Ивосидениб является противоопухолевым средством и мощным, высокоселективным ингибитором изоцитратдегидрогеназы-1.
Показания к применению ивосидениба и его клиническое применение
1. Острый миелоидный лейкоз
В качестве монотерапии для взрослых пациентов с впервые выявленным острым миелоидным лейкозом с чувствительной мутацией изоцитратдегидрогеназы-1 в возрасте ≥75 лет или с сопутствующими заболеваниями, которые не позволяют проводить интенсивную индукционную химиотерапию.
В комбинации с азацитидином для лечения взрослых пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом с чувствительной мутацией изоцитратдегидрогеназы-1 в возрасте ≥75 лет или с сопутствующими заболеваниями, которые исключают применение интенсивной индукционной химиотерапии.
<ссылка>Ивосидениб с азацитидином или без него обычно рекомендуется в качестве одной из нескольких схем лечения, которые могут быть рассмотрены для лечения пожилых пациентов с недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом, которые находятся в пожилом возрасте или имеют значительные сопутствующие заболевания.
Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с чувствительной мутацией изоцитратдегидрогеназы-1.
Национальный институт рака отмечает, что стандартной схемы лечения рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза не существует; пациенты, которые не могут или не желают получать интенсивную терапию, могут быть кандидатами на терапию меньшей интенсивности, включая ивосидениб.
Перед началом лечения необходимо подтвердить наличие мутации изоцитратдегидрогеназы-1 с помощью диагностического теста, одобренного FDA (например, анализ IDH1 в реальном времени Abbott).
Орфанное обозначение: Обозначен FDA как орфанный препарат для лечения острого миелоидного лейкоза.
2. Рецидивирующие или рефрактерные миелодиспластические синдромы
Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими или рефрактерными миелодиспластическими синдромами с чувствительной мутацией изоцитратдегидрогеназы-1.
Перед началом лечения необходимо подтвердить наличие мутации изоцитратдегидрогеназы-1 с помощью диагностического теста, одобренного FDA (например, анализ IDH1 в реальном времени Abbott).
Орфанный препарат: Обозначен FDA как орфанный препарат для лечения миелодиспластических синдромов.
3. Местнораспространенная или метастатическая холангиокарцинома
Для лечения взрослых пациентов с ранее леченной местнораспространенной или метастатической холангиокарциномой с мутацией изоцитратдегидрогеназы-1.
Перед началом лечения необходимо подтвердить наличие мутации изоцитратдегидрогеназы-1 с помощью диагностического теста, одобренного FDA (например, анализ IDH1 в реальном времени Abbott).
Орфанное назначение: Обозначен FDA как орфанный препарат для лечения холангиокарциномы.
Инструкция по применению Ивосидениба
1. Скрининг перед началом лечения
Перед началом лечения необходимо подтвердить наличие мутации в изоцитратдегидрогеназе-1 (в периферической крови или костном мозге).
Сделайте электрокардиограмму.
Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическими синдромами необходимо провести полный анализ крови и биохимический анализ крови.
2. Наблюдение за пациентом
Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическими синдромами следует контролировать общий анализ крови и биохимический анализ крови не реже одной недели в течение первого месяца лечения, каждые две недели в течение следующего месяца, а затем ежемесячно.
Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическими синдромами следует контролировать концентрацию креатинкиназы в сыворотке крови не реже одной недели в течение первой недели лечения.
Проводите электрокардиограмму не реже одной недели в течение первых трех недель лечения, а затем не реже одного раза в месяц.
Более частый мониторинг может потребоваться пациентам с другими факторами риска удлинения интервала QT (например, врожденный синдром удлиненного интервала QT, застойная сердечная недостаточность, электролитные нарушения, одновременное применение ингибиторов CYP3A4 или препаратов, которые, как известно, увеличивают интервал QTc).
Контролируйте уровень электролитов в соответствии с клиническими показаниями.
Следите за признаками или симптомами двигательной и/или сенсорной невропатии (например, односторонняя или двусторонняя слабость, изменения чувствительности, парестезии, одышка).
Следите за признаками или симптомами дифференцировочного синдрома (например, неинфекционный лейкоцитоз, периферические отеки, лихорадка, одышка, артериальная гипотензия); при подозрении на это начните терапию кортикостероидами и, при необходимости, мониторинг гемодинамики.
3. Способ применения
Пероральный прием. Принимайте внутрь один раз в день примерно в одно и то же время, независимо от приема пищи, однако избегайте употребления пищи с высоким содержанием жира. Таблетки следует проглатывать целиком; не разжевывать, не крошить и не дробить на части.
