Эрлотиниб (торговая марка: Tarceva; непатентованное название: Erlotinib) - это пероральный таргетный препарат, разработанный компанией OSI Pharmaceuticals, LLC (дочерней компанией AstraZeneca Pharmaceuticals US, Inc.) и одобренный для продажи Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2004 году.
I. Показания к применению
Немелкоклеточный рак легкого
Показан для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), в опухолях которых имеются делеции экзона 19 рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или замещающие мутации экзона 21 (L858R), выявленные с помощью теста, одобренного FDA.
Может использоваться в качестве терапии первой линии, поддерживающей терапии или в качестве терапии второй линии или более интенсивной терапии после прогрессирования по крайней мере одного предшествующего курса химиотерапии.
Ограничения в использовании:
Безопасность и эффективность эрлотиниба у пациентов с НМРЛ, опухоли которых имеют другие мутации EGFR, не были установлены.
Эрлотиниб не рекомендуется применять в комбинации с химиотерапией на основе платины.
Рак поджелудочной железы
В комбинации с гемцитабином для лечения пациентов первой линии с местнораспространенным, неоперабельным или метастатическим раком поджелудочной железы.
ii. Способ применения и дозы
Отбор пациентов с НМРЛ
Отбор пациентов с метастатическим НМРЛ для лечения эрлотинибом проводится на основании наличия делеций экзона 19 EGFR или замещающих мутаций экзона 21 (L858R) в образцах опухоли или плазмы. Если эти мутации не обнаружены в образце плазмы, протестируйте опухолевую ткань, если таковая имеется.
Рекомендуемая дозировка при НМРЛ
Рекомендуемая суточная доза эрлотиниба при НМРЛ составляет 150 мг, принимаемых натощак, то есть, по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Рекомендуемая дозировка при раке поджелудочной железы
Рекомендуемая суточная доза эрлотиниба при раке поджелудочной железы составляет 100 мг один раз в день в комбинации с гемцитабином. Принимайте натощак, то есть, по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Изображение из общедоступных источников (например, веб-сайт FDA, веб-сайт лекарственных средств, веб-сайт производителя и т.д.) только для справки.
iii. Изменение дозы эрлотиниба
Интерстициальное заболевание легких
Отменять при подозрении на ИМП; окончательно прекратить при подтверждении ИМП.
Гепатотоксичность
Пациенты без исходных нарушений функции печени: при снижении уровня общего билирубина в 3 раза выше нормы или трансаминаз в 5 раз выше нормы следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата.
Пациенты с исходной печеночной недостаточностью или обструкцией желчевыводящих путей: воздержитесь от повышения уровня билирубина вдвое или втрое по сравнению с исходным уровнем, рассмотрите возможность прекращения лечения.
Полностью прекратите прием препарата при выраженной гепатотоксичности, которая существенно не улучшается и не проходит в течение трех недель.
Почечная токсичность
В случае тяжелой почечной токсичности (CTCAE 3-4 степени) рассмотрите возможность отмены препарата.
Желудочно-кишечная токсичность
Полностью прекратите прием препарата при перфорации желудочно-кишечного тракта; воздержитесь от приема препарата при тяжелой диарее, которая не улучшается при медикаментозном лечении (например, лоперамидом).
Дерматологическая токсичность
(1) Навсегда прекратите прием при тяжелых буллезных, волдырных или эксфолиативных состояниях кожи.
(2) Воздержаться от лечения при сильной сыпи, которая не проходит после медикаментозной терапии.
Токсичность для глаз
(1) Окончательно прекратите прием в случае перфорации роговицы или серьезного изъязвления.
(2) Не применять при кератите 3-4 степени или кератите 2 степени, который длится более 2 недель.
(3) Воздержитесь от приема препарата при острых/ухудшающихся нарушениях зрения (например, боли в глазах), рассмотрите возможность прекращения приема.
Ингибиторы CYP3A4
(1) При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами CYP3A4 и CYP1A2, в случае возникновения тяжелых реакций, дозу эрлотиниба следует уменьшить с шагом 50 мг.
(2) По возможности избегайте совместного администрирования.
