20 ноября 2015 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило применение иксазомиба для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой.
Показания к применению иксазомиба
<ссылка>Иксазомиб показан в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали по крайней мере одну терапию (этот препарат относится к орфанным).
Препарат не рекомендуется применять в поддерживающих условиях или при впервые диагностированной множественной миеломе вне контролируемых клинических исследований в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном.
В рекомендациях по клинической практике комбинация иксазомиб/леналидомид/дексаметазон рекомендуется в качестве предпочтительного варианта для пациентов с множественной миеломой после 1-3 предыдущих курсов терапии.
Способ применения и дозы иксазомиба
1. Скрининг перед началом лечения
Перед началом каждого цикла лечения проверяйте абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мм3 и тромбоцитов ≥75 000/мм3.
Проверка статуса беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Наблюдение за пациентом
Не реже одного раза в месяц контролируйте количество тромбоцитов. Рассмотрите возможность более частого наблюдения в течение первых 3 циклов лечения.
Наблюдайте за пациентами на предмет выявления симптомов периферической невропатии.
Следите за признаками и симптомами тромботической тромбоцитопенической пурпуры или гемолитико-уремического синдрома.
Регулярно контролируйте уровень печеночных ферментов.
3. Премедикация и профилактика
Подумайте о проведении противовирусной профилактики, чтобы снизить риск реактивации вируса ветряной оспы. В ходе клинических исследований противовирусная профилактика была связана со снижением заболеваемости ветряной оспой.
4. Меры предосторожности при приготовлении и применении
Избегайте прямого контакта с содержимым капсулы. Если капсула разорвалась, избегайте прямого контакта содержимого с кожей или глазами. В случае контакта тщательно промойте кожу водой с мылом; тщательно промойте глаза водой.
При применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном следует учитывать меры предосторожности, предупреждения и противопоказания к применению леналидомида и дексаметазона.
5. Доза
Рекомендуемая начальная доза в каждом 28-дневном цикле составляет: иксазомиб 4 мг один раз в неделю в 1, 8 и 15-й дни в сочетании с леналидомидом 25 мг один раз в день в 1-21-й дни и дексаметазоном 40 мг в 1, 8, 15 и 22-й дни. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или до наступления неприемлемого состояния. токсичность.
6. Администрирование
Принимайте внутрь один раз в неделю в один и тот же день недели и примерно в одно и то же время в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла.
Принимайте натощак, по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после еды.
В дни, когда иксазомиб и дексаметазон назначаются одновременно, их не следует принимать одновременно; дексаметазон следует принимать во время еды, в то время как иксазомиб следует принимать натощак.
Проглотите капсулу целиком, запив водой. Не раздавливайте, не разжевывайте и не открывайте капсулу.
7. Купирование рвоты
Если после приема этой дозы возникает рвота, не принимайте новую дозу. Возобновите лечение со следующей запланированной дозой.
8. Несвоевременное или пропущенное назначение дозы
Если прием препарата был отложен или пропущен, его можно принимать только в том случае, если до следующего запланированного приема остается не менее 72 часов. Не принимайте пропущенную дозу в течение 72 часов после приема следующей дозы. Не принимайте двойные дозы, чтобы восполнить пропущенные дозы.
9. Коррекция дозы в зависимости от токсичности
В случае возникновения побочных реакций может потребоваться отмена препарата, снижение дозы и/или полное прекращение приема. Рекомендуется снизить дозу не более чем на два раза.
Если требуется снижение дозы с рекомендуемой дозы 4 мг один раз в неделю, сначала уменьшите дозу до 3 мг один раз в неделю. Если необходимо дальнейшее снижение, уменьшите дозу до 2,3 мг один раз в неделю. Дозы ниже 2,3 мг один раз в неделю не рекомендуются.
10. Коррекция дозы в зависимости от специфических побочных реакций
(1) Нейтропения
Если абсолютное количество нейтрофилов (ANC) составляет<500>
Когда АНК восстановится до ≥500/мм3, уменьшите дозу леналидомида на одну дозу в соответствии с маркировкой производителя и возобновите прием иксазомиба в прежней дозе.
