Квизартиниб - это пероральный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы рецептора FLT3, который подавляет киназную активность FLT3 и его мутантов, блокирует передачу сигнала по нисходящей линии и, таким образом, подавляет пролиферацию лейкозных клеток.
I. Распознавание и связывание мишени
1. Нацеливание на тирозинкиназу рецептора FLT3
Мишенью квизартиниба является рецепторная тирозинкиназа FLT3, принадлежащая к семейству рецепторных тирозинкиназ III класса, которая играет регулирующую роль в пролиферации и дифференцировке гемопоэтических клеток-предшественников.
2. Конкурентное связывание с АТФ-связывающим доменом
Квизартиниб и его основной активный метаболит AC886 могут связываться с АТФ-связывающим доменом FLT3, конкурируя с АТФ за занятие каталитического участка и, таким образом, блокируя перенос фосфатных групп от киназы к белкам-субстратам.
3. Характеристики сходства для FLT3-ITD
В тестах на связывание квизартиниб и AC886 показали примерно в 10 раз более низкое сродство к мутанту FLT3-ITD, чем к FLT3 дикого типа, но все же эффективно связывались с его киназной активностью и ингибировали ее, что тесно связано с выбором его клинических показаний.
ii. Блокада сигнальных путей и антипролиферативные эффекты
1. Ингибирование аутофосфорилирования рецепторов
После того, как квизартиниб и AC886 связываются с FLT3, они ингибируют аутофосфорилирование рецептора, предотвращая его переход в активированное состояние и тем самым блокируя киназозависимую стадию инициации передачи сигналов.
2. Блокада нисходящей передачи сигналов рецептором FLT3
Как только аутофосфорилирование блокируется, нижестоящие каскады передачи сигналов FLT3 ингибируются, включая многочисленные пути, участвующие в регуляции выживания, пролиферации и дифференцировки клеток, тем самым ослабляя сигналы роста лейкозных клеток.
3. Ингибирование FLT3-ITD-зависимой клеточной пролиферации
Мутация FLT3-ITD вызывает стойкую лиганд-независимую активацию рецептора, что приводит к аномальной пролиферации клеток. Квизартиниб блокирует этот зависящий от мутации сигнал пролиферации посредством описанных выше механизмов и продемонстрировал противоопухолевую активность на мышиных моделях FLT3-ITD-зависимого лейкоза.
iii. Активный метаболит и характеристики селективности
1. Основной активный метаболит AC886
Квизартиниб подвергается окислительному метаболизму in vivo посредством CYP3A4/5 с образованием основного циркулирующего активного метаболита AC886. AC886 обладает сродством к FLT3, сравнимым с квизартинибом, и оба они вместе способствуют целевому ингибирующему эффекту.
2. Активация обмена веществ, не зависящая от одного исходного лекарственного средства
Поскольку AC886 также обладает ингибирующей активностью FLT3, эффективность квизартиниба зависит не только от исходного соединения, но и частично опосредуется его метаболитом, что позволяет поддерживать целевое ингибирование in vivo.
3. Низкий ингибирующий эффект на ферменты CYP
Квизартиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4, и AC886 также не ингибирует вышеуказанные ферменты CYP, что позволяет предположить, что механически он с меньшей вероятностью повлияет на выведение сопутствующих лекарственных препаратов путем ингибирования метаболических ферментов.