4. Дозировка
(1) Недавно диагностированный острый миелоидный лейкоз (монотерапия)
500 мг один раз в день. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Большинство пациентов достигли наилучшего эффекта в течение 6 месяцев после начала приема ивосидениба; поэтому лечение следует проводить не менее 6 месяцев, чтобы дать время для достижения эффекта.
(2) Недавно диагностированный острый миелоидный лейкоз (комбинированная терапия)
500 мг один раз в день в комбинации с азацитидином. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Большинство пациентов достигли наилучшего эффекта в течение 6 месяцев после начала приема ивосидениба; поэтому следует продолжать комбинированное лечение азацитидином как минимум в течение 6 месяцев, чтобы дать время для достижения эффекта.
Принимайте ивосидениб на 1-й день каждого 28-дневного цикла одновременно с азацитидином в дозе 75 мг/м2 подкожно или внутривенно один раз в день в течение 1-7 дней (или 1-5 и 8-9 дней). Для получения дополнительной информации по применению азацитидина обратитесь к инструкции по назначению азацитидина.
(3) Рецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкоз
500 мг один раз в день. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Большинство пациентов достигли наилучшего эффекта в течение 6 месяцев после начала приема ивосидениба; поэтому лечение следует проводить не менее 6 месяцев, чтобы дать время для достижения эффекта.
(4) Рецидивирующие или рефрактерные миелодиспластические синдромы
500 мг один раз в день. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Пациентам без прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности следует продолжать прием ивосидениба в течение как минимум 6 месяцев, чтобы дать время для достижения клинического ответа.
(5) Местнораспространенная или метастатическая холангиокарцинома
500 мг один раз в день. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
5. Рвота после приема дозы
Если после приема дозы возникает рвота, не принимайте дополнительную дозу; дождитесь следующего запланированного приема.
6. Пропущенная доза
Если вы пропустили прием препарата или не приняли его в обычное время, примите пропущенную дозу как можно скорее, по крайней мере, за 12 часов до следующего запланированного приема. На следующий день возобновите прием в обычном режиме. Не принимайте две дозы в течение 12 часов.
Коррекция дозы ивосидениба с учетом токсичности
1. Дифференцировочный синдром
Если серьезные признаки или симптомы дифференцировочного синдрома (например, лихорадка, острый респираторный дистресс, легочные инфильтраты, плевральный или перикардиальный выпот, артериальная гипотензия, периферические отеки, быстрое увеличение массы тела, нарушение функции печени или почек, полиорганная дисфункция) сохраняются в течение более 48 часов после начала приема системных кортикостероидов, ивосидениб следует отменить до тех пор, пока токсичность не снизится до критической 2 или меньше.
2. Неинфекционный лейкоцитоз
Если неинфекционный лейкоцитоз (лейкоцитарная формула >25 000/мм3 или абсолютное увеличение общего лейкоцитарной формулы >15 000/мм3) сохраняется после начала приема гидроксимочевины, ивосидениб следует отменить. После устранения лейкоцитоза возобновите лечение в дозе 500 мг один раз в день.
3. Удлинение интервала QT
Если интервал QTc составляет 480-500 миллисекунд, прекратите прием ивосидениба; когда интервал QTc увеличится до ≤480 миллисекунд, возобновите лечение в той же дозе (500 мг один раз в день). Контролируйте ЭКГ, по крайней мере, еженедельно в течение как минимум двух недель после устранения удлинения интервала QTc.
Если интервал QTc превышает 500 миллисекунд, прекратите прием ивосидениба; когда интервал QTc увеличится до ≤480 миллисекунд или в пределах ≤30 миллисекунд от исходного уровня, возобновите лечение в сниженной дозе 250 мг один раз в день.
Если будет выявлена альтернативная причина удлинения интервала QT, доза может быть повторно увеличена до 500 мг один раз в сутки.
При появлении симптоматического удлинения интервала QTc (например, опасной для жизни аритмии) следует навсегда прекратить прием ивосидениба.
4. Синдром Гийена-Барре
При возникновении синдрома Гийена-Барре следует навсегда прекратить прием ивосидениба.
5. Другие проявления токсичности у пациентов, получающих монотерапию острого миелоидного лейкоза или миелодиспластических синдромов
Если во время монотерапии ивосиденибом острого миелоидного лейкоза или миелодиспластических синдромов возникает побочная реакция 3-й степени или выше, прием ивосидениба следует прекратить.