Если АНК<500>
При рецидиве нейтропении следует поочередно корректировать дозу иксазомиба и леналидомида. После второго снижения дозы иксазомиба, если КЖН<500>
(2) Тромбоцитопения
Если количество тромбоцитов<30 000="">
Когда количество тромбоцитов восстановится до ≥30 000/мм3, возобновите прием иксазомиба в прежней дозе и возобновите прием леналидомида, уменьшив дозу на один уровень по сравнению с предыдущей дозой. Если количество тромбоцитов снова станет меньше 30 000/мм3, отмените прием иксазомиба и леналидомида до тех пор, пока количество тромбоцитов не станет больше 30 000/мм3.
Уменьшите дозу иксазомиба на один уровень по сравнению с предыдущей дозой (например, с 4 мг до 3 мг или с 3 мг до 2,3 мг) и возобновите прием леналидомида в прежней дозе.
В случае рецидива тромбоцитопении следует поочередно корректировать дозу иксазомиба и леналидомида. После второго снижения дозы иксазомиба, если количество тромбоцитов в крови снова станет меньше 30 000/мм3, прекратите лечение.
(3) Периферическая невропатия
При возникновении периферической нейропатии 1-й степени с болью или периферической нейропатии 2-й степени следует прекратить прием иксазомиба до тех пор, пока токсичность не снизится до уровня ≤1-й степени (без боли) или не вернется к исходному уровню, а затем возобновить прием иксазомиба в прежней дозе.
Если после второго снижения дозы иксазомиба возникает периферическая невропатия 1-й степени с болью или периферическая невропатия 2-й степени, прекратите лечение.
При возникновении периферической нейропатии 2-й степени с болью или периферической нейропатии 3-й степени следует прекратить прием иксазомиба, как правило (по усмотрению врача), подождать, пока токсичность не снизится до исходного уровня или степени ≤1, прежде чем возобновлять лечение. Возобновите прием иксазомиба, уменьшив дозу на один уровень по сравнению с предыдущей дозой (например, с 4 мг до 3 мг или с 3 мг до 2,3 мг).
Если после второго снижения дозы иксазомиба возникает периферическая невропатия 2-й степени с болью или периферическая невропатия 3-й степени, прекратите лечение.
При возникновении периферической невропатии 4-й степени немедленно прекратите лечение.
(4) Токсичность для кожи
При появлении сыпи 2-й или 3-й степени следует прекратить прием леналидомида до тех пор, пока сыпь не уменьшится до 1-й степени, затем возобновить прием леналидомида, уменьшив дозу на одну единицу по сравнению с предыдущей дозой.
Если сыпь 2-й или 3-й степени повторяется, прекратите прием иксазомиба и леналидомида до тех пор, пока сыпь не уменьшится до 1-й степени, возобновите прием иксазомиба, уменьшив дозу на одну единицу по сравнению с предыдущей дозой (например, с 4 мг до 3 мг или с 3 мг до 2,3 мг), и возобновите прием леналидомида в прежней дозе.
В случае рецидива сыпи следует поочередно корректировать дозу иксазомиба и леналидомида. Если после второго снижения дозы иксазомиба появляется сыпь 2-й или 3-й степени, прекратите лечение.
При появлении сыпи 4-й степени немедленно прекратите лечение.
(5) Другие негематологические токсические эффекты
При возникновении другой негематологической токсичности 3-й или 4-й степени следует прекратить прием иксазомиба, как правило, (по усмотрению врача) дождавшись снижения токсичности до исходного уровня или степени ≤1. Если иксазомиб вызывает негематологическую токсичность, возобновите лечение, уменьшив дозу на один уровень по сравнению с предыдущей дозой (например, с 4 мг до 3 мг или с 3 мг до 2,3 мг).
Если после второго снижения дозы иксазомиба возникает негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени, прекратите лечение.
11. Коррекция дозы для отдельных групп населения
(1) Нарушение функции печени
Пациентам с умеренной (уровень общего билирубина >1,5-3 раз превышает верхнюю границу нормы) или тяжелой (уровень общего билирубина >3 раза превышает верхнюю границу нормы) печеночной недостаточностью следует снизить начальную дозу иксазомиба до 3 мг в неделю.
(2) Нарушение функции почек
Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина<30>
(3) Пациенты пожилого возраста
Производитель не дает никаких конкретных рекомендаций по дозировке.
