Момелотиниб показан при миелофиброзе средней степени или высокого риска (включая первичный и вторичный миелофиброз, такой как истинная полицитемия или эссенциальная тромбоцитемия), особенно у взрослых пациентов с анемией.
Показания к применению момелотиниба
<ссылка>Момелотиниб показан для лечения взрослых с миелофиброзом средней степени или высокого риска (включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз после истинной полицитемии и после эссенциальной тромбоцитемии) на фоне анемии.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов определило это лекарственное средство как орфанное.
Способ применения и дозы момелотиниба
1. Скрининг перед началом лечения
Получите полный анализ крови (включая количество тромбоцитов и нейтрофилов).
Получите результаты функциональных тестов печени. Пациентам с активным неконтролируемым острым или хроническим заболеванием печени следует отложить начало лечения до выяснения очевидной причины и проведения лечения по клиническим показаниям.
Пациентам с инфекцией, вызванной вирусом гепатита В, необходимо пройти серологический анализ на гепатит В. Если поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и/или антитела к ядру гепатита В (анти-HBc) являются положительными, проконсультируйтесь с гепатологом, чтобы решить, следует ли проводить мониторинг вирусной реактивации или профилактическое лечение гепатита В.
Оцените преимущества и риски серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, особенно у курильщиков в настоящее время или в прошлом, а также у пациентов с другими факторами сердечно-сосудистого риска.
2. Наблюдение за пациентом
Проводите полный анализ крови (включая количество тромбоцитов и нейтрофилов) во время лечения и периодически по клиническим показаниям.
Контролируйте функцию печени (включая уровень АСТ, АЛТ и билирубина) ежемесячно в течение первых 6 месяцев лечения, а затем периодически по клиническим показаниям.
Следите за признаками и симптомами инфекции (включая реактивацию гепатита В) и начинайте соответствующее лечение.
Оцените преимущества и риски серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий во время продолжения лечения, особенно у нынешних или бывших курильщиков и пациентов с другими факторами сердечно-сосудистого риска.
Следите за развитием вторичных злокачественных новообразований, особенно у нынешних или бывших курильщиков.
Оцените симптомы тромбоза (включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии) и назначьте соответствующее лечение.
3. Способ применения
Таблетки проглатывают целиком. Не режьте, не крошите и не жуйте.
Можно принимать как с пищей, так и без нее.
4. Дозировка
200 мг один раз в день, с пищей или без нее.
5. Пропущенная доза
Если прием препарата пропущен, примите следующую запланированную дозу на следующий день.
6. Корректировка дозы с учетом токсичности
В связи с гематологическими и негематологическими побочными реакциями рекомендуется коррекция дозы (см. таблицы 1 и 2). Пациентам, которые не переносят прием 100 мг один раз в день, следует прекратить лечение.
В зависимости от клинического состояния может быть рассмотрен вопрос о восстановлении или повышении начальной дозы препарата.
Если предыдущая доза составляла 100 мг, лечение можно возобновить с приема 100 мг.
7. Коррекция дозы при тромбоцитопении, ассоциированной с момелотинибом
При исходном количестве тромбоцитов ≥100 000/мм3 и текущем количестве тромбоцитов от 20 000 до<50 000="">
При исходном количестве тромбоцитов ≥100 000/мм3 и текущем количестве тромбоцитов<20 000="">
При исходном количестве тромбоцитов от ≥50 000 до<100 000="">
При исходном количестве тромбоцитов<50 000="">
В зависимости от клинического состояния может быть рассмотрен вопрос о возобновлении лечения или повышении начальной дозы. Если предыдущая доза составляла 100 мг, лечение можно возобновить с дозы 100 мг.
8. Рекомендуемая коррекция дозы при побочных реакциях, связанных с приемом момелотиниба
Нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов<500>
Прервите лечение до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет ≥750/мм3; затем возобновите его в суточной дозе, уменьшенной на 50 мг по сравнению с последней введенной дозой.
