20 ноября 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило применение иксазомиба для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой.
Показания к применению иксазомиба
Иксазомиб показан в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали по крайней мере одну терапию (это применение было отнесено к орфанным препаратам).
Комбинация иксазомиба с леналидомидом и дексаметазоном не рекомендуется для применения на поддерживающем этапе или у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой, за исключением контролируемых клинических исследований.
В рекомендациях по клинической практике комбинированная терапия иксазомибом/леналидомидом/дексаметазоном рекомендуется в качестве предпочтительного варианта для пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали от 1 до 3 линий терапии.
Иксазомиб: Способ применения и дозы
1. Скрининг перед началом лечения
Перед началом каждого цикла лечения убедитесь, что абсолютное количество нейтрофилов (ANC) составляет ≥ 1000/мм3, а количество тромбоцитов - ≥ 75 000/мм3.
Проверьте статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Наблюдение за пациентом
Контролируйте количество тромбоцитов не реже одного раза в месяц. Рассмотрите возможность более частого контроля в течение первых 3 циклов лечения.
Следите за пациентами на предмет выявления симптомов периферической невропатии.
Следите за признаками и симптомами тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) или гемолитико-уремического синдрома (ГУС).
Периодически контролируйте уровень печеночных ферментов.
3. Премедикация и профилактика
Подумайте о проведении противовирусной профилактики, чтобы снизить риск реактивации вируса опоясывающего герпеса. В клинических исследованиях противовирусная профилактика была связана со снижением заболеваемости опоясывающим герпесом.
4. Меры предосторожности при приготовлении и применении
Избегайте прямого контакта с содержимым капсулы. Если капсула лопнет, избегайте прямого контакта содержимого с кожей или глазами. При попадании на кожу тщательно промойте кожу водой с мылом; тщательно промойте глаза водой.
При применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном ознакомьтесь с мерами предосторожности, предупреждениями и противопоказаниями к применению леналидомида и дексаметазона.
5. Дозировка
Рекомендуемая начальная доза для каждого 28-дневного цикла составляет: иксазомиб 4 мг перорально один раз в неделю в 1, 8 и 15 дни; в комбинации с леналидомидом 25 мг перорально один раз в день в 1-21 дни; и дексаметазон 40 мг перорально в 1, 8, 15 и 22 дни. Продолжайте лечение до тех пор, пока не наступит прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность.
6. Способ применения
Принимайте внутрь один раз в неделю в один и тот же день и примерно в одно и то же время в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла.
Принимайте натощак, по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после еды.
Если иксазомиб и дексаметазон назначаются в один и тот же день, их не следует принимать одновременно; дексаметазон следует принимать во время еды, тогда как иксазомиб следует принимать натощак. Проглотите капсулы целиком, запивая водой; не раздавливайте, не разжевывайте и не открывайте капсулы.
7. Лечение рвоты
Если после приема препарата возникает рвота, не принимайте новую дозу. Возобновите лечение в следующий назначенный срок.
8. Лечение отложенных или пропущенных доз
Если прием препарата был отложен или пропущен, принимайте пропущенную дозу только в том случае, если до следующего запланированного приема остается не менее 72 часов. Не принимайте пропущенную дозу в течение 72 часов после следующего запланированного приема и не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
9. Корректировка дозы в зависимости от токсичности
В случае возникновения побочных реакций может возникнуть необходимость в отмене дозы, снижении дозировки и/или окончательном прекращении приема препарата. Рекомендуется снизить дозу не более чем на два раза.
Если требуется снижение дозы, начиная с рекомендуемой недельной дозы в 4 мг, дозу следует сначала снизить до 3 мг один раз в неделю. Если требуется дальнейшее снижение, дозу следует снизить до 2,3 мг один раз в неделю. Дозы ниже 2,3 мг один раз в неделю не рекомендуются.