Индукторы CYP3A4
(1) При одновременном применении с индукторами CYP3A4 дозу эрлотиниба следует увеличивать на 50 мг каждые 2 недели до максимально переносимой дозы 450 мг.
(2) По возможности избегайте совместного администрирования.
Сопутствующее курение
(1) Курящим пациентам увеличивайте дозу эрлотиниба на 50 мг каждые 2 недели до максимальной дозы 300 мг.
(2) Немедленно уменьшите дозу до рекомендуемой (150 мг/сут или 100 мг/сут) после прекращения курения.
iv. Лекарственные формы и дозировки
Таблетки по 150 мг
Круглые, двояковыпуклые, с прямыми краями, покрытые белой пленочной оболочкой, с темно-красными буквами "Т" и "150" на одной стороне и однотонными на другой.
V. Противопоказания
О них ничего не известно.
ви. Побочные реакции
Немелкоклеточный рак легких
Наиболее частыми (≥30%) побочными реакциями у пациентов, получавших эрлотиниб, были диарея, повышенная утомляемость, сыпь, кашель, одышка и снижение аппетита.
Рак поджелудочной железы
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг в сочетании с гемцитабином, были усталость, сыпь, тошнота, анорексия и диарея.
Серьезные побочные реакции (NCI-CTC≥ 3 степени тяжести), встречающиеся с частотой<5%>
Постмаркетинговые побочные реакции
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миопатия (включая рабдомиолиз) у пациентов, одновременно принимающих статины.
Нарушения со стороны органов зрения: воспаление глаз, включая увеит.
vii. Предупреждения и меры предосторожности
Интерстициальные заболевания легких
(1) Лечение эрлотинибом может привести к тяжелому интерстициальному заболеванию легких (ИЛД), включая смертельные случаи.
(2) Отменять эрлотиниб при появлении новых или прогрессирующих необъяснимых легочных симптомов, таких как одышка, кашель и лихорадка, до проведения диагностической оценки.
(3) При подтверждении ILD окончательно прекратите прием эрлотиниба.
Почечная недостаточность
(1) Лечение эрлотинибом может вызвать гепаторенальный синдром, тяжелую острую почечную недостаточность (включая случаи с летальным исходом) и почечную недостаточность.
(2) Почечная недостаточность может быть результатом обострения основной печеночной недостаточности или тяжелого обезвоживания.
(3) Отменять эрлотиниб при тяжелой почечной недостаточности до устранения почечной токсичности.
(4) Во время лечения эрлотинибом периодически контролируйте функцию почек и уровень электролитов в сыворотке крови.
Гепатотоксичность (с нарушением функции печени или без него)
(1) Лечение эрлотинибом может вызвать печеночную недостаточность и гепаторенальный синдром (включая летальные исходы) даже у пациентов с нормальной функцией печени.
(2) Пациенты с исходной печеночной недостаточностью имеют повышенный риск гепатотоксичности.
(3) Во время лечения эрлотинибом периодически проводите тестирование функции печени (определение уровня трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы).
(4) Пациентам с исходной печеночной недостаточностью или обструкцией желчевыводящих путей требуется более частый мониторинг функции печени.
(5) Отменять эрлотиниб при повышении уровня общего билирубина более чем в 3 раза или уровня трансаминаз более чем в 5 раз у пациентов без исходной печеночной недостаточности.
(6) Пациентам с исходной печеночной недостаточностью или обструкцией желчевыводящих путей следует отменить эрлотиниб в связи с удвоением или утроением уровня билирубина по сравнению с исходным уровнем.
(7) Прекратите прием эрлотиниба, если нарушения функции печени, соответствующие вышеуказанным критериям, существенно не улучшатся или не исчезнут в течение трех недель.
Перфорация желудочно-кишечного тракта
(1) Лечение эрлотинибом может привести к перфорации желудочно-кишечного тракта (включая случаи со смертельным исходом).
(2) Пациенты, получающие одновременно антиангиогенные препараты, кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или химиотерапию на основе таксана, или имеющие в анамнезе пептические изъязвления или дивертикулярные заболевания, могут иметь повышенный риск перфорации.
