других сопутствующих причин.
Если во время лечения возникают другие нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, может потребоваться временное прекращение приема селуметиниба, снижение дозы или отмена препарата.
6. Прием витамина Е и риск кровотечений
Если общее суточное потребление витамина Е (включая содержание витамина Е в капсулах селуметиниба) превышает рекомендуемую или безопасную суточную норму потребления витамина Е, прием добавок витамина Е во время лечения селуметинибом не рекомендуется.
Пациенты, получающие сопутствующее лечение варфарином или антитромбоцитарными препаратами, имеют повышенный риск кровотечения; контролируйте кровотечение у этих пациентов и чаще оценивайте международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время. При необходимости скорректируйте дозу варфарина или антитромбоцитарных препаратов.
7. Заболеваемость и смертность плода/новорожденного
Исследования на животных показали, что селуметиниб может оказывать вредное воздействие на плод. Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода.
Перед началом лечения селуметинибом необходимо проверить состояние беременности у женщин, способных к деторождению. Женщинам, способным к деторождению, и их партнерам-мужчинам рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения селуметинибом и в течение одной недели после приема последней дозы.
Особые группы населения, которым необходим селуметиниб
1. Беременность
Селуметиниб может нанести вред плоду. Перед началом лечения необходимо проверить состояние беременности у женщин, способных к деторождению.
2. Период лактации
Селуметиниб и его активные метаболиты попадают в молоко крыс; неизвестно, попадает ли селуметиниб или его активные метаболиты в грудное молоко человека. Женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения и в течение одной недели после приема последней дозы. Влияние этого препарата на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку молока неизвестно.
3. Женщины и мужчины, способные к деторождению
Перед началом лечения необходимо проверить состояние беременности у женщин, способных к деторождению.
Женщинам, способным к деторождению, и их партнерам рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения селутинибом и в течение одной недели после приема последней дозы, а также информировать беременную женщину о потенциальных рисках для плода.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата были установлены у детей в возрасте ≥2 лет с нейрофиброматозом 1-го типа (NF1) и неоперабельными плексиформными нейрофибромами с симптомами.
Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 2 лет не установлены.
В исследованиях на животных сообщалось о случаях дисплазии пластинок роста. В связи с планируемым длительным применением этого препарата у детей с плексиформными нейрофибромами NF1 необходим длительный мониторинг роста и развития.
5. Применение в пожилом возрасте
Пациенты в возрасте старше65 лет не были включены в клинические исследования.
6. Нарушение функции печени
Легкая степень нарушения функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью): Общее несвязанное системное воздействие селутиниба было снижено на 14% и 31% соответственно.
Умеренная печеночная недостаточность (группа В по классификации Чайлд-Пью): Общее несвязанное системное воздействие селуметиниба увеличилось на 59% и 41% соответственно. Уменьшите дозу селуметиниба до 20 мг/м2 два раза в день.
Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью): Общее несвязанное системное воздействие селуметиниба увеличилось на 57% и в 3,2 раза соответственно. Подходящая доза для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не определена.
7. Нарушение функции почек
Системное воздействие у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе (клиренс креатинина <15 мл/мин), не изменялось по сравнению с лицами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин).
Пациентам с почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в диализе, коррекция дозы не требуется.
Распространенные побочные реакции при применении селуметиниба
Побочные реакции, отмеченные у ≥40% педиатрических пациентов, включают: рвоту, сыпь, боль в животе, диарею, тошноту, сухость кожи, повышенную утомляемость, боли в опорно-двигательном аппарате, лихорадку, угревидную сыпь, стоматит, головную боль, паронихию и зуд.
Лекарственное взаимодействие селуметиниба
1. Умеренные или сильнодействующие ингибиторы CYP3A4
Одновременное применение селуметиниба может увеличить системную экспозицию (площадь под кривой [AUC]) и риск развития побочных реакций на селуметиниб. Избегайте одновременного применения. Если невозможно избежать одновременного применения, уменьшите дозу селуметиниба с 25 мг/м2 два раза в день до 20 мг/м2 два раза в день; для пациентов, которые в настоящее время получают селуметиниб в дозе 20 мг/м2 два раза в день, уменьшите дозу до 15 мг/м2 два раза в день. Ниже приведены конкретные корректировки дозы, рассчитанные на основе BSA:
(1) Пациентам, которым требуется коррекция дозы до 20 мг/м2 два раза в день:
Площадь поверхности тела 0,55–0,69 м2: снизить дозу селуметиниба до 10 мг два раза в день.
Площадь поверхности тела 0,70–0,89 м2: Уменьшите дозу селуметиниба до 20 мг утром и 10 мг вечером.
Площадь поверхности тела 0,90–1,09 м2: Уменьшите дозу селуметиниба до 20 мг два раза в день.
Площадь поверхности тела 1,10–1,29 м2: Уменьшите дозу селуметиниба до 25 мг два раза в день.
Площадь поверхности тела 1,30–1,49 м2: Уменьшите дозу селуметиниба до 30 мг утром и 25 мг вечером.
Площадь поверхности тела 1,50–1,69 м2: Уменьшите дозу селуметиниба до 35 мг утром и 30 мг вечером.
