Претоманид используется в составе комбинированной терапии с бедаквилином и линезолидом для лечения туберкулеза легких (ТБ) у взрослых.
Показания к приему претоманида
<ссылка>Претоманид показан в составе комбинированной терапии с бедаквилином и линезолидом для лечения туберкулеза легких у взрослых, которые устойчивы к изониазиду, рифамицинам, фторхинолонам и противомикробным препаратам второго ряда для инъекций, или у которых устойчивы к изониазиду и рифампицину и не переносят стандартную терапию или не реагируют на нее.
Ограничения по применению
Таблетки претоманида не показаны следующим пациентам:
Туберкулез легких, чувствительный к лекарственным препаратам.
Латентная инфекция, вызываемая микобактерией туберкулеза.
Внелегочная инфекция, вызванная микобактерией туберкулеза.
Туберкулез, резистентный к изониазиду и рифампицину, но чувствительный к стандартной терапии без непереносимости лечения.
Туберкулез с известной устойчивостью к любому компоненту комбинированной терапии.
Безопасность и эффективность таблеток Претоманида при применении с другими лекарственными средствами, кроме бедаквилина и линезолида (в рамках рекомендованного режима дозирования), не установлены.
Способ применения и дозы Претоманида
1. Важные инструкции по дозированию
Таблетки претоманида следует применять только в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования в комбинации с бедаквилином и линезолидом.
Комбинированный режим приема таблеток претоманида, бедаквилина и линезолида должен назначаться под непосредственным наблюдением.
Таблетки претоманида следует принимать во время еды в сочетании с бедаквилином и линезолидом.
Подчеркивайте пациентам необходимость прохождения всего курса терапии.
Если врач по соображениям безопасности прерывает комбинированный прием таблеток претоманида, бедаквилина и линезолида, пропущенные дозы могут быть восполнены в конце лечения; пропущенные дозы только линезолида из-за побочных реакций на линезолид восполнять не следует.
При необходимости курс комбинированного применения таблеток претоманида, бедаквилина и линезолида может быть продлен более чем на 26 недель.
2. Рекомендуемая дозировка
Таблетки претоманида следует принимать во время еды в сочетании с бедаквилином и линезолидом. Рекомендуемая дозировка и продолжительность приема таблеток претоманида, бедаквилина и линезолида в комбинации указаны ниже:
Таблетки претоманида:
Принимайте Претоманид в таблетках по 200 мг перорально (одна таблетка по 200 мг) один раз в день в течение 26 недель во время еды.
Принимайте таблетки претоманида целиком, запивая водой.
Взрослым пациентам, испытывающим трудности с глотанием, рекомендуется использовать один из следующих двух методов:
(1) Измельчите и суспендируйте таблетки претоманида
Измельчите и разведите таблетки претоманида в одной чайной ложке (примерно 5 мл) воды комнатной температуры, тщательно размешайте, чтобы получилась однородная масса.
Немедленно примите содержимое чашки внутрь.
Чтобы в стаканчике не осталось остатков таблеток, промойте его еще одной чайной ложкой (примерно 5 мл) воды и немедленно примите содержимое стаканчика внутрь.
Не храните смесь для последующего использования.
(2) Замочить, а затем раздавить таблетки претоманида
Замочите таблетки Претоманида в одной чайной ложке (примерно 5 мл) воды комнатной температуры на 4-5 минут, затем измельчите оставшиеся твердые частицы. Тщательно перемешайте, чтобы содержимое чашки перемешалось.
Немедленно примите содержимое чашки внутрь.
Чтобы в стаканчике не осталось остатков таблеток, промойте его еще одной чайной ложкой (примерно 5 мл) воды и немедленно примите содержимое стаканчика внутрь.
Не храните смесь для последующего использования.
Бедаквилин:
Используйте один из следующих двух режимов дозирования бедаквилина:
Бедаквилин по 400 мг перорально один раз в день в течение 2 недель, затем по 200 мг перорально три раза в неделю (с интервалом между приемами не менее 48 часов) в течение 24 недель, в общей сложности 26 недель.
Бедаквилин по 200 мг перорально один раз в день в течение 8 недель, затем по 100 мг перорально один раз в день в течение 18 недель, в общей сложности 26 недель.
Линезолид:
Предпочтительный режим дозирования линезолида: 600 мг внутрь один раз в день в течение 26 недель. При возникновении миелосупрессии, периферической нейропатии или оптической нейропатии дозу линезолида следует снизить до 300 мг один раз в день или прервать прием линезолида.
Альтернативный режим дозирования линезолида: 1200 мг перорально один раз в день в течение 26 недель. При возникновении миелосупрессии, периферической нейропатии или оптической нейропатии дозу линезолида следует снизить до 600 мг один раз в день, затем снизить до 300 мг один раз в день или прервать прием линезолида.