Противопоказания к применению иксазомиба
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме иксазомиба
1. Тромбоцитопения
Часто сообщалось о случаях тромбоцитопении. Снижение количества тромбоцитов обычно происходит на 14-21-й день каждого 28-дневного цикла и восстанавливается до исходного уровня к началу следующего цикла.
Контролируйте количество тромбоцитов не реже одного раза в месяц. Рассмотрите возможность более частого контроля в течение первых 3 циклов лечения. Для лечения тромбоцитопении необходимо корректировать дозу и переливать тромбоциты в соответствии со стандартной медицинской практикой.
2. Желудочно-кишечная токсичность
Сообщалось о случаях желудочно-кишечной токсичности (например, диареи, запора, тошноты, рвоты), которые иногда требовали применения антидиарейных или противорвотных препаратов и/или поддерживающей терапии. Пациентам с желудочно-кишечной токсичностью 3 или 4 степени необходимо корректировать дозу.
3. Периферическая нейропатия
Сообщалось о случаях периферической нейропатии (обычно сенсорной, в основном 1 или 2 степени тяжести). Наблюдайте за пациентами на предмет выявления симптомов периферической нейропатии; при появлении новых или ухудшении симптомов может потребоваться коррекция дозы.
4. Периферические отеки
Сообщалось о периферических отеках (в основном 1 или 2 степени тяжести). Оцените основные причины и при необходимости обеспечьте поддерживающую терапию. При симптомах 3-й или 4-й степени следует скорректировать дозу иксазомиба и дексаметазона в соответствии с маркировкой производителя.
5. Кожные реакции
Сообщалось о появлении сыпи (в основном 1-й или 2-й степени), при этом чаще всего наблюдались пятнисто-папулезные высыпания. При появлении сыпи 2-й степени или выше необходимо проводить поддерживающую терапию или корректировать дозу.
6. Тромботическая микроангиопатия
Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии (например, тромботической тромбоцитопенической пурпуры/гемолитико-уремического синдрома), иногда с летальным исходом.
Следите за признаками и симптомами этих состояний. При появлении проявлений, указывающих на эти состояния, временно прекратите прием иксазомиба и исключите другие причины. Если диагноз тромботической тромбоцитопенической пурпуры или гемолитико-уремического синдрома исключен, рассмотрите возможность повторного назначения иксазомиба; безопасность повторного назначения иксазомиба таким пациентам неизвестна.
7. Гепатотоксичность
Сообщалось о гепатотоксичности (например, вызванном лекарственными препаратами повреждении печени, гепатоцеллюлярном повреждении, стеатозе печени, холестатическом гепатите, гепатотоксичности). Регулярно контролируйте уровень печеночных ферментов; корректируйте дозу у пациентов с токсичностью 3 или 4 степени.
8. Заболеваемость и смертность плода/новорожденных
Может нанести вред плоду. В исследованиях на животных была продемонстрирована токсичность для эмбриона и плода.
Избегайте беременности во время лечения. Перед началом лечения проверьте состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом. Если препарат используется во время беременности или пациентка беременеет, сообщите о потенциальной опасности для плода. Женщины с репродуктивным потенциалом и их партнеры-мужчины должны использовать эффективные негормональные средства контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы.
Поскольку иксазомиб назначают вместе с дексаметазоном, а дексаметазон может взаимодействовать с гормональными контрацептивами и снижать их концентрацию, следует учитывать возможность снижения эффективности контрацептивов.
9. Повышенная смертность у пациентов, получающих иксазомиб в качестве поддерживающей терапии
Сообщалось о повышении смертности у пациентов с множественной миеломой, получавших иксазомиб в качестве поддерживающей терапии. Применение иксазомиба в поддерживающих условиях не рекомендуется за пределами контролируемых клинических испытаний.
Применение иксазомиба в определенных группах населения
1. Беременность
Может нанести вред плоду. Перед началом лечения необходимо проверить состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Период лактации
Неизвестно, выделяется ли иксазомиб или его метаболиты с грудным молоком у женщин, влияет ли он на выработку молока у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Рекомендуется не кормить грудью во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Может нанести вред плоду. Проверьте состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные негормональные средства контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы. Мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
Общих различий в безопасности и эффективности между пожилыми пациентами и молодыми взрослыми не наблюдалось, и другой клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами. Однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.
