Пиртобрутиниб - это нековалентный обратимый ингибитор BTK, разработанный компанией Eli Lilly and Company (США). BTK - это сигнальный белок, участвующий в работе рецепторов В-клеточных антигенов (BCR) и цитокиновых рецепторов. Препарат был впервые одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 27 января 2023 года, а затем получил расширенное разрешение на применение 1 декабря того же года. Пиртобрутиниб ингибирует BTK-опосредованную экспрессию CD69 в В-клетках и подавляет пролиферацию злокачественных В-клеток.
(I) Указания
1. Рецидивирующая или рефрактерная лимфома из мантийных клеток
Пиртобрутиниб показан взрослым пациентам с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой мантийных клеток (MCL), которые ранее получали по крайней мере две системные терапии, включая ингибитор BTK.
2. Хронический лимфолейкоз или мелкоклеточная лимфома
Пиртобрутиниб показан взрослым пациентам с хроническим лимфолейкозом или мелкоклеточной лимфомой (ХЛЛ/SLL), которые ранее получали по крайней мере две системные терапии, включая ингибитор BTK и ингибитор BCL-2.
(II) Способ применения и дозы
1. Рекомендуемая доза
Принимайте 200 мг пиртобрутиниба перорально один раз в день до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
2. Коррекция дозы при побочных реакциях
(1). Ситуации с побочными реакциями
a. Негематологическая токсичность 3-й степени или выше.
b. Абсолютное количество нейтрофилов<1 0="" -="">
c. Абсолютное количество нейтрофилов<0,5>
d. Количество тромбоцитов<50-25>
e. Количество тромбоцитов<25>
(2). Коррекция дозы
a. При первом появлении: Прервать лечение пиртобрутинибом до восстановления до 1-й степени или исходного уровня, затем возобновить в первоначальной дозе (200 мг один раз в день).
<сильный>б. Во втором случае:
Прервите лечение пиртобрутинибом до восстановления до 1-й степени или исходного уровня, затем возобновите прием 100 мг один раз в день.
в. Третий случай: прервать лечение пиртобрутинибом до восстановления до 1-й степени или исходного уровня, затем возобновить прием 50 мг один раз в день.
<сильный>d. Четвертый случай: Прекратите лечение Пиртобрутинибом.
e. Коррекция дозы при бессимптомном лимфоцитозе не рекомендуется.
3. Коррекция дозы для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15-29 мл/мин), если текущая доза пиртобрутиниба составляет 200 мг, уменьшите дозу до 100 мг один раз в сутки; если текущая доза не составляет 200 мг, уменьшите суточную дозу на 50 мг; если вы уже принимаете самую низкую дозу - 50 мг один раз в сутки, прекратите лечение. Пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30-89 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
4. Коррекция дозы при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A
По возможности следует избегать одновременного применения пиртобрутиниба с сильными ингибиторами CYP3A. Если необходимо одновременное применение, уменьшите дозу пиртобрутиниба на 50 мг (если текущая доза составляет 50 мг один раз в день, лечение следует прервать). После прекращения приема сильного ингибитора CYP3A в течение 5 периодов полувыведения доза пиртобрутиниба, принятая до одновременного применения, может быть возобновлена.
5. Коррекция дозы при одновременном применении с индукторами CYP3A
Избегайте одновременного применения пиртобрутиниба с сильными или умеренными индукторами CYP3A. Если необходимо одновременное применение с умеренным индуктором CYP3A, скорректируйте дозу в соответствии с текущей: увеличьте с 200 мг один раз в сутки до 300 мг; для доз 50 мг или 100 мг один раз в сутки увеличьте на 50 мг каждую.
Рекомендуемая статья: Рекомендуемая доза пиртобрутиниба
(III) Меры предосторожности при приеме лекарств
1. Администрирование
Принимайте таблетки пиртобрутиниба целиком, запивая водой. Не разрезайте, не крошите и не разжевывайте таблетки. Принимайте пиртобрутиниб в одно и то же время каждый день, с пищей или без нее.