(3) Окончательно прекратите прием эрлотиниба у пациентов, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта.
Буллезные и эксфолиативные поражения кожи
(1) Лечение эрлотинибом может вызвать буллезные, волдырные и эксфолиативные состояния кожи, включая случаи, свидетельствующие о синдроме Стивенса-Джонсона/токсическом эпидермальном некролизе, которые могут привести к летальному исходу.
(2) Прекратите прием эрлотиниба при тяжелых буллезных, волдырных или эксфолиативных состояниях кожи.
Нарушение мозгового кровообращения
Повышенный риск нарушения мозгового кровообращения у пациентов с раком поджелудочной железы, получающих эрлотиниб.
Тромботическая микроангиопатическая гемолитическая анемия
Повышенный риск развития тромботической микроангиопатической гемолитической анемии у пациентов с раком поджелудочной железы, получающих эрлотиниб.
Нарушения зрения
(1) Лечение эрлотинибом может вызвать снижение слезоотделения, аномальный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит или кератит, которые в тяжелых случаях могут привести к перфорации или изъязвлению роговицы.
(2) Отменить или прекратить прием эрлотиниба при острых или ухудшающихся заболеваниях глаз (например, боли в глазах).
Риск кровотечений у пациентов, принимающих варфарин
(1) Одновременное применение эрлотиниба с варфарином может привести к повышению Международного нормализованного отношения (МНО) и серьезному кровотечению, иногда со смертельным исходом.
(2) Пациентам, принимающим варфарин или другие антикоагулянты, производные кумарина, следует периодически контролировать протромбиновое время и МНО во время лечения эрлотинибом.
Токсичность для эмбриона и плода
(1) Согласно данным, полученным на животных, и механизму его действия, эрлотиниб может нанести вред плоду при назначении беременной женщине.
(2) Введение эрлотиниба кроликам в период органогенеза при воздействии, примерно в 3 раза превышающем рекомендуемую для человека суточную дозу в 150 мг, приводило к эмбрио-фетальной летальности и прерыванию беременности.
(3) Информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.
(4) Рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы эрлотиниба.
viii. Лекарственные взаимодействия
Ингибиторы CYP3A4
(1) Одновременное применение эрлотиниба с сильными ингибиторами CYP3A4 или двойными ингибиторами CYP3A4 и CYP1A2 увеличивает экспозицию эрлотиниба.
(2) Эрлотиниб в основном метаболизируется CYP3A4 и вторично - CYP1A2.
(3) Повышенное воздействие эрлотиниба может увеличить риск токсичности, связанной с воздействием.
(4) Избегайте одновременного применения эрлотиниба с сильными ингибиторами CYP3A4.
(5) Если невозможно избежать одновременного применения, уменьшите дозу эрлотиниба.
Индукторы CYP3A4
(1) Одновременное применение эрлотиниба с индукторами CYP3A4 снижает экспозицию эрлотиниба.
(2) Если невозможно избежать одновременного применения с индуктором CYP3A4, увеличьте дозу эрлотиниба.
Индукторы CYP1A2 и курение
(1) Курение сигарет снижает воздействие эрлотиниба.
(2) Избегайте курения и одновременного применения эрлотиниба с умеренными индукторами CYP1A2 (например, терифлуномидом, рифампицином или фенитоином).
(3) Если пациент курит или невозможно избежать одновременного применения с умеренным индуктором CYP1A2, увеличьте дозу эрлотиниба.
Средства, повышающие рН в желудке
(1) Растворимость эрлотиниба зависит от рН и уменьшается с увеличением рН. Одновременное применение эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом) снижало экспозицию эрлотиниба (AUC) на 46% и максимальную концентрацию в плазме крови (Cmax) на 61%.
(2) При приеме эрлотиниба через 2 часа после приема антагониста Н2-рецепторов ранитидина в дозе 300 мг AUC эрлотиниба снижалась на 33%, а Cmax - на 54%.
(3) Если пациентам требуется антагонист Н2-рецепторов, эрлотиниб следует принимать через 10 часов после приема антагониста Н2-рецепторов и по крайней мере за 2 часа до приема следующей дозы антагониста Н2-рецепторов.
