Эрлотиниб - это противоопухолевое средство и ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), впервые одобренный в США в 2004 году для лечения немелкоклеточного рака легких и поджелудочной железы.
Показания к применению эрлотиниба
1. Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ)
Для пациентов с метастатическим НМРЛ, в опухолях которых имеются мутации, связанные с делецией 19-го экзона EGFR (del19) или замещением 21-го экзона (L858R), что подтверждается результатами диагностических тестов, одобренных FDA (таких как тест на мутацию EGFR cobas).
Он может быть использован в качестве терапии первой линии или поддерживающей терапии; он также показан для лечения второй линии или на более поздних сроках у пациентов, у которых прогрессировало состояние по крайней мере после одного курса химиотерапии.
2. Рак поджелудочной железы
В комбинации с гемцитабином для лечения первой линии местнораспространенного, неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы.
Рекомендации ASCO 2020 года предполагают, что для некоторых пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы может быть рассмотрена комбинированная терапия на основе гемцитабина (например, гемцитабин плюс эрлотиниб), но для минимизации токсичности требуется активная коррекция дозы и изменение графика лечения.
Способ применения и дозы эрлотиниба
1. Скрининг перед началом лечения
Перед запуском лечение эрлотинибом наличие мутаций в экзоне 19 (del19) или 21 (L858R) в образцах опухоли или плазмы крови пациентов с метастатическим НМРЛ должно быть подтверждено с помощью диагностических тестов, одобренных FDA. тест.
2. Способ применения
Способ применения внутрь: Принимать один раз в день.
Важное примечание: Принимайте натощак (например, по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после приема пищи).
3. Рекомендуемая дозировка для взрослых
Немелкоклеточный рак легкого
Первая линия или последующее лечение метастатического НМРЛ: Принимать по 150 мг эрлотиниб принимают внутрь один раз в день, продолжая прием до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Поддерживающая терапия метастатического НМРЛ: Принимайте эрлотиниб перорально по 150 мг один раз в день, продолжая до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Рак поджелудочной железы
Лечение первой линии местнораспространенного, неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы: Принимать внутрь по 100 мг один раз в день в сочетании с гемцитабином (внутривенная инфузия 1 г/м2 один раз в неделю в течение 8 недель в цикле, первые 7 недель непрерывно, затем циклы продолжительностью 4 недели с введением в течение 3 недель). недели подряд), продолжающийся до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Коррекция дозы эрлотиниба
1. Коррекция дозы, связанная с токсичностью
Может потребоваться отмена дозы и/или уменьшение дозы эрлотиниба или прекращение лечения.
Если требуется снижение дозы, уменьшайте ее постепенно, на 50 мг.
2. Легочная токсичность
При остром появлении новых или прогрессирующих легочных симптомов следует прервать лечение и провести диагностическое обследование.
Если подтвердится интерстициальное заболевание легких, лечение следует прекратить навсегда.
Если интерстициальное заболевание легких исключено, лечение может быть возобновлено в сниженной дозе, как только токсичность полностью исчезнет или снизится до уровня ≤ 1 степени.
3. Почечная токсичность
При возникновении почечной токсичности 3-й или 4-й степени следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.
В качестве альтернативы можно прервать лечение и возобновить его в сниженной дозе, как только токсичность полностью исчезнет или снизится до уровня ≤ 1 степени.
4. Печеночная токсичность
Пациентам с уже имеющейся печеночной недостаточностью или обструкцией желчевыводящих путей следует рассмотреть возможность прекращения приема эрлотиниба, если концентрация общего билирубина увеличивается в два раза по сравнению с исходным значением или концентрация трансаминаз в сыворотке крови увеличивается в три раза по сравнению с исходным значением.
В качестве альтернативы, можно прервать лечение и возобновить в уменьшенной дозе, как только токсичность полностью исчезнет или снизится до уровня ≤ 1.
Пациентам без ранее имевшихся нарушений функции печени следует рассмотреть возможность прекращения лечения, если концентрация общего билирубина превышает верхнюю границу нормы в 3 раза или концентрация трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы в 5 раз.
В качестве альтернативы, прервите лечение и возобновите его в уменьшенной дозе, как только токсичность полностью исчезнет или снизится до уровня ≤ 1 степени.
Если возникает тяжелая гепатотоксичность, которая существенно не улучшается и не проходит в течение 3 недель, прекратите лечение.
5. Желудочно-кишечная токсичность
При возникновении тяжелой и стойкой диареи, которая не поддается медикаментозной терапии (например, лоперамиду), прекратите лечение.
Возобновите лечение в сниженной дозе, как только токсичность полностью исчезнет или снизится до уровня ≤ 1 степени.
При возникновении перфорации желудочно-кишечного тракта следует навсегда прекратить лечение.
6. Кожная токсичность
При появлении сильной сыпи, не поддающейся медикаментозному лечению, прекратите лечение. Возобновите прием эрлотиниба в сниженной дозе, как только токсичность полностью исчезнет или снизится до уровня ≤ 1 степени.
При появлении серьезных кожных реакций (например, буллезных, везикулярных или эксфолиативных поражений) лечение следует прекратить.
7. Токсичность для глаз
При возникновении острой или усиливающейся глазной токсичности (например, боли в глазах) подумайте о прекращении лечения.
В качестве альтернативы, можно прервать лечение и возобновить в уменьшенной дозе, как только токсичность полностью исчезнет или снизится до уровня ≤ 1 степени.
При появлении кератита 3-й или 4-й степени или стойкого (более 2 недель) При появлении кератита 2-й степени лечение следует прервать.
Возобновите прием в уменьшенной дозе, как только токсичность полностью исчезнет или снизится до ≤ 1 степени.