2. Прием пропущенных доз
Если прием пиртобрутиниба был пропущен более чем на 12 часов, не восполняйте дозу и принимайте следующую дозу по расписанию.
(IV) Лекарственные формы и описание
1. Таблетка по 50 мг синего цвета, дугообразно-треугольная, покрытая пленочной оболочкой, с надписью "Lilly50" на одной стороне и "6902" на другой.
2. таблетка по 100 мг: синяя, круглая, покрытая пленочной оболочкой, с надписью "Lilly100" на одной стороне и "7026" на другой.
(V) Побочные реакции
1. Распространенные побочные реакции при применении пиртобрутиниба
Усталость, боли в опорно-двигательном аппарате, диарея, COVID-19, кровоподтеки и кашель отмечались у ≥20% пациентов.
2. Лабораторные отклонения при приеме пиртобрутиниба 3 или 4 степени
Нейтропения, лимфоцитопения, тромбоцитопения и анемия отмечались у ≥10% пациентов.
Рекомендуемая статья: Распространенные побочные реакции при приеме пиртобрутиниба
(VI) Предупреждения и меры предосторожности
1. Инфекции
У пациентов, получавших пиртобрутиниб, отмечались случаи летальных исходов и серьезных инфекций (включая бактериальные, вирусные или грибковые инфекции), а также оппортунистические инфекции. Рассмотрите возможность проведения профилактических мероприятий для пациентов с повышенным риском развития инфекций, включая оппортунистические инфекции, с помощью вакцинации и противомикробной профилактики.
2. Кровотечение
При применении пиртобрутиниба отмечались случаи летального исхода и серьезных кровотечений. Рассмотрите риски и преимущества одновременного применения антитромботических препаратов с пиртобрутинибом. Наблюдайте за пациентами на предмет появления признаков кровотечения. В зависимости от тяжести кровотечения уменьшите дозу, временно прекратите прием пиртобрутиниба или полностью прекратите его применение.
3. Цитопении
Пиртобрутиниб может вызывать цитопению, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. Во время лечения регулярно контролируйте общий анализ крови. В зависимости от тяжести заболевания уменьшите дозу, временно прекратите прием пиртобрутиниба или полностью прекратите его применение.
4. Нарушения сердечного ритма
Сообщалось о нарушениях сердечного ритма, включая фибрилляцию и трепетание предсердий, у пациентов, получавших пиртобрутиниб. Следите за признаками и симптомами аритмии (например, учащенное сердцебиение, головокружение, обмороки, одышка) и принимайте соответствующие меры. В зависимости от степени тяжести, уменьшите дозу, временно прекратите прием пиртобрутиниба или полностью прекратите его применение.
5. Вторичные первичные злокачественные новообразования
У пациентов, получающих монотерапию пиртобрутинибом, могут возникать вторичные первичные злокачественные новообразования, в том числе другие виды рака кожи. Наиболее распространенным злокачественным новообразованием был немеланомный рак кожи. К другим вторичным первичным злокачественным новообразованиям относятся солидные опухоли (включая рак мочеполовой системы и рак молочной железы) и меланома. Рекомендуйте пациентам пользоваться солнцезащитными кремами и следить за развитием вторичных первичных злокачественных новообразований.
6. Hepatotoxicity
Hepatotoxicity, including serious, life-threatening, and potentially fatal cases of drug-induced liver injury (DILI), has occurred in patients treated with Bruton's tyrosine kinase inhibitors, including Pirtobrutinib. If drug-induced liver injury is suspected, interrupt Pirtobrutinib. After confirming drug-induced liver injury, permanently discontinue Pirtobrutinib.
7. Embryo-Fetal Toxicity
Based on findings from animal studies, Pirtobrutinib can cause fetal harm when administered to pregnant women. Advise pregnant women of the potential risk to the fetus. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Pirtobrutinib and for one week after the last dose.
