Селуметиниб является ингибитором митоген-активируемых внеклеточных киназ, регулируемых сигналом (MEK) 1 и MEK2.
Показания к применению селуметиниба
Нейрофиброматоз 1-го типа
<ссылка>Селуметиниб показан для лечения педиатрических пациентов в возрасте от 2 лет и старше с нейрофиброматозом 1-го типа (NF1), у которых имеются неоперабельные плексиформные нейрофибромы с симптомами (FDA признало этот препарат орфанным).
Хирургическое вмешательство является распространенным явлением и обычно основано на прогрессирующих симптомах, связанных с плексиформной нейрофибромой, или функциональных нарушениях. Из-за отсутствия функционального белка нейрофибромина у пациентов с NF1 и усиления регуляции передачи сигналов RAS по пути RAF/MEK/ERK ингибитор MEK селуметиниб является одним из вариантов лечения опухолей, ассоциированных с NF1, включая плексиформные нейрофибромы.
Способ применения и дозы селуметиниба
1. Скрининг перед началом лечения
(1). Перед началом лечения оцените фракцию выброса с помощью эхокардиографии.
(2). Перед началом лечения проведите всестороннее офтальмологическое обследование.
(3). Перед началом лечения определите концентрацию креатинкиназы в сыворотке крови (CK, креатинфосфокиназа, CPK).
(4). Проверьте статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Наблюдение за пациентом
(1). Оценивайте фракцию выброса с помощью эхокардиографии каждые 3 месяца в течение первого года лечения, затем каждые 6 месяцев после этого и по клиническим показаниям.
(2). Во время лечения периодически проводите комплексные офтальмологические обследования.
(3). Следите за появлением сильных кожных высыпаний.
(4). Во время лечения и по клиническим показаниям периодически измеряйте концентрацию ХК в сыворотке крови.
(5). Пациентам, получающим антагонисты витамина К или антитромбоцитарные препараты, следует чаще контролировать МНО или протромбиновое время и корректировать дозу антагонистов витамина К или антитромбоцитарных препаратов по клиническим показаниям.
3. Способ применения
Принимайте внутрь два раза в день (с интервалом примерно в 12 часов), с пищей или без нее.
Проглотите капсулы целиком, запив водой; не разжевывайте, не рассасывайте и не открывайте капсулы.
4. Прием пропущенных доз
Если прием пропущен менее чем на 6 часов, пациент или лицо, осуществляющее уход, должны принять пропущенную дозу как можно скорее. Если прием пропущен более чем на 6 часов, пропустите пропущенную дозу.
5. Лечение рвоты
Если после приема дозы возникает рвота, не принимайте дополнительную дозу; примите следующую дозу в назначенное время.
6. Дозировка
В возрасте ≥2 лет: 25 мг/м2 дважды в день, продолжать до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Дозы, рассчитанные на основе площади поверхности тела (BSA), следующие:
(1). Для детей с BSA менее 0,55 м2 доза не установлена.
(2). BSA 0,55–0,69 м2: Рекомендуемая доза составляет 20 мг утром и 10 мг вечером.
(3). BSA 0,70–0,89 м2: Рекомендуемая доза составляет 20 мг два раза в день.
(4). Площадь поверхности тела 0,90–1,09 м2: Рекомендуемая доза составляет 25 мг два раза в день.
(5). Площадь поверхности тела 1,10–1,29 м2: Рекомендуемая доза составляет 30 мг два раза в день.
(6). Площадь поверхности тела 1,30–1,49 м2: Рекомендуемая доза составляет 35 мг два раза в день.
(7). Площадь поверхности тела 1,50–1,69 м2: Рекомендуемая доза составляет 40 мг два раза в день.
(8). Площадь тела 1,70–1,89 м2: Рекомендуемая доза составляет 45 мг два раза в день.
(9). Площадь поверхности тела ≥1,90 м2: Рекомендуемая доза составляет 50 мг два раза в день.
7. Коррекция дозы в зависимости от токсичности
(1). Кардиомиопатия
Бессимптомное снижение ФВЛЖ на ≥10% по сравнению с исходным уровнем и ниже нижней границы нормы: Прервать лечение до устранения кардиомиопатии, затем возобновить в сниженной дозе. Симптоматическое снижение ФВЛЖ: Навсегда прекратить. Снижение ФВЛЖ 3-й или 4-й степени: Навсегда прекратить прием препарата.