10. Коррекция дозы при определенных побочных реакциях
(1) Нейтропения
Если абсолютное количество нейтрофилов (ANC) падает ниже 500/мм3, отмените прием иксазомиба и леналидомида до тех пор, пока ANC не восстановится до ≥500/мм3; рассмотрите возможность добавления гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в соответствии с клиническими рекомендациями.
Как только АНК восстановится до ≥500/мм3, уменьшите дозу леналидомида на одну дозу (в соответствии с маркировкой производителя) и возобновите прием иксазомиба в прежней дозировке.
Если АНК снова упадет ниже 500/мм3, отмените прием иксазомиба и леналидомида до тех пор, пока АНК не восстановится до ≥500/мм3; уменьшите дозу иксазомиба на одну дозу (например, с 4 мг до 3 мг или с 3 мг до 2,3 мг) и возобновите прием леналидомида в прежней дозировке.
При повторных эпизодах нейтропении рекомендуется поочередная коррекция дозы иксазомиба и леналидомида. Если после повторного снижения дозы иксазомиба абсолютное количество нейтрофилов (ANC) снова упадет ниже 500/мм3, прекратите лечение.
(2) Тромбоцитопения
Если количество тромбоцитов падает ниже 30 000/мм3, отмените прием иксазомиба и леналидомида до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до ≥30 000/мм3.
Как только количество тромбоцитов восстановится до ≥30 000/мм3, возобновите прием иксазомиба в прежней дозе; возобновите прием леналидомида в дозе на один уровень ниже предыдущей. Если количество тромбоцитов снова упадет ниже 30 000/мм3, отмените прием иксазомиба и леналидомида до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до ≥30 000/мм3.
Уменьшите дозу иксазомиба на один уровень (например, с 4 до 3 мг или с 3 до 2,3 мг) и возобновите прием леналидомида в прежней дозе.
При рецидивирующей тромбоцитопении рекомендуется поочередная коррекция дозы иксазомиба и леналидомида. Если после повторного снижения дозы иксазомиба количество тромбоцитов снова упадет ниже 30 000/мм3, прекратите лечение.
(3) Периферическая нейропатия
При возникновении периферической нейропатии 1-й степени с болью или периферической нейропатии 2-й степени следует приостановить прием иксазомиба до тех пор, пока токсичность не снизится до 1-й степени или ниже (без боли) или не вернется к исходному уровню; затем возобновить прием иксазомиба в прежней дозе.
Если после повторного снижения дозы иксазомиба возникает периферическая невропатия 1-й степени с болью или периферическая невропатия 2-й степени, прекратите лечение.
При возникновении периферической невропатии 2-й степени, сопровождающейся болью, или периферической невропатии 3-й степени следует приостановить прием иксазомиба; как правило, (по усмотрению врача) возобновляют лечение только после того, как токсичность снизится до исходного уровня или до 1-й степени или ниже. Возобновите прием иксазомиба в дозе на один уровень ниже предыдущей (например, с 4 мг до 3 мг или с 3 мг до 2,3 мг).
Если после повторного снижения дозы иксазомиба возникает периферическая нейропатия 2-й степени, сопровождающаяся болью, или периферическая нейропатия 3-й степени, прекратите лечение.
Если возникает периферическая нейропатия 4-й степени, немедленно прекратите лечение.
(4) Кожная токсичность
При появлении сыпи 2-й или 3-й степени не принимайте леналидомид до тех пор, пока сыпь не уменьшится до 1-й степени или ниже; затем возобновите прием леналидомида в дозе, на одну дозу меньшей, чем предыдущая.
Если сыпь 2-й или 3-й степени повторяется, отмените прием иксазомиба и леналидомида до тех пор, пока сыпь не уменьшится до 1-й степени или ниже; затем возобновите прием иксазомиба в дозе на один уровень ниже предыдущей (например, с 4 мг до 3 мг или с 3 мг до 2,3 мг) и возобновите прием леналидомида в той же дозе. предыдущая доза.