Когда токсичность улучшится до 2 степени или менее, возобновите прием ивосидениба в сниженной дозе 250 мг один раз в день; когда токсичность улучшится до 1 степени или менее, дозу можно увеличить до 500 мг один раз в день.
Если побочная реакция 3-й степени или выше повторится, прекратите прием ивосидениба.
6. Другие проявления токсичности у пациентов, получающих комбинированную терапию азацитидином по поводу острого миелоидного лейкоза, и у пациентов с холангиокарциномой
Если во время лечения ивосиденибом в комбинации с азацитидином при остром миелоидном лейкозе или во время лечения холангиокарциномы возникает побочная реакция 3-й степени или выше, прием ивосидениба следует прекратить.
Когда токсичность улучшится до 1-й степени или менее или вернется к исходному уровню, возобновите прием ивосидениба в сниженной дозе: 500 мг один раз в день при токсичности 3-й степени или 250 мг один раз в день при токсичности 4-й степени.
Если побочная реакция 3-й степени или выше повторится во второй раз, уменьшите дозу до 250 мг один раз в день до устранения токсичности, затем возобновите прием до 500 мг один раз в день.
Если токсичность 3-й степени повторяется в третий раз или токсичность 4-й степени повторяется, прекратите прием ивосидениба.
Коррекция дозы ивосидениба для отдельных групп населения
1. Нарушение функции печени
(1) Легкая или умеренная печеночная недостаточность (класс А или В по шкале Чайлд-Пью): Коррекция начальной дозы не требуется.
(2) Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью): Не изучалась; перед началом лечения следует рассмотреть потенциальные риски и преимущества применения препарата.
2. Нарушение функции почек
(1) Легкая или умеренная почечная недостаточность (рСКФ от 30 до<90>
(2) Тяжелая почечная недостаточность (рСКФ<30>
3. Пожилые пациенты
Конкретных рекомендаций по дозировке не приводится.
Противопоказания к приему ивосидениба
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при применении ивосидениба
1. Синдром дифференцировки при остром миелоидном лейкозе и миелодиспластических синдромах
Сообщалось о развитии синдрома дифференцировки, связанного с лечением ивосиденибом; симптомы включают острый респираторный дистресс (одышку и/или гипоксемию), инфильтраты в легких, нарушение функции почек, полиорганную дисфункцию, лихорадку, отеки легких или периферических сосудов, быструю прибавку в весе, сыпь, артериальную гипотензию, синдром лизиса опухоли, лейкоцитоз без инфекционной этиологии, а также плевральный или перикардиальный лейкоцитоз. излияние.
Наблюдаться уже через 1 день после начала приема ивосидениба в течение 3 месяцев. Если альтернативная этиология не выявлена, следует заподозрить синдром дифференцировки.
При появлении признаков или симптомов, указывающих на дифференцировочный синдром, начните принимать кортикостероиды внутривенно или перорально в течение как минимум 3 дней до исчезновения симптомов, с последующим постепенным снижением дозы кортикостероидов; контролируйте показатели гемодинамики до улучшения симптомов.
Если возникает сопутствующий лейкоцитоз без инфекционной этиологии, назначьте гидроксимочевину в соответствии со стандартной практикой и при необходимости проведите лейкаферез.
Если признаки или симптомы дифференцировочного синдрома сохраняются в течение более 48 часов после терапии кортикостероидами, лечение ивосиденибом следует прервать.
2. Удлинение интервала QT
Сообщалось об удлинении интервала QT и желудочковых аритмиях (например, фибрилляции желудочков). В течение первых трех недель лечения проводите мониторинг ЭКГ по крайней мере еженедельно, а затем, по крайней мере, ежемесячно.
Врожденный синдром удлиненного интервала QT, застойная сердечная недостаточность, электролитные нарушения, ингибиторы CYP3A4 и препараты, которые, как известно, увеличивают интервал QTc, повышают риск удлинения интервала QT. Может потребоваться более частый мониторинг (например, ЭКГ, уровня электролитов в сыворотке крови).
Контролируйте биохимический анализ крови на начальном этапе, по крайней мере, еженедельно в течение первого месяца лечения, каждые две недели в течение следующего месяца, а затем ежемесячно в дальнейшем.
Устраните электролитные нарушения перед началом приема ивосидениба и по клиническим показаниям во время лечения.
В случае увеличения интервала QTc может потребоваться временное прерывание лечения, снижение дозы или отмена ивосидениба. После устранения увеличения интервала QTc контролируйте ЭКГ по крайней мере еженедельно в течение двух недель.