<сильный>(2). Токсичность для глаз
Отслойка пигментного эпителия сетчатки (РПЭ): Прервите лечение до устранения РПЭ, затем возобновите в уменьшенной дозе. Окклюзия вен сетчатки: Навсегда прекратите лечение.
<сильный>(3). Желудочно-кишечная токсичность
Диарея 3-й степени: Прервите лечение до тех пор, пока диарея не уменьшится до 0-й или 1-й степени, затем возобновите прием в той же дозе. Если диарея 3-й степени не улучшится в течение 3 дней, прекратите лечение окончательно. Диарея 4-й степени: Навсегда прекратить. Колит 3-й или 4-й степени: Навсегда прекратить.
<сильный>(4). Токсичность для кожи
Кожная токсичность 3 или 4 степени: Прервите лечение до тех пор, пока токсичность не улучшится, затем возобновите в уменьшенной дозе.
(5). Воздействие на опорно-двигательный аппарат
Повышение уровня ХБП 4 степени: Прервите лечение до тех пор, пока уровень ХБП не снизится до 0 или 1 степени, затем возобновите прием в сниженной дозе. Если уровень ХБП 4 степени не улучшится в течение 3 недель, прекратите окончательно. Повышение КФК (любой степени) при миалгии: Прервите лечение до тех пор, пока повышение КФК и миалгия не уменьшатся до 0 или 1 степени, затем возобновите прием в сниженной дозе. Если повышение КФК и миалгия не улучшатся в течение 3 недель, прекратите навсегда. Рабдомиолиз: Навсегда прекратить.
<сильный>(6). Другие токсичные вещества
Токсичность 2-й степени (непереносимая): Прервать лечение до тех пор, пока токсичность не улучшится до 0-й или 1-й степени, затем возобновить в уменьшенной дозе. Токсичность 3-й степени: Прервать лечение до тех пор, пока токсичность не улучшится до 0-й или 1-й степени, затем возобновить в уменьшенной дозе. Токсичность 4-й степени: Прервите лечение до тех пор, пока токсичность не улучшится до 0-й или 1-й степени, затем возобновите в уменьшенной дозе или рассмотрите возможность прекращения лечения.
<сильный>(7). Коррекция дозы при одновременном применении препаратов, влияющих на микросомальные ферменты печени
Избегайте одновременного применения селуметиниба с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4 или флуконазолом.
Если прием умеренного или сильного ингибитора CYP3A4 или флуконазола прекращен, возобновите прием селуметиниба в дозе до уровня, на котором он применялся до начала применения ингибитора или флуконазола, после 3-х конечных периодов полувыведения умеренного или сильного ингибитора CYP3A4 или флуконазола.
Применение селуметиниба в особых группах населения
1. Нарушение функции печени
(1). Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью): соответствующая доза не установлена.
(2). Умеренная печеночная недостаточность (группа В по классификации Чайлд-Пью): Уменьшите дозу селуметиниба до 20 мг/м2 два раза в день.
2. Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.
3. Пожилые пациенты
Конкретных рекомендаций по дозировке для пожилых пациентов не существует.
Противопоказания к приему селуметиниба
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме селуметиниба
1. Побочные эффекты на сердце
Безопасность селуметиниба у пациентов с нарушением ФВЛЖ в анамнезе или исходной фракцией выброса ниже установленного нижнего предела нормы (LLN) не установлена.
Оценивайте ФВЛЖ с помощью эхокардиографии до начала лечения, каждые 3 месяца в течение первого года лечения, затем каждые 6 месяцев после этого и по клиническим показаниям.
При возникновении дисфункции левого желудочка может потребоваться временное прерывание лечения, снижение дозы или прекращение приема селуметиниба.
Пациентам, которые прекращают прием селуметиниба из-за снижения ФВЛЖ, каждые 3-6 недель следует проводить эхокардиографию или МРТ сердца. Когда снижение ФВЛЖ достигает стационарного уровня LLN или выше, следует проводить эхокардиографию или МРТ сердца каждые 2-3 месяца или по указанию кардиолога.