Гепатотоксичность (если не установлена другая очевидная причина)
АЛТ и/или АСТ >5-кратного превышения нормы (или >5-кратного превышения исходного уровня, если исходный уровень ненормален) и/или общего билирубина >2-кратного превышения нормы (или >2-кратного превышения исходного уровня, если исходный уровень ненормален): Прервать лечение до тех пор, пока АСТ и АЛТ не станут в 2 раза выше нормы или исходный уровень общего билирубина в 1,5 раза превышает норму или исходный уровень; затем возобновите прием в суточной дозе, сниженной на 50 мг по сравнению с последней введенной дозой. Если повышение АЛТ или АСТ более чем в 5 раз превысит норму, прекратите прием препарата навсегда.
Другая негематологическая токсичность (степень 3 или выше)
Прервите лечение до тех пор, пока токсичность не снизится до 1-й степени или ниже (или до исходного уровня); затем возобновите лечение в суточной дозе, сниженной на 50 мг по сравнению с последней введенной дозой.
9. Конкретные популяции
Нарушение функции печени
При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза составляет 150 мг один раз в сутки.
При легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек
В настоящее время нет конкретных рекомендаций по дозировке.
Пациенты пожилого возраста
В настоящее время нет конкретных рекомендаций по дозировке.
Противопоказания к приему момелотиниба
Ни один из них не был идентифицирован.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме момелотиниба
1. Риск заражения
Сообщалось о серьезных (в том числе смертельных) инфекциях (например, бактериальных и вирусных инфекциях, включая COVID-19). Отложите начало приема момелотиниба до тех пор, пока активные инфекции не будут взяты под контроль. Наблюдайте за пациентами на предмет признаков и симптомов инфекции и начинайте соответствующее лечение.
2. Тромбоцитопения и нейтропения
Момелотиниб может вызывать тромбоцитопению и нейтропению. Перед началом лечения и периодически по клиническим показаниям во время лечения необходимо проводить общий анализ крови (включая количество тромбоцитов и нейтрофилов). Отмените или уменьшите дозу при тромбоцитопении или нейтропении (см. таблицы 1 и 2).
3. Гепатотоксичность
Сообщалось об обратимых повреждениях печени, вызванных лекарственными препаратами, включая появление новых или ухудшение показателей АЛТ, АСТ и общего билирубина.
Пациентам с активным неконтролируемым острым или хроническим заболеванием печени следует отложить начало приема момелотиниба до тех пор, пока не будет выяснена очевидная причина и проведено лечение в соответствии с клиническими показаниями.
Назначая момелотиниб, ознакомьтесь с рекомендованной производителем дозировкой при нарушении функции печени. Контролируйте функциональные показатели печени на начальном этапе, ежемесячно в течение первых 6 месяцев, а затем периодически по клиническим показаниям. При подозрении на повышение уровня АЛТ, АСТ или билирубина, связанных с лечением, скорректируйте дозировку.
4. Серьезные побочные реакции со стороны кожи
Сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны кожи, включая токсический эпидермальный некролиз. При появлении признаков или симптомов серьезных кожных реакций следует прервать лечение до выяснения причины реакции. Рассмотрите возможность скорейшей консультации с дерматологом. Если установлено, что реакция связана с лечением, следует прекратить лечение. Не следует повторно назначать момелотиниб пациентам, у которых во время лечения наблюдались серьезные кожные побочные реакции или другие кожные реакции, угрожающие жизни.
5. Основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события
У пациентов с ревматоидным артритом (показание, для лечения которого момелотиниб не одобрен) другой ингибитор JAK повышал риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (включая сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт) по сравнению с блокаторами ФНО.
Оценивайте преимущества и риски перед началом или продолжением лечения, особенно у курильщиков, которые в настоящее время или в прошлом курили, и у пациентов с другими факторами сердечно-сосудистого риска. Информируйте пациентов о симптомах серьезных сердечно-сосудистых осложнений и мерах, которые необходимо предпринять в случае их возникновения.