3. Оценка состояния перед началом комбинированного приема таблеток Претоманида, Бедаквилина и Линезолида
Оцените признаки и симптомы заболевания печени (например, усталость, анорексию, тошноту, желтуху, потемнение мочи, болезненность печени и гепатомегалию). Выполните лабораторные анализы (на аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, щелочную фосфатазу и билирубин).
Проведите полный анализ крови. Измерьте уровень калия, кальция и магния в сыворотке крови и скорректируйте его в случае отклонения от нормы. Перед началом лечения сделайте электрокардиограмму.
4. Прекращение приема препарата
Если прием бедаквилина или претоманида прекращен, следует также прекратить весь комбинированный курс лечения.
Если прием линезолида будет окончательно прекращен в течение первых четырех недель непрерывного лечения, прием бедаквилина и претоманида также следует прекратить. Если прием линезолида прекращен после первых четырех недель непрерывного лечения, продолжайте принимать бедаквилин и претоманид.
5. Лекарственные формы и дозировки
Таблетки претоманида по 200 мг представляют собой овальные таблетки от белого до темно-белого цвета, на одной стороне которых нанесена надпись M, а на другой - P200.
Противопоказания к приему Претоманида
При применении в комбинации с бедаквилином и линезолидом таблетки Претоманида противопоказаны пациентам, у которых есть противопоказания к приему бедаквилина и/или линезолида.
Изображение взято из открытых источников (например, с официального сайта FDA, официального сайта производителя innovator) только для справки.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме Претоманида
1. Риски, связанные с комбинированным лечением
Таблетки претоманида показаны как часть схемы лечения, включающей бедаквилин и линезолид. Для получения дополнительной информации о рисках, обратитесь к инструкциям по применению бедаквилина и линезолида. Предупреждения и предосторожности, связанные с бедаквилином и линезолидом, также применимы к их применению в комбинации с таблетками претоманида.
2. Гепатотоксичность
Сообщалось о побочных реакциях со стороны печени при комбинированном приеме таблеток претоманида, бедаквилина и линезолида. Во время лечения препаратом претоманид, особенно у пациентов с нарушением функции печени, следует избегать употребления алкоголя и гепатотоксичных препаратов, включая растительные добавки и лекарственные препараты, отличные от бедаквилина и линезолида.
Во время лечения необходимо следить за признаками и симптомами (например, утомляемостью, анорексией, тошнотой, желтухой, потемнением мочи, болезненностью печени и гепатомегалией) и проводить лабораторные анализы (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза и билирубин) как минимум в начале лечения, через две недели, затем ежемесячно и по мере необходимости.
При появлении новых или усиливающихся признаков нарушения функции печени проведите обследование на вирусный гепатит и прекратите прием других гепатотоксичных препаратов. Прекратите лечение по всей схеме, если произойдет что-либо из перечисленного ниже.:
Повышение уровня аминотрансфераз сопровождается повышением уровня общего билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы.
Повышение уровня аминотрансфераз более чем в 8 раз превышает верхнюю границу нормы.
Повышение уровня аминотрансфераз более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы и сохраняется более 2 недель.
3. Миелосупрессия
Сообщалось о случаях миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, тромбоцитопению и панцитопению) при комбинированном приеме таблеток претоманида, бедаквилина и линезолида. Миелосупрессия является известной побочной реакцией на линезолид. Анемия может быть опасной для жизни. Гематологические нарушения были обратимы, когда применение линезолида в составе комбинированной терапии было сокращено, прервано или отменено вовсе.
У пациентов, получающих линезолид в составе комбинированной терапии, необходимо контролировать общие показатели крови как минимум на начальном этапе, через две недели и ежемесячно в дальнейшем. Пациентам, у которых развивается или усугубляется миелосупрессия, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы линезолида до половины или прекращения приема линезолида.
4. Периферическая нейропатия и оптическая невропатия
Сообщалось о случаях периферической нейропатии и нейропатии зрительного нерва при комбинированном приеме таблеток претоманида, бедаквилина и линезолида. Известно, что при длительном применении линезолида развивается нейропатия. Нейропатия, связанная с приемом линезолида, как правило, обратима или улучшается при соответствующем мониторинге, прерывании лечения, снижении дозы или отмене линезолида.
При наблюдении улучшения состояния при периферической невропатии может быть рассмотрен вопрос о возобновлении приема линезолида в половине начальной дозы. У всех пациентов, получающих комбинированную терапию, необходимо контролировать зрительные функции; если у пациента развиваются симптомы нарушения зрения, следует прервать прием линезолида и незамедлительно провести офтальмологическое обследование.