2. Глазные эффекты
Также сообщалось о серьезных проявлениях глазной токсичности, а именно об окклюзии вен сетчатки и отслойке пигментного эпителия сетчатки (РПЭ), у взрослых с различными типами опухолей, получавших селуметиниб в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Применение селуметиниба у детей привело к постоянной отмене селуметиниба у педиатрических пациентов.
Проводите комплексное офтальмологическое обследование перед началом лечения селуметинибом, периодически во время лечения и по клиническим показаниям (т.е. при появлении новых или ухудшающихся нарушений зрения).
При возникновении окклюзии вен сетчатки следует навсегда прекратить прием селуметиниба. При возникновении РВП лечение временно прервать и проводить оптическую когерентную томографию каждые 3 недели, пока не пройдет РВП; затем прием селуметиниба можно возобновить в уменьшенной дозе.
Если во время лечения возникают другие проявления глазной токсичности, может потребоваться временное прекращение приема селуметиниба, снижение дозы или отмена препарата.
3. Желудочно-кишечные эффекты
Существует риск развития диареи. Сообщалось о серьезных случаях желудочно-кишечной токсичности, включая перфорацию желудочно-кишечного тракта, колит, кишечную непроходимость и инвагинацию кишечника, у взрослых с различными типами опухолей, получавших селуметиниб в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
При первых признаках неоформленного жидкого стула немедленно увеличьте потребление жидкости и назначьте противодиарейные препараты (например, лоперамид). Если диарея повторяется или не проходит, может потребоваться временное прекращение приема селуметиниба, снижение дозы или отмена препарата.
4. Кожные проявления
Следите за появлением сильной сыпи. Если во время лечения возникают другие кожные проявления, может потребоваться временное прерывание лечения, снижение дозы или прекращение приема селуметиниба.
5. Влияние на опорно-двигательный аппарат
Оценивайте концентрацию ХФК в сыворотке крови на исходном уровне, периодически во время лечения селуметинибом и по клиническим показаниям. Если происходит повышение концентрации ХФК, обследуйте пациента на предмет рабдомиолиза или других причин.
Если во время лечения возникают другие нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, может потребоваться временное прерывание лечения, снижение дозы или прекращение приема селуметиниба.
6. Потребление витамина Е и риск кровотечений
Если общее суточное потребление витамина Е (включая количество витамина Е в капсулах селуметиниба) превышает рекомендуемый или безопасный предел суточного потребления витамина Е, прием добавок витамина Е во время лечения селуметинибом не рекомендуется.
Пациенты, одновременно получающие варфарин или антагонисты антитромбоцитарных препаратов, подвержены повышенному риску кровотечения; наблюдайте за такими пациентами на предмет кровотечения и чаще оценивайте международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время. При необходимости скорректируйте дозу варфарина или антитромбоцитарных препаратов.
7. Заболеваемость и смертность плода/новорожденного
Основываясь на результатах исследований на животных и механизме действия селуметиниба, можно предположить, что он может нанести вред плоду. Сообщите беременным женщинам о потенциальном риске для плода.
Перед началом лечения селуметинибом необходимо проверить состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом и мужчинам, имеющим партнерш репродуктивного потенциала, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения селуметинибом и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Применение селуметиниба в особых группах населения
1. Беременность
Может нанести вред плоду. Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Период лактации
Селуметиниб и его активные метаболиты попадают в молоко крыс; неизвестно, попадают ли селуметиниб или его активные метаболиты в грудное молоко человека. Женщинам рекомендуется воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения этим препаратом и в течение 1 недели после приема последней дозы. Влияние этого препарата на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока неизвестно.
3. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность были установлены у детей в возрасте ≥2 лет с нейрофиброматозом 1-го типа (NF1) и неоперабельными плексиформными нейрофибромами с симптомами.
Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 2 лет не установлены. В исследованиях на животных сообщалось о случаях дисплазии пластинок роста. Поскольку этот препарат предназначен для длительного лечения педиатрических пациентов с плексиформными нейрофибромами NF1, требуется длительный мониторинг роста и развития.
4. Использование в пожилом возрасте
В клинические исследования не включались пациенты в возрасте ≥65 лет.
5. Нарушение функции печени
(1). Легкая степень нарушения функции печени (А по шкале Чайлд-Пью): Общее и несвязанное системное воздействие селуметиниба снизилось на 14% и 31% соответственно.