При рецидивирующей сыпи следует поочередно корректировать дозу иксазомиба и леналидомида. Если после повторного снижения дозы иксазомиба появляется сыпь 2-й или 3-й степени, прекратите лечение.
Если появляется сыпь 4-й степени, немедленно прекратите лечение.
(5) Другие негематологические токсические эффекты
При возникновении других негематологических проявлений токсичности 3-й или 4-й степени следует прекратить прием иксазомиба, как правило, до тех пор, пока токсичность не снизится до исходного уровня или до 1-й степени или ниже (по усмотрению врача). Если иксазомиб вызывает негематологическую токсичность, возобновите лечение на одну дозу ниже предыдущей (например, с 4 мг до 3 мг или с 3 мг до 2,3 мг).
При возникновении негематологической токсичности 3 или 4 степени после повторного снижения дозы иксазомиба лечение следует прекратить.
11. Коррекция дозы для отдельных групп населения
(1) Нарушение функции печени.
Для пациентов с умеренной (уровень общего билирубина > 1,5-3 раза превышает верхнюю границу нормы) или тяжелой (уровень общего билирубина > 3 раза превышает верхнюю границу нормы) печеночной недостаточностью начальную дозу иксазомиба следует снизить до 3 мг один раз в неделю.
(2) Нарушение функции почек
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей диализа, начальную дозу иксазомиба следует снизить до 3 мг один раз в неделю. Иксазомиб не поддается диализу, поэтому время его введения не зависит от времени проведения диализа.
(3) Пожилые пациенты
Производитель не предоставил конкретных рекомендаций по дозировке.
Иксазомиб: противопоказания
Никто.
Иксазомиб: Меры предосторожности
1. Тромбоцитопения
Часто сообщалось о случаях тромбоцитопении; количество тромбоцитов обычно достигает минимального значения между 14 и 21 днями каждого 28-дневного цикла и восстанавливается до исходного уровня к началу следующего цикла.
Контролируйте количество тромбоцитов, по крайней мере, ежемесячно. Рассмотрите возможность более частого наблюдения в течение первых 3 циклов лечения. Для лечения тромбоцитопении необходимо корректировать дозу и переливать тромбоциты в соответствии со стандартной медицинской практикой.
2. Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта
Сообщалось о желудочно-кишечных токсических явлениях (таких как диарея, запор, тошнота и рвота), которые иногда требуют применения противодиарейных или противорвотных средств и/или поддерживающей терапии. Для пациентов с желудочно-кишечной токсичностью 3 или 4 степени необходимо скорректировать дозу.
3. Периферическая невропатия
Сообщалось о случаях периферической нейропатии (обычно сенсорной нейропатии, чаще всего 1 или 2 степени). Наблюдайте за пациентами на предмет выявления симптомов периферической нейропатии; при появлении новых или ухудшении симптомов может потребоваться коррекция дозы.
4. Периферические отеки
Сообщалось о периферических отеках (в основном 1 или 2 степени). При выявлении первопричин необходимо провести оценку и, при необходимости, оказать поддерживающую терапию. При появлении симптомов 3 или 4 степени следует скорректировать дозу иксазомиба и дексаметазона в соответствии с маркировкой производителя.
5. Кожные реакции
Сообщалось о появлении сыпи (в основном 1-й или 2-й степени), наиболее распространенными из которых были пятнисто-папулезные высыпания. Для лечения высыпаний 2-й и более степени необходимо поддерживающее лечение или коррекция дозы.
6. Тромботическая микроангиопатия
Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии (например, тромботической тромбоцитопенической пурпуры/гемолитико-уремического синдрома), иногда с летальным исходом.
Следите за признаками и симптомами этих состояний. При появлении проявлений, указывающих на эти нарушения, временно прекратите лечение иксазомибом и исключите другие возможные причины. Если диагноз тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) или гемолитико-уремического синдрома (ГУС) исключен, может быть рассмотрен вопрос о возобновлении лечения иксазомибом; безопасность возобновления лечения иксазомибом у таких пациентов не установлена.