5. Удлинение интервала QT
Сообщалось об увеличении интервала QT при комбинированном приеме таблеток претоманида, бедаквилина и линезолида. Известно, что удлинение интервала QT является побочной реакцией на бедаквилин. Выполните электрокардиограмму перед началом лечения по комбинированной схеме и, по крайней мере, через 2, 12 и 24 недели после начала лечения. Определите исходный уровень калия, кальция и магния в сыворотке крови и скорректируйте его в случае отклонения от нормы. При обнаружении удлинения интервала QT контролируйте уровень электролитов.
У пациентов, получающих бедаквилин в составе комбинированной терапии, риск удлинения интервала QT может быть повышен по следующим причинам: наличие в анамнезе торсады пуантена, врожденного синдрома удлиненного интервала QT, неконтролируемого гипотиреоза, неконтролируемой брадиаритмии, некомпенсированной сердечной недостаточности или уровня кальция, магния или калия в сыворотке крови ниже нижней границы нормы. При необходимости, при благоприятной оценке соотношения пользы и риска и частом мониторинге ЭКГ у этих пациентов может быть рассмотрен вопрос о начале лечения бедаквилином.
Если у пациента развивается клинически значимая желудочковая аритмия или интервал QTcF превышает 500 мс (подтвержденный повторной электрокардиограммой), прекратите комбинированный прием таблеток Претоманида, бедаквилина и линезолида. При возникновении обморока выполните электрокардиограмму, чтобы выявить удлинение интервала QT.
Побочные реакции при приеме Претоманида
1. Желудочно-кишечные расстройства: панкреатит, нарушение пищеварения.
2. Исследования: Повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, креатинина в крови, щелочной фосфатазы в крови.
3. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения.
4. Нарушения обмена веществ и питания: гипомагниемия, гипергликемия, гипокалиемия, гиперкалиемический синдром, гипонатриемия.
5. Расстройства нервной системы: головокружение, судороги.
6. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сухость кожи, сыпь.
7. Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: Боли в опорно-двигательном аппарате.
Лекарственные взаимодействия с претоманидом
1. Влияние других лекарственных средств на претоманид
(1), индукторы CYP3A4
Одновременное применение претоманида с рифампицином и эфавирензом приводило к снижению концентрации претоманида в плазме крови. Избегайте одновременного применения комбинации таблеток претоманида, бедаквилина и линезолида с рифампицином, эфавирензом или другими сильными или умеренными индукторами CYP3A4.
(2), Лопинавир/ритонавир
Одновременное применение претоманида с лопинавиром/ритонавиром не влияет на концентрацию претоманида в плазме крови. Лопинавир/ритонавир можно применять одновременно с комбинированным приемом таблеток претоманида, бедаквилина и линезолида.
2. Влияние Претоманида на другие лекарственные препараты
(1), мидазолам
Одновременное применение претоманида с мидазоламом, субстратом CYP3A4, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мидазолама или его основного метаболита, 1-гидроксимидазолама. Комбинированный режим приема таблеток претоманида, бедаквилина и линезолида может применяться одновременно с препаратами-субстратами CYP3A4.
(2), Субстраты переносчика органических анионов 3, BCRP, OATP1B3 и P-gp
Влияние сопутствующего приема претоманида на фармакокинетику субстратов OAT3 человека неизвестно. Однако исследования in vitro показали, что претоманид значительно ингибирует транспортер лекарственных средств OAT3, что может клинически привести к повышению концентрации препаратов-субстратов OAT3 и может увеличить риск побочных реакций, связанных с этими препаратами.
Если претоманид назначается одновременно с препаратами-субстратами OAT3 (например, метотрексатом, индометацином, ципрофлоксацином), необходимо усилить наблюдение за побочными реакциями, связанными с препаратом-субстратом OAT3, и рассмотреть возможность снижения дозы препарата-субстрата OAT3 при необходимости.
Исследования In vitro не позволяют исключить, что претоманид является ингибитором BCRP, OATP1B3 и P-gp. Клинических исследований для изучения этих взаимодействий не проводилось. Следовательно, нельзя исключать, что одновременное применение претоманида с чувствительными субстратами OATP1B3 (например, валсартаном, статинами), субстратами BCRP (например, розувастатином, празозином, глибуридом, сульфасалазином) и субстратами P-gp (например, дигоксином, дабигатрана этексилатом, верапамилом) может увеличить их воздействие. При одновременном применении претоманида с субстратами OATP1B3, BCRP или P-gp необходимо усилить наблюдение за побочными реакциями, связанными с одновременным приемом препарата.
Использование в определенных популяциях для лечения претоманида
1. Беременность
Нет исследований или доступных данных о применении претоманида беременными женщинами, которые бы указывали на какой-либо риск, связанный с приемом препарата. Активный туберкулез во время беременности представляет опасность. При применении таблеток Претоманида в комбинации с бедаквилином и линезолидом информация о беременности, касающаяся бедаквилина и линезолида, также применима к этой комбинированной схеме лечения.