(4) Если требуется прием антацидов, разделите прием эрлотиниба и антацидных препаратов на несколько часов. По возможности избегайте одновременного применения ингибиторов протонной помпы.
Антикоагулянты
(1) Сообщалось о повышении МНО и нежелательных явлениях, связанных с кровотечениями, некоторые из которых приводили к летальному исходу, у пациентов, получавших эрлотиниб одновременно с антикоагулянтами, производными кумарина, включая варфарин.
(2) Пациентам, принимающим антикоагулянты, производные кумарина, следует периодически контролировать протромбиновое время или МНО. Коррекция дозы эрлотиниба не рекомендуется.
IX. Использование в определенных группах населения
Беременность
(1) Основываясь на данных о животных и механизме его действия, эрлотиниб может нанести вред плоду при назначении беременной женщине.
(2) Имеющихся данных о применении эрлотиниба беременными женщинами недостаточно для оценки риска серьезных врожденных дефектов или выкидыша.
(3) Информируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода.
Период лактации
(1) Отсутствуют данные о наличии эрлотиниба в грудном молоке, его воздействии на грудных детей или на выработку молока.
(2) Из-за потенциального развития серьезных побочных реакций на эрлотиниб у детей, находящихся на грудном вскармливании, включая ВЗК, гепатотоксичность, буллезные и эксфолиативные поражения кожи, тромботическую микроангиопатическую гемолитическую анемию с тромбоцитопенией, нарушения зрения и диарею.
(3) Рекомендуйте кормящим женщинам не кормить грудью во время лечения эрлотинибом и в течение 2 недель после приема последней дозы.
Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
(1) Контрацепция: Эрлотиниб может нанести вред плоду при приеме беременной женщиной.
(2) Рекомендовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения эрлотинибом и в течение 1 месяца после приема последней дозы.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения эрлотиниба у детей не установлены.
Использование в пожилом возрасте
Не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте 65 лет, а также между пациентами старше и молодыми пациентами.
Пациенты с нарушением функции печени
(1) Лечение эрлотинибом может вызвать печеночную недостаточность и гепаторенальный синдром (включая летальные исходы) даже у пациентов с нормальной функцией печени.
(2) Пациенты с исходной печеночной недостаточностью имеют повышенный риск гепатотоксичности.
(3) Во время лечения эрлотинибом необходимо наблюдать за пациентами с уровнем общего билирубина выше локтевой кости или нарушениями функции печени по шкалам Чайлд-Пью А, В и С.
(4) При лечении эрлотинибом пациенты с уровнем общего билирубина, превышающим 3-кратную норму, должны находиться под более частым наблюдением.
X. Передозировка
Пациентам с передозировкой или при подозрении на передозировку следует отменить эрлотиниб и назначить симптоматическое лечение.
xi. срок годности
24 месяца.
XII. Условия хранения
Эрлотиниб следует хранить при температуре 25°C; допускаются перепады температур от 15°C до 30°C (от 59°F до 86°F). Смотрите раздел "Комнатная температура, регулируемая USP".
XIII. Фармакокинетика
Поглощение
После приема внутрь всасывание эрлотиниба составляет приблизительно 60%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4 часа после приема препарата.
Влияние пищи: Пища может повышать биодоступность эрлотиниба примерно до 100%.
Распределение
Эрлотиниб на 93% связывается с альбумином плазмы и альфа-1-кислым гликопротеином (ААГ).
Предполагаемый объем распределения эрлотиниба составляет 232 литра.
Устранение
Средний период полувыведения эрлотиниба составляет 36,2 часа у пациентов, получающих эрлотиниб в виде монотерапии в качестве терапии второй/третьей линии. Таким образом, время достижения стабильной концентрации в плазме крови составляет 7-8 дней.
Метаболизм
Исследования In vitro показали, что эрлотиниб метаболизируется преимущественно CYP3A4 и вторично CYP1A2 и внепеченочной изоформой CYP1A1.
Выведение
После приема внутрь в дозе 100 мг было выведено 91% дозы: 83% - с калом (1% в качестве исходного препарата) и 8% - с мочой (0,3% в качестве исходного препарата).