7. Гепатотоксичность
Сообщалось о гепатотоксичности (например, вызванное лекарственными препаратами повреждение печени, гепатоцеллюлярное повреждение, стеатоз печени, холестатический гепатит, гепатотоксичность). Регулярно контролируйте уровень печеночных ферментов; корректируйте дозу для пациентов, у которых наблюдается токсичность 3 или 4 степени.
8. Заболеваемость и смертность плода/новорожденных
Может нанести вред плоду; в исследованиях на животных была продемонстрирована токсичность для эмбриона и плода.
Во время лечения следует избегать беременности. Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом. Если этот препарат используется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема этого препарата, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Женщины с репродуктивным потенциалом и их партнеры-мужчины должны использовать эффективные негормональные средства контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы.
Поскольку иксазомиб назначают в комбинации с дексаметазоном, а дексаметазон может взаимодействовать с гормональными контрацептивами и снижать их концентрацию, следует учитывать возможность снижения эффективности контрацептивов.
9. Повышенная смертность у пациенток, получающих поддерживающую терапию иксазомибом.
Сообщалось о повышенном уровне смертности у пациентов с множественной миеломой, получавших поддерживающую терапию иксазомибом. Применение иксазомиба для поддерживающей терапии вне контролируемых клинических исследований не рекомендуется.
Применение иксазомиба в определенных группах населения
1. Беременность
Может нанести вред плоду; перед началом лечения необходимо проверить состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Период лактации
Неизвестно, выделяется ли иксазомиб или его метаболиты с грудным молоком у женщин и влияют ли они на выработку молока у грудных детей; грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом.
Может нанести вред плоду; проверьте состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные негормональные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы. Мужчинам, имеющим партнерш с репродуктивным потенциалом, следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность не установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
Не было отмечено общих различий в безопасности или эффективности между пожилыми и молодыми пациентами; другой клинический опыт не выявил различий в реакции между пожилыми и молодыми пациентами. Однако нельзя исключать возможность большей чувствительности у некоторых пожилых пациентов.
6. Нарушение функции печени
Фармакокинетика у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (общий билирубин ≤ верхней границы нормы и АСТ > ВГН, или общий билирубин в 1-1,5 раза превышает ВГН и любой уровень АСТ) была аналогична таковой у пациентов с нормальной функцией печени. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, средняя AUC была значительно увеличена у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
Уменьшите начальную дозу у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
7. Нарушение функции почек
Фармакокинетика у пациентов с легкой (клиренс креатинина 60-89 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина 30-59 мл/мин) почечной недостаточностью была аналогична таковой у пациентов с нормальной функцией почек. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, среднее значение AUC было значительно увеличено у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН), нуждающихся в диализе.
Уменьшите начальную дозу у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или ТПН, нуждающихся в диализе.
Побочные реакции при применении иксазомиба
Побочные реакции, возникающие более чем у 20% пациентов, включают тромбоцитопению, нейтропению, сыпь, бронхит, рвоту, периферические отеки, тошноту, периферическую невропатию, запор и диарею.
Лекарственные взаимодействия с иксазомибом
1. Препараты, влияющие на микросомальные ферменты печени.
(1) Сильные ингибиторы CYP1A2: Не оказывают клинически значимого влияния на системную экспозицию иксазомиба. (2) Сильные индукторы CYP3A: Могут снижать системную экспозицию иксазомиба; следует избегать одновременного применения.
2. Специфические лекарственные средства
(1) Карбамазепин: Может снижать системное воздействие иксазомиба; избегайте одновременного применения.
(2) Кларитромицин: Не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию иксазомиба.
(3) Фенитоин: Может снижать системную экспозицию иксазомиба; следует избегать одновременного применения.