3. Синдром Гийена-Барре
О синдроме Гийена-Барре сообщалось нечасто.
Следите за признаками или симптомами двигательной и/или сенсорной нейропатии, такими как односторонняя или двусторонняя слабость, изменения чувствительности, парестезии, одышка. При возникновении синдрома Гийена-Барре прекратите прием ивосидениба.
Применение ивосидениба в определенных группах населения
1. Беременность
Может нанести вред плоду; эмбрио-фетальная токсичность и тератогенность были продемонстрированы на животных.
Во время лечения следует избегать беременности. Пациентки должны использовать адекватные средства контрацепции во время лечения. В случае применения препарата во время беременности проинформируйте пациентку о потенциальном риске для плода.
2. Период лактации
Неизвестно, выделяется ли ивосидениб или его метаболиты с грудным молоком женщины, а также влияет ли препарат каким-либо образом на выработку молока или на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и, по крайней мере, на 1 месяц после приема последней дозы.
3. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата не установлены.
4. Использование в пожилом возрасте
Нет общих различий в безопасности и эффективности по сравнению с более молодыми взрослыми.
5. Нарушение функции печени
Легкое или умеренное нарушение функции печени (класс А или В по Чайлд-Пью) снижает системное воздействие ивосидениба.
Не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью).
6. Нарушение функции почек
При популяционном фармакокинетическом анализе легкая или умеренная почечная недостаточность (рСКФ от 30 до<90>
Не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ<30>
Распространенные побочные реакции на ивосидениб
1. Пациенты с острым миелоидным лейкозом
Частыми побочными реакциями, включая лабораторные нарушения (≥25%), были: лейкоцитоз, диарея, снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения, повышение уровня глюкозы, утомляемость, повышение уровня щелочной фосфатазы, отеки, снижение уровня калия, тошнота, рвота, снижение уровня фосфатов, снижение аппетита, снижение содержания натрия.
Снижение уровня магния, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, артралгия, одышка, повышение уровня мочевой кислоты, боль в животе, повышение креатинина, мукозит, сыпь, удлинение интервала QT, синдром дифференцировки, снижение уровня кальция, нейтропения и миалгия.
2. Пациенты с рецидивирующими или рефрактерными миелодиспластическими синдромами
Частыми побочными реакциями, включая лабораторные отклонения (≥25%), были: повышение уровня креатинина, снижение уровня гемоглобина, артралгии, снижение уровня альбумина, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, утомляемость, диарея, кашель, снижение содержания натрия, мукозит, снижение аппетита, миалгия, снижение содержания фосфатов, зуд и сыпь.
3. Пациенты с холангиокарциномой
Частыми побочными реакциями (≥15%) были: утомляемость, тошнота, боль в животе, диарея, кашель, снижение аппетита, асцит, рвота, анемия и сыпь.
Частыми лабораторными отклонениями (≥10%) у пациентов с холангиокарциномой были: снижение уровня гемоглобина, повышение уровня аспартатаминотрансферазы и повышение уровня билирубина.
Взаимодействие ивосидениба с другими лекарственными средствами
1. Умеренные или сильные ингибиторы CYP3A4
Может увеличить системное воздействие и риск токсичности (например, удлинение интервала QT) ивосидениба. Рассмотрите альтернативные препараты с меньшим потенциалом ингибирования CYP3A.
Если одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 неизбежно, уменьшите дозу ивосидениба с 500 мг один раз в день до 250 мг один раз в день.
Когда прием сильного ингибитора CYP3A4 будет прекращен (по истечении как минимум 5 периодов полураспада сильного ингибитора CYP3A4), возобновите прием Ивосидениба в дозе 500 мг один раз в день.
Наблюдайте за пациентами, одновременно получающими умеренные или сильные ингибиторы CYP3A4, на предмет выявления признаков токсичности ивосидениба (например, удлинения интервала QT).
2. Сильные индукторы CYP3A4
Может снизить воздействие ивосидениба. Избегайте одновременного применения.
3. Чувствительные субстраты CYP3A4
Может уменьшить воздействие субстратов CYP3A4 и снизить их эффективность. Избегайте одновременного применения; рассмотрите альтернативные препараты, которые не являются чувствительными к субстратам CYP3A4. Если одновременное применение неизбежно, следите за снижением эффективности субстратного препарата.
4. Препараты, удлиняющие интервал QT
Могут оказывать дополнительное влияние на удлинение интервала QT. Избегайте одновременного применения; рассмотрите альтернативные препараты, которые не удлиняют интервал QT. Если одновременное применение препарата неизбежно, чаще контролируйте ЭКГ и уровень электролитов.