6. Нарушение функции печени
Фармакокинетика иксазомиба у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (общий билирубин ≤ВГН и концентрация АСТ >ВГН, или общий билирубин в 1-1,5 раза превышал ВГН при любой концентрации АСТ) была аналогична таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Средняя AUC была значительно увеличена у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Уменьшите начальную дозу у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
7. Нарушение функции почек
Фармакокинетика иксазомиба у пациентов с легкой (клиренс креатинина 60-89 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина 30-59 мл/мин) почечной недостаточностью была аналогична таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Средняя AUC была значительно увеличена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Уменьшите начальную дозу у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе.
Побочные реакции, связанные с приемом иксазомиба
Побочные реакции, возникающие с частотой ≥20%, включают: тромбоцитопению, нейтропению, сыпь, бронхит, рвоту, периферические отеки, тошноту, периферическую невропатию, запор, диарею.
Взаимодействие иксазомиба с другими лекарственными средствами
1. Препараты, влияющие на микросомальные ферменты печени
(1) Сильные ингибиторы CYP1A2: Не оказывают клинически значимого влияния на системное воздействие иксазомиба.
(2) Сильные индукторы CYP3A: Могут снижать системное воздействие иксазомиба. Избегайте одновременного применения.
2. Специфические лекарственные препараты
(1) Карбамазепин: Может снижать системное воздействие иксазомиба. Избегайте одновременного применения.
(2) Кларитромицин: Не оказывает клинически значимого влияния на системное воздействие иксазомиба.
(3) Фенитоин: Может снижать системное воздействие иксазомиба. Избегайте одновременного применения.
(4) Рифампицин: Снижает пиковую концентрацию иксазомиба и AUC. Избегайте одновременного применения.
(5) Зверобой: Может снижать системное воздействие иксазомиба. Избегайте одновременного применения.
Механизм действия иксазомиба
Иксазомиб - это борсодержащий селективный ингибитор 20S протеасомы, который обратимо связывается с β5-субъединицей 20S протеасомы, подавляя ее химотрипсиноподобную активность.
In vitro он индуцирует опосредованный каспазой апоптоз в клеточных линиях множественной миеломы и проявляет цитотоксичность в отношении клеток миеломы пациентов, у которых после предшествующей терапии (например, бортезомибом, леналидомидом, дексаметазоном) произошел рецидив.
Он демонстрирует синергические цитотоксические эффекты с леналидомидом на клеточных линиях множественной миеломы; он проявляет противоопухолевую активность на моделях ксенотрансплантатов опухолей множественной миеломы мышей in vivo.
Фармакокинетика иксазомиба
1. Всасывание
Биодоступность: Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 58%. Среднее время достижения максимальной концентрации составляет 1 час.
При системном воздействии доза увеличивается пропорционально в диапазоне доз от 0,2 до 10,6 мг; коэффициент накопления после приема внутрь один раз в неделю увеличивается в 2 раза.
Прием пищи: Пища с высоким содержанием жиров снижала AUC и Cmax на 28% и 69% соответственно.
2. Распределение
Распределяется в эритроцитах, при этом соотношение концентрации в крови и плазме составляет приблизительно 10. Связывание с белками плазмы составляет 99%.
3. Обмен веществ
Иксазомиб (пролекарство) быстро гидролизуется до иксазомиба (активного метаболита) и метаболизируется несколькими изоферментами CYP и другими путями, отличными от CYP. Исследования in vitro показали, что в клинически значимых концентрациях ни один из специфических изоферментов не участвует в метаболизме лекарственного средства. При концентрациях, превышающих клинические, препарат метаболизируется преимущественно CYP3A4 (42%) и 1A2 (26%).
4. Пути выведения
Выводится с мочой (62%) и калом (22%). Менее 3,5% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Препарат не выводится с помощью гемодиализа. Период полувыведения составляет 9,5 дней.
Фармакокинетика иксазомиба в особых группах населения
1. Средняя AUC была увеличена на 20% у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
2. Средняя AUC была увеличена на 39% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Хранение Иксазомиба
Хранить при комнатной температуре в оригинальной упаковке непосредственно перед использованием. Не подвергать воздействию температур >30°C. Не замораживать.