(4) Рифампицин: Снижает пиковую концентрацию и AUC иксазомиба; избегайте одновременного применения.
(5) Зверобой: Может снижать системное воздействие иксазомиба; избегайте одновременного применения.
Механизм действия иксазомиба
Иксазомиб является борсодержащим селективным ингибитором 20S протеасомы; он обратимо связывается с β5-субъединицей 20S протеасомы, тем самым подавляя ее химотрипсиноподобную активность.
In vitro он индуцирует апоптоз, опосредуемый цистеиновой протеазой, в клеточных линиях множественной миеломы и демонстрирует цитотоксическую активность в отношении клеток миеломы, полученных от пациентов с рецидивом после предшествующей терапии (например, бортезомибом, леналидомидом, дексаметазоном).
Он проявляет синергический цитотоксический эффект в сочетании с леналидомидом в отношении клеточных линий множественной миеломы и демонстрирует противоопухолевую активность в моделях ксенотрансплантатов для мышей с множественной миеломой in vivo.
Фармакокинетика иксазомиба
1. Всасывание
Биодоступность: Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 58%, при этом среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 1 час.
Системное воздействие увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз 0,2-10,6 мг; после еженедельного приема внутрь коэффициент накопления увеличивается в 2 раза.
Прием пищи: Пища с высоким содержанием жиров снижает AUC и максимальную концентрацию (Cmax) на 28% и 69% соответственно.
2. Распределение
Он распределяется в эритроцитах, при этом соотношение его концентрации в крови к концентрации в плазме составляет приблизительно 10; связывание с белками плазмы составляет 99%.
3. Метаболизм
Иксазомиб (пролекарство) быстро гидролизуется до иксазомиба (активного метаболита) и метаболизируется с помощью множества изоферментов CYP и не зависящих от CYP путей. Исследования in vitro показали, что при клинически значимых концентрациях ни один из изоферментов не является основным участником метаболизма препарата. При концентрациях, превышающих клинические уровни, он в основном метаболизируется CYP3A4 (42%) и CYP1A2 (26%).
4. Устранение
Выведение препарата происходит с мочой (62%) и калом (22%); менее 3,5% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Препарат не выводится с помощью гемодиализа. Период полувыведения составляет 9,5 дней. Фармакокинетика иксазомиба в особых группах населения
1. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью средняя AUC была увеличена на 20%.
2. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, средняя AUC была увеличена на 39% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН), нуждающихся в диализе.
Хранение иксазомиба
Храните в оригинальной упаковке при комнатной температуре непосредственно перед использованием. Не подвергайте воздействию температур, превышающих 30°C; не замораживайте.
Важные указания
1. Проинструктируйте пациентов внимательно читать информационную брошюру производителя перед началом терапии иксазомибом и перед каждым последующим циклом лечения.
2. Проинструктируйте пациентов принимать препарат точно по назначению, натощак, а именно, по крайней мере за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Посоветуйте пациентам проглотить капсулу целиком, запив водой; капсулу не следует раздавливать, разжевывать или открывать.
3. Проинструктируйте пациентов принимать иксазомиб в один и тот же день недели и примерно в одно и то же время в течение первых 3 недель каждого 4-недельного цикла лечения.
4. Проинструктируйте пациентов о том, что Иксазомиб и дексаметазон не следует принимать одновременно, так как дексаметазон следует принимать во время еды, в то время как Иксазомиб необходимо принимать натощак.
5. Проинструктируйте пациентов избегать прямого контакта с содержимым капсул иксазомиба; в случае разрыва капсулы следует избегать прямого контакта содержимого с кожей или глазами. В случае контакта пораженный участок кожи следует тщательно промыть водой с мылом, а глаза - тщательно промыть водой.
6. Проинструктируйте пациентов, чтобы они хранили капсулы в оригинальной упаковке до тех пор, пока они не будут готовы к использованию.