Фармакокинетика ивосидениба
1. Всасывание
<сильный>(1) Биодоступность
Максимальная концентрация ивосидениба в плазме крови и AUC увеличиваются не пропорционально дозе в диапазоне доз 200-1200 мг в сутки.
Среднее время достижения максимальной концентрации ивосидениба составляет приблизительно 2-3 часа.
Стабильные концентрации достигаются в течение 14 дней после приема препарата один раз в день; наблюдается системное накопление (максимальная концентрация в плазме крови и AUC увеличиваются примерно в 1,2-1,9 раза).
Фармакокинетика в равновесном состоянии аналогична у пациентов с недавно диагностированным острым миелоидным лейкозом, рецидивирующим или рефрактерным заболеванием и рецидивирующими или рефрактерными миелодиспластическими синдромами и ниже у пациентов с холангиокарциномой.
<сильный>(2) Еда
Одновременный прием однократной дозы 500 мг с пищей с высоким содержанием жира (900-1000 калорий, из которых 500-600 калорий приходится на жир) увеличивал максимальную концентрацию ивосидениба в плазме крови и AUC ивосидениба на 98% и приблизительно на 25% соответственно.
2. Распределение
Неизвестно, проникает ли ивосидениб или его метаболиты в грудное молоко человека.
Связывание с белками плазмы: 92-96%.
3. Метаболизм
Метаболизируется преимущественно под действием CYP3A4 с последующим N-деалкилированием и гидролизом.
После введения дозы, меченной радиоактивным веществом, на неизмененный ивосидениб приходилось более 92% общей радиоактивности в плазме.
4. Устранение
Выводится преимущественно с калом (77%; 67% препарата в неизмененном виде) и в меньшей степени с мочой (17%; 10% препарата в неизмененном виде).
Период полувыведения: 129, 58, 98 и 96 часов у пациентов с холангиокарциномой, рецидивирующим или рефрактерным острым миелолейкозом, недавно диагностированным острым миелолейкозом в комбинации с азацитидином и рецидивирующим или рефрактерным миелодиспластическим синдромом соответственно.
Фармакокинетика ивосидениба в особых группах населения
1. Легкая или умеренная печеночная недостаточность (класс А или В по Чайлд-Пью): Системное воздействие существенно не изменялось.
2. Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью): Не изучалась.
3. Легкая или умеренная почечная недостаточность (рСКФ от 30 до<90>
4. Тяжелая почечная недостаточность (рСКФ<30>
Хранение ивосидениба
Храните таблетки при температуре 20-25°C (допускаются колебания в диапазоне 15-30°C).
Механизм действия ивосидениба
Ивосидениб является мощным и селективным ингибитором изоцитратдегидрогеназы-1. Мутации изоцитратдегидрогеназы-1 встречаются примерно в 6-16% случаев острого миелоидного лейкоза.
Мутация изоцитратдегидрогеназы-1 приводит к снижению уровня α-кетоглутарата до онкометаболита 2-гидроксиглутарата, вызывая нарушение эпигенетической регуляции, последующее гиперметилирование гистонов и ДНК и остановку дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток.
Чувствительная мутация изоцитратдегидрогеназы-1 определяется как мутация, которая приводит к повышению уровня 2-гидроксиглутарата в лейкозных клетках и при которой ожидается, что ивосидениб вызовет клинически значимый ответ в рекомендуемой дозе, и/или ожидается, что устойчивые концентрации ивосидениба в рекомендуемой дозе будут ингибировать активность мутанта изоцитратдегидрогеназы-1. Наиболее распространенными мутациями изоцитратдегидрогеназы-1, чувствительной к ивосиденибу, являются мутации замещения R132C или R132H.
Концентрации, необходимые для ингибирования изоцитратдегидрогеназы-1 с мутациями R132C, R132H, R132G, R132L или R132S in vitro, значительно ниже, чем те, которые требуются для ингибирования фермента изоцитратдегидрогеназы-1 дикого типа.
Снижает уровень 2-гидроксиглутарата и индуцирует дифференцировку миелоидов in vitro и в мышиных моделях опухолевых ксенотрансплантатов, экспрессирующих мутации изоцитратдегидрогеназы-1, а также в мышиной модели внутрипеченочной холангиокарциномы.
Снижает уровень 2-гидроксиглутарата, уменьшает количество бластов и увеличивает процент зрелых миелоидных клеток у пациентов с острым миелоидным лейкозом, экспрессирующих мутации в изоцитратдегидрогеназе-1.