2. Период лактации
Нет информации о наличии претоманида в грудном молоке у женщин или о его влиянии на выработку молока или на грудное вскармливание младенцев. Претоманид был обнаружен в молоке крыс. Если лекарственное средство содержится в молоке животных, вполне вероятно, что оно будет присутствовать и в грудном молоке женщин.
Принимая во внимание возможные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья, клиническую потребность матери в таблетках претоманида и любые потенциальные побочные эффекты таблеток претоманида для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или основное заболевание матери.
3. Самцы с репродуктивным потенциалом
У самцов крыс и мышей, получавших претоманид перорально, наблюдалось снижение фертильности и/или токсичность для яичек. Эти эффекты были связаны с гормональными изменениями у грызунов, включая снижение уровня ингибина В сыворотке крови и повышение уровня фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона в сыворотке крови.
В настоящее время нельзя исключать возможность снижения фертильности и токсичности для яичек у людей мужского пола.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения таблеток Претоманида у детей не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
В клинических исследованиях комбинированного режима приема таблеток претоманида, бедаквилина и линезолида не участвовало достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов.
6. Нарушение функции печени
Влияние нарушения функции печени на безопасность, эффективность и фармакокинетику претоманида неизвестно.
7. Нарушение функции почек
Влияние нарушения функции почек на безопасность, эффективность и фармакокинетику претоманида неизвестно.
Механизм действия претоманида
Претоманид является нитроимидазооксазиновым антимикобактериальным средством. Претоманид убивает активно размножающиеся микобактерии туберкулеза, подавляя биосинтез миколовых кислот, тем самым блокируя образование клеточных стенок. В анаэробных условиях, против нереплицирующихся бактерий, претоманид действует как респираторный яд после высвобождения оксида азота. Все эти действия требуют нитровосстановления претоманида внутри микобактериальной клетки с помощью деазафлавин-зависимой нитроредуктазы, которая зависит от восстановленной формы кофактора F420. Восстановление уровня F420 осуществляется с помощью F420-зависимой глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Фармакокинетика претоманида
1. Всасывание
При приеме во время еды с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 150, 250 и 500-600 калорий из белков, углеводов и жиров соответственно), по сравнению с приемом натощак, средняя Cmax претоманида в таблетках для приема внутрь увеличивалась на 76%, а среднее значение AUCinf увеличивалось на 88%.
2. Распределение
Связывание претоманида с белками плазмы крови составляет приблизительно 86,4%.
3. Метаболизм
Претоманид метаболизируется несколькими восстановительными и окислительными путями, при этом ни один из них не считается преобладающим. Исследования in vitro с использованием рекомбинантного CYP3A4 показали, что этот фермент отвечает примерно за 20% метаболизма претоманида.
4. Выделение
У здоровых взрослых мужчин, получавших перорально 1100 мг претоманида, меченного 14С, в среднем 53% радиоактивной дозы выводилось с мочой и 38% - с калом, главным образом в виде метаболитов; примерно 1% радиоактивной дозы выводилось с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика претоманида в определенных популяциях
Не было отмечено клинически значимых различий в фармакокинетике претоманида в зависимости от пола, массы тела, расы, наличия туберкулеза легких или ВИЧ-инфекции. Влияние почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетику претоманида неизвестно.
Условия хранения Претоманида
Хранить при температуре ниже 30°C, разливать только в оригинальную упаковку и держать ее плотно закрытой.
Информация о консультировании пациента
1. Проинформируйте пациентов или лиц, осуществляющих уход, о том, что таблетки Претоманида назначаются в составе комбинированной терапии с бедаквилином и линезолидом и показаны только взрослым пациентам с туберкулезом, которые устойчивы к изониазиду, рифамицинам, фторхинолонам и противомикробным препаратам второго ряда для инъекций, или которые устойчивы к изониазиду и рифампицину и не переносят их. не реагирует на стандартную терапию.
Эта схема лечения не показана для лечения латентной инфекции или внелегочной инфекции, вызванной микобактериями туберкулеза, туберкулеза легких, чувствительного к лекарственным средствам, туберкулеза, резистентного к изониазиду и рифампицину, но чувствительного к стандартной терапии без непереносимости лечения, или пациентов с известной резистентностью к любому компоненту схемы лечения.
2. Проинформируйте пациентов о том, что при комбинированном приеме таблеток Претоманида, бедаквилина и линезолида могут возникать следующие серьезные побочные реакции: нарушения работы печеночных ферментов, миелосупрессия, включая анемию, периферическая нейропатия и оптическая нейропатия, а также нарушения сердечного ритма.
3. Другие серьезные побочные реакции, связанные с применением линезолида, включают серотониновый синдром, лактоацидоз и судороги.