(2) Пациентам, которым требуется коррекция дозы до 15 мг/м2 два раза в день:
Площадь поверхности тела 0,55–0,69 м2, следует снизить дозу селуметиниба до 10 мг один раз в день.
Площадь поверхности тела 0,70–0,89 м2, уменьшите дозу селуметиниба до 10 мг два раза в день.
Площадь поверхности тела 0,90–1,09 м2, уменьшите дозу селуметиниба до 20 мг утром и 10 мг вечером.
Площадь поверхности тела 1,10–1,29 м2, уменьшите дозу селуметиниба до 25 мг утром и 10 мг вечером.
Площадь поверхности тела 1,30–1,49 м2, уменьшите дозу селуметиниба до 25 мг утром и 20 мг вечером.
Площадь поверхности тела 1,50–1,69 м2, уменьшите дозу селуметиниба до 25 мг два раза в день.
При площади поверхности тела 1,70–1,89 м2 дозу селуметиниба следует снизить до 30 мг утром и 25 мг вечером.
При площади поверхности тела ≥1,90 м2 дозу селуметиниба следует снизить до 30 мг два раза в день.
При прекращении приема умеренного или сильнодействующего ингибитора CYP3A4 или флуконазола (по истечении 3 конечных периодов полувыведения ингибитора или флуконазола) дозу селуметиниба следует восстановить до уровня, предшествовавшего приему умеренного или сильнодействующего ингибитора CYP3A4 или флуконазола.
2. Умеренные или мощные индукторы CYP3A4
Может привести к снижению системной экспозиции (AUC) селуметиниба, снижая его эффективность. Следует избегать одновременного применения.
Фармакокинетика селуметиниба
1. Всасывание
Биодоступность: Средняя абсолютная биодоступность у взрослых: 62%. Среднее время достижения максимальной концентрации в стационарном состоянии у детей составляет 1-1,5 часа.
1. Диета: Популяционный фармакокинетический анализ, включающий анализ детей и подростков с NF1 и неоперабельными плексиформными нейрофибромами, взрослых онкологических больных и здоровых взрослых людей, не выявил клинически значимого влияния пищи с низким или высоким содержанием жира на экспозицию селуметиниба.
2. Распределение:
Неясно, проникает ли селуметиниб в грудное молоко человека.
Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 98,4% (96% связывается с альбумином, <35% - с α-1 кислым гликопротеином).
3. Метаболизм:
В основном метаболизируется CYP3A4, меньшая часть метаболизируется изоферментами CYP2C19, 1A2, 2C9, 2E1 и 3A5. Глюкуронизация происходит через UGT1A1 и UGT1A3.
Метаболизм N-десметилселуметиниба до активного метаболита опосредуется CYP2C19 и CYP1A2, при участии CYP2C9 и CYP2A6. N-десметилселуметиниб метаболизируется тем же путем, что и селуметиниб.
4. Пути выведения
Экскреция с мочой: 33% (<1% в неизмененном виде); Экскреция с калом: 59% (19% в неизмененном виде). У детей: Средний период полувыведения составляет приблизительно 6,2 часа.
Фармакокинетика селуметиниба в особых группах населения
1. Умеренная печеночная недостаточность (класс А по классификации Чайлд-Пью): Общая и несвязанная системная экспозиция селуметиниба снизилась на 14% и 31% соответственно.
2. Умеренная печеночная недостаточность (группа В по классификации Чайлд-Пью): Общая и несвязанная системная экспозиция селуметиниба увеличилась на 59% и 41% соответственно.
3. Тяжелая печеночная недостаточность (С по классификации Чайлд-Пью): Общая и несвязанная системная экспозиция селуметиниба увеличилась на 57% и в 3,2 раза соответственно.
4. Системное воздействие не было снижено у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе (клиренс креатинина <15 мл/мин), по сравнению с лицами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин).
5. Не было выявлено клинически значимого влияния селуметиниба или N-десметилселуметиниба на фармакокинетику в зависимости от расы (белые, азиаты, чернокожие).
Хранение селуметиниба
Капсулы селуметиниба хранятся при температуре 20-25°C (допустимы колебания в пределах 15-30°C). Выдавайте препарат из оригинального флакона. Храните флакон плотно закрытым и защищенным от попадания влаги.
Механизм действия селуметиниба
В трансгенной мышиной модели нейрофибромы, ассоциированной с NF1, имитирующей генотип и фенотип NF1 человека, пероральное введение селуметиниба ингибировало фосфорилирование ERK и уменьшало количество, объем и пролиферацию нейрофибром.
Важные замечания
1. Пациентам рекомендуется ознакомиться с информационной брошюрой, одобренной FDA.
2. Сообщите пациенту и лицам, осуществляющим уход, о том, что селуметиниб сульфат может вызывать снижение ФВЛЖ, и немедленно сообщите о любых признаках или симптомах кардиомиопатии своему лечащему врачу.
3. Сообщите пациенту и лицу, осуществляющему уход, чтобы они проинформировали своего лечащего врача обо всех сопутствующих лекарствах (включая отпускаемые по рецепту лекарства, лекарства, отпускаемые без рецепта, витамины и растительные продукты).
4. Сообщите пациенту, чтобы он избегал употребления зверобоя, грейпфрута или грейпфрутового сока во время приема селуметиниба сульфата.