6. Тромбоз
У пациентов с ревматоидным артритом (показание, для лечения которого момелотиниб не одобрен) другой ингибитор JAK повышал риск тромбоза (включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии и артериальный тромбоз) по сравнению с блокаторами TNF. Обследуйте пациентов с симптомами тромбоза и назначьте соответствующее лечение.
7. Злокачественные новообразования
У пациентов с ревматоидным артритом (показание, для лечения которого момелотиниб не одобрен) другой ингибитор JAK повышал риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований (за исключением немеланомного рака кожи) по сравнению с блокаторами TNF.
Курильщики, которые в настоящее время или в прошлом курили, подвержены повышенному риску. Прежде чем начинать или продолжать лечение, оцените преимущества и риски, особенно у пациентов с известными злокачественными новообразованиями (кроме успешно излеченного немеланомного рака кожи), у пациентов, у которых развиваются злокачественные новообразования, и у курильщиков, которые в настоящее время или в прошлом курили.
Применение момелотиниба в определенных популяциях
1. Беременность
Момелотиниб следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
2. Период лактации
Нет данных о наличии момелотиниба или его метаболитов в грудном молоке, воздействии на грудных детей или на выработку молока. Неизвестно, проникает ли момелотиниб в грудное молоко. Из-за потенциального развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и, по крайней мере, в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Рекомендуйте небеременным женщинам с репродуктивным потенциалом использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения и в течение, по крайней мере, 1 недели после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
5. Применение в пожилом возрасте
Не было отмечено общих различий в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми взрослыми пациентами.
6. Нарушение функции печени
Воздействие увеличивается при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью). При тяжелой печеночной недостаточности рекомендуется коррекция дозы.
При легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не наблюдалось клинически значимых изменений в экспозиции.
7. Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек (РСКФ варьировала от 16,4 до >120 мл/мин/1,73 м2) не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике. Влияние терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа, неизвестно.
Побочные реакции на момелотиниб
К наиболее распространенным побочным реакциям (≥20%) относятся: тромбоцитопения, кровотечения, бактериальная инфекция, повышенная утомляемость, головокружение, диарея, тошнота.
Лекарственное взаимодействие момелотиниба
1. Лекарственные средства, которые влияют на микросомальные ферменты печени или метаболизируются ими
Метаболизируется несколькими изоферментами CYP, включая CYP3A4 (36%), CYP2C8 (19%), CYP2C9 (17%), CYP2C19 (19%) и CYP1A2 (9%). Не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий с индукторами, ингибиторами и субстратами CYP3A4.
2. Лекарственные средства, воздействующие на транспортные системы или зависящие от них самих
Момелотиниб является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. Одновременное применение с ингибиторами OATP1B1 или OATP1B3 увеличивает Cmax и AUC, что может увеличить риск развития побочных реакций на момелотиниб. Наблюдайте за пациентами, одновременно получающими ингибиторы OATP1B1/1B3, на предмет побочных реакций и рассмотрите возможность коррекции дозы момелотиниба.
Момелотиниб может усиливать воздействие субстратов BCRP, тем самым повышая риск побочных реакций на субстрат BCRP. Может потребоваться коррекция дозы для других субстратов BCRP. Следуйте рекомендациям, приведенным в информации о продукте для других субстратов BCRP.
3. Специфические лекарственные средства
Одновременное применение с мидазоламом: Клинически значимых различий в фармакокинетике мидазолама не наблюдалось.
Одновременное применение с омепразолом: Клинически значимых различий в фармакокинетике момелотиниба и его метаболита M21 не наблюдалось.
При одновременном применении с рифампицином Cmax момелотиниба увеличивается на 40%, AUC - на 57%; Cmax метаболита M21 увеличивается на 6%, AUC - на 12%. Следите за появлением побочных реакций и рассмотрите возможность коррекции дозы момелотиниба.
При одновременном применении с ритонавиром не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике момелотиниба и его метаболита M21.