(2). Умеренная печеночная недостаточность (группа В по классификации Чайлд-Пью): общее и несвязанное системное воздействие селуметиниба увеличивалось на 59% и 41% соответственно. Уменьшите дозу селуметиниба до 20 мг/м2 два раза в день.
(3). Тяжелая печеночная недостаточность (С по классификации Чайлд-Пью): Общая и несвязанная системная экспозиция селуметиниба увеличивалась на 57% и в 3,2 раза соответственно. Подходящая доза для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не установлена.
6. Нарушение функции почек
(1). Системное воздействие у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе (клиренс креатинина<15>
(2). Пациентам с нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.
Распространенные побочные реакции при применении селуметиниба
Побочные реакции, отмеченные у ≥40% педиатрических пациентов: рвота, сыпь, боль в животе, диарея, тошнота, сухость кожи, повышенная утомляемость, боли в опорно-двигательном аппарате, лихорадка, угревидная сыпь, стоматит, головная боль, паронихия, зуд.
Лекарственное взаимодействие селуметиниба
Умеренные или сильные ингибиторы CYP3A4
Одновременное применение селуметиниба может привести к увеличению системного воздействия (площадь под кривой [AUC]) и повышению риска развития побочных реакций на селуметиниб. Избегайте одновременного применения.
Если невозможно избежать одновременного применения, уменьшите дозу селуметиниба с 25 мг/м2 два раза в день до 20 мг/м2 два раза в день; для пациентов, которые в настоящее время получают селуметиниб в дозе 20 мг/м2 два раза в день, уменьшите дозу до 15 мг/м2 два раза в день.
Фармакокинетика селуметиниба
1. Всасывание
Биодоступность: Средняя абсолютная биодоступность у взрослых составляет 62%. Среднее время достижения максимальной концентрации у детей в стабильном состоянии составляет 1-1,5 часа.
Питание: Популяционный фармакокинетический анализ, включавший детей и подростков с NF1 и неоперабельными плексиформными нейрофибромами, взрослых онкологических больных и здоровых взрослых людей, не выявил клинически значимого влияния пищи с низким или высоким содержанием жира на экспозицию селуметиниба.
2. Распределение
Степень распространения: Неизвестно, проникает ли селуметиниб в грудное молоко.
Связывание с белками плазмы: приблизительно 98,4% (96% связывается с альбумином,<35% -="">
3. Обмен веществ
Метаболизируется преимущественно CYP3A4 и, в меньшей степени, изоферментами CYP 2C19, 1A2, 2C9, 2E1 и 3A5. Глюкуронидация происходит с помощью UGT1A1 и UGT1A3.
Метаболизм N-десметилселуметиниба до активного метаболита опосредуется CYP2C19 и CYP1A2, при участии CYP2C9 и CYP2A6. N-десметилселуметиниб метаболизируется теми же путями, что и селуметиниб.
4. Устранение
Моча - 33% (<1%>
Период полувыведения: Средний период полувыведения у детей составляет приблизительно 6,2 часа.
Фармакокинетика селуметиниба в особых группах населения
1. У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) общее и несвязанное системное воздействие селуметиниба снизилось на 14% и 31% соответственно.
2. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (группа В по классификации Чайлд-Пью) общая и несвязанная системная экспозиция селуметиниба была увеличена на 59% и 41% соответственно.
3. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (С по классификации Чайлд-Пью) общее и несвязанное системное воздействие селуметиниба было увеличено на 57% и в 3,2 раза соответственно.
4. Системное воздействие у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе (клиренс креатинина<15>
5. В зависимости от расы (белые, азиаты, чернокожие) клинически значимых эффектов на фармакокинетику селуметиниба или N-десметилселуметиниба не выявлено.
Хранение селуметиниба
Капсулы для приема внутрь: Хранить при температуре от 20°C до 25°C (допускаются перепады температуры от 15°C до 30°C). Разлить в фирменную упаковку, плотно закрыть и предохранять от попадания влаги.
Механизм действия селуметиниба
Ингибитор митоген-активируемых внеклеточных киназ, регулируемых сигналом (MEK) 1 и MEK2.
В генетически модифицированной мышиной модели нейрофибром, имитирующей генотип и фенотип NF1 человека, пероральный прием селуметиниба ингибировал фосфорилирование ERK и уменьшал количество, объем и пролиферацию нейрофибром.