(VII) Use in Specific Populations
1. Pregnancy
Based on findings from animal studies, Pirtobrutinib can cause fetal harm when administered to pregnant women. There are no available data on the use of Pirtobrutinib in pregnant women to assess drug-related risks. Advise pregnant women of the potential risk to the fetus.
2. Lactation
There are no data on the presence of Pirtobrutinib in human milk or its effects on the breastfed child or milk production. Because of the potential for serious adverse reactions in the breastfed child, advise women not to breastfeed during treatment with Pirtobrutinib and for one week after the last dose.
3. Females and Males of Reproductive Potential
Verify pregnancy status in females of reproductive potential before initiating Pirtobrutinib. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Pirtobrutinib and for one week after the last dose.
4. Pediatric Patients
The safety and efficacy of Pirtobrutinib in pediatric patients have not been established.
5. Elderly Patients
In the pooled safety population of patients with hematologic malignancies, 401 (68%) were 65 years and older, and 154 (26%) were 75 years and older. The rate of Grade 3 adverse reactions and serious adverse reactions was higher in patients 65 years and older compared to patients younger than 65 years.
6. Renal Impairment
Severe renal impairment (eGFR 15-29 mL/min) increases Pirtobrutinib exposure. Reduce the dose of Pirtobrutinib for patients with severe renal impairment. No dose adjustment is recommended for patients with mild (60-89 mL/min) or moderate (30-59 mL/min) renal impairment.
(VIII) Drug Interactions
1. Effect of Other Drugs on Pirtobrutinib
(1). Strong CYP3A Inhibitors
Pirtobrutinib is a CYP3A substrate. Concomitant use of Pirtobrutinib with a strong CYP3A inhibitor increases Pirtobrutinib systemic exposure, which may increase the risk of adverse reactions to Pirtobrutinib. Avoid concomitant use of strong CYP3A inhibitors during Pirtobrutinib treatment. If concomitant use with a strong CYP3A inhibitor is unavoidable, reduce the Pirtobrutinib dose.
(2). Strong or Moderate CYP3A Inducers
Concomitant use of Pirtobrutinib with a strong or moderate CYP3A inducer decreases Pirtobrutinib systemic exposure, which may reduce Pirtobrutinib efficacy. Avoid concomitant use of Pirtobrutinib with strong or moderate CYP3A inducers. If concomitant use with a moderate CYP3A inducer is unavoidable, increase the Pirtobrutinib dose.
2. Effect of Pirtobrutinib on Other Drugs
Sensitive CYP2C8, CYP2C19, CYP3A, P-gp or BCRP Substrates
Concomitant use of Pirtobrutinib with sensitive P-gp, CYP2C8, BCRP, CYP2C19, or CYP3A substrates increases the plasma concentrations of these substrates. For substrate drugs where even small changes in plasma concentration may increase the risk of adverse reactions, follow the dosing recommendations provided in their approved product labeling regarding sensitive CYP2C8, CYP2C19, CYP3A, P-gp, or BCRP substrates.
(IX) Overdosage
Information is not provided in the prescribing information.
(X) Shelf Life
24 months.
(XI) Storage
Store Pirtobrutinib tablets at room temperature between 20°C and 25°C; excursions permitted between 15°C and 30°C.
(XII) Pharmacokinetics
1. Absorption
The absolute bioavailability of Pirtobrutinib after a single oral 200 mg dose is 85.5% (range 75.9% to 90.9%). Median time to peak plasma concentration is approximately 2 hours (0.833 to 4.15 hours).
2. Distribution
The mean apparent central volume of distribution of Pirtobrutinib is 34.1 L. The human protein binding of Pirtobrutinib is 96%, independent of concentration in vitro. The mean blood-to-plasma ratio is 0.79.
3. Elimination
The effective half-life of Pirtobrutinib is approximately 19 hours, and the mean (CV%) apparent clearance is 2.05 L/h (37.2%).
4. Metabolism
Pirtobrutinib is primarily metabolized by CYP3A4 in vitro and directly glucuronidated by UGT1A8 and UGT1A9.