Одновременное применение с розувастатином: При одновременном применении однократной дозы розувастатина в дозе 10 мг с многократными дозами момелотиниба Cmax и AUC розувастатина увеличивались на 220% и 170% соответственно. Розувастатин следует назначать в дозе 5 мг, при этом доза не должна превышать 10 мг один раз в день.
Механизм действия момелотиниба
Ингибирует JAK1 и JAK2 дикого типа, а также мутантную JAK2V617F, киназы, участвующие в передаче сигналов цитокинов и факторов роста, важных для кроветворения и иммунной функции.
Момелотиниб и его основной метаболит (M21) обладают большей ингибирующей активностью в отношении JAK2, чем в отношении JAK3 и тирозинкиназы 2.
Момелотиниб и М21 также дополнительно ингибируют рецептор активина А типа 1 (ACVR1, также известный как киназа, подобная рецептору активина 2), тем самым подавляя экспрессию гепсидина в печени, повышая доступность железа и, следовательно, стимулируя эритропоэз.
Миелофиброз - это миелопролиферативное новообразование, связанное с конститутивной активацией и нарушением регуляции передачи сигналов JAK, что приводит к воспалению и гиперактивации ACVR1.
Передача сигналов JAK привлекает и активирует сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции, которые перемещаются в ядро для регуляции транскрипции генов.
У пациентов с миелофиброзом момелотиниб ингибирует фосфорилирование STAT3 в цельной крови и связан с резким и устойчивым снижением уровня циркулирующего гепсидина.
Фармакокинетика момелотиниба
1. Поглощение
Биодоступность: Системное воздействие (Cmax и AUC) пропорционально увеличивается при приеме от 100 до 300 мг (в 0,5-1,5 раза больше рекомендуемой дозы), но пропорционально меньше дозы при приеме в дозах от 400 до 800 мг. Клинически значимого накопления нет.
Время начала действия: Время достижения устойчивой максимальной концентрации: через 2 часа после приема препарата.
Влияние приема пищи: У здоровых людей не наблюдалось клинически значимых различий при приеме препарата после приема пищи с высоким содержанием жира (800 ккал, 50% жира) или с низким содержанием жира (400 ккал, 20% жира).
2. Распределение
Степень распространения: Неизвестно, проникает ли он в грудное молоко человека.
Связывание с белками плазмы: приблизительно 91%.
3. Обмен веществ
Метаболизируется несколькими изоферментами CYP, включая CYP3A4 (36%), CYP2C8 (19%), CYP2C9 (17%), CYP2C19 (19%) и CYP1A2 (9%). М21 является основным активным метаболитом человека, на долю которого приходится примерно 40% фармакологической активности исходного лекарственного средства. М21 образуется в результате метаболизма CYP, за которым следует метаболизм альдегидоксидазы. Соотношение AUC М21 к момелотинибу составляет в среднем от 1,4 до 2,1.
4. Устранение
Путь выведения: Экскреция с калом (69%, из которых 13% - исходные) и моча (28%, из которых<1% -="">
Период полувыведения: от 4 до 8 часов.
Хранение момелотиниба
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, для приема внутрь: Хранить при температуре 20-25°C, допуская перепады температур от 15 до 30°C. Для защиты от влаги разлейте и храните в оригинальной упаковке. Плотно закрывайте флакон после каждого вскрытия. Не удаляйте осушитель.
Напоминания
1. Момелотиниб может повышать риск инфекций (включая COVID-19). Сообщите пациентам, чтобы они немедленно обращались к своему лечащему врачу при появлении любых признаков или симптомов инфекции.
2. Проинформируйте пациентов о риске гепатотоксичности. Сообщите, что функция печени будет контролироваться до и во время лечения момелотинибом.
3. Проинформируйте пациентов о том, что во время лечения могут возникнуть серьезные кожные побочные реакции. Посоветуйте им немедленно сообщать о любых признаках или симптомах этих реакций своему лечащему врачу.