При появлении перфорации роговицы или серьезных изъязвлений прекратите лечение.
Побочные реакции на эрлотиниб
Распространенные побочные реакции
Побочные реакции, возникающие у ≥20% пациентов, включают: сыпь, диарею, снижение аппетита, повышенную утомляемость, одышку, кашель, тошноту, рвоту.
Противопоказания к приему эрлотиниба
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме эрлотиниба
1. Легочная токсичность
Сообщалось о серьезных (иногда смертельных) интерстициальных заболеваниях легких, которые обычно возникали в период от 5 дней до более чем 9 месяцев после начала лечения (среднее время: 39 дней).
При остром появлении новых или прогрессирующих легочных симптомов (таких как одышка, кашель, лихорадка) прервите лечение и проведите диагностическое обследование.
Если подтвердится интерстициальное заболевание легких, следует навсегда прекратить прием эрлотиниба.
Если исключить интерстициальное заболевание легких, может потребоваться снижение дозы.
2. Почечная недостаточность
Сообщалось о гепаторенальном синдроме, острой почечной недостаточности (иногда с летальным исходом) и нарушении функции почек. Факторы риска включают исходную печеночную недостаточность и тяжелое обезвоживание.
Периодически контролируйте функцию почек и уровень электролитов в сыворотке крови.
При нарушении функции почек может потребоваться снижение дозы, временный перерыв или прекращение лечения.
3. Печеночная токсичность
Сообщалось о случаях печеночной недостаточности и гепаторенального синдрома (иногда с летальным исходом), особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции печени.
Сообщалось о смерти в течение 30 дней после приема последней дозы у пациентов со значительной опухолевой нагрузкой в печени и умеренной печеночной недостаточностью (группа В по Чайлд-Пью).
Периодически во время лечения контролируйте функциональные показатели печени (такие как концентрация сывороточных трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы), с более частым мониторингом у пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции печени (такими как концентрация общего билирубина выше локтевой кости) или по Чайлд-Пью А, В, С, а также у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей или концентрация общего билирубина >3-кратной сверхвысокой нормы.
Если результаты теста на функцию печени ухудшаются, возможно, потребуется прервать лечение, снизить дозу или прекратить его применение.
Пациентам с уже существующей печеночной недостаточностью при появлении серьезных отклонений в показателях функции печени (таких как удвоение уровня билирубина, повышение концентрации сывороточных трансаминаз в 3 раза) следует прервать или прекратить лечение.
4. Перфорация желудочно-кишечного тракта
Сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта (иногда со смертельным исходом). Это часто связано с язвенной болезнью в анамнезе, дивертикулитом и одновременным применением антиангиогенных средств, кортикостероидов, НПВП и/или химиотерапии на основе таксана.
При возникновении перфорации желудочно-кишечного тракта следует навсегда прекратить прием эрлотиниба.
5. Буллезные и эксфолиативные заболевания кожи
Сообщалось о буллезных, везикулярных и эксфолиативных кожных реакциях, включая подозрение на синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, некоторые из которых приводили к летальному исходу.
При возникновении серьезных кожных реакций прервите или прекратите лечение.
6. Нарушения мозгового кровообращения
В ходе клинических испытаний эрлотиниба в качестве монотерапии НМРЛ нарушения мозгового кровообращения имели место у 0,6% пациентов.
В рандомизированном исследовании эрлотиниба и гемцитабина при лечении рака поджелудочной железы нарушения мозгового кровообращения произошли у 7 пациентов (2,5%), включая 1 геморрагический инсульт со смертельным исходом.
7. Тромботическая микроангиопатическая гемолитическая анемия с тромбоцитопенией
В ходе клинических испытаний эрлотиниба в качестве монотерапии НМРЛ ни у одного пациента не наблюдалось тромботической микроангиопатической гемолитической анемии с тромбоцитопенией.
В рандомизированном исследовании эрлотиниба и гемцитабина при лечении рака поджелудочной железы тромботическая микроангиопатическая гемолитическая анемия с тромбоцитопенией наблюдалась у 1,4% пациентов.
8. Изъязвление или перфорация роговицы
Сообщалось о ненормальном росте ресниц, сухом кератоконъюнктивите (т.е. синдроме сухого глаза), кератите и снижении слезоотделения, которые являются потенциальными факторами риска изъязвления или перфорации роговицы.
При появлении глазной токсичности (например, боли в глазах) прервите или прекратите лечение.
9. Повышенное международное нормализованное отношение (МНО) и кровотечения
Сообщалось о повышении МНО и кровотечениях (иногда с летальным исходом), в том числе у пациентов, одновременно получавших варфарин или НПВП.
10. Заболеваемость и смертность плода/новорожденных
Этот препарат может нанести вред плоду; эмбриолетальность была продемонстрирована в исследованиях на животных.
Во время лечения следует избегать беременности (см. раздел "Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом" в разделе "Предупреждения и меры предосторожности").
При применении во время беременности пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода или возможности выкидыша.
Применение эрлотиниба в особых группах населения
1. Беременные женщины
Эрлотиниб может нанести вред плоду.
2. Кормящие женщины
Неизвестно, выделяется ли эрлотиниб с грудным молоком, влияет ли он на выработку молока или на грудного ребенка. Грудное вскармливание запрещено во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.
3. Женщинам и мужчинам с репродуктивным потенциалом
Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения эрлотинибом и в течение 1 месяца после приема последней дозы.
4. Педиатрические пациенты
Безопасность и эффективность эрлотиниба у педиатрических пациентов не установлены.
Возраст (2-21 год) не оказывал существенного влияния на клиренс эрлотиниба при стандартизации по площади поверхности тела.
5. Пожилые пациенты
В ходе клинических испытаний эрлотиниба при лечении НМРЛ или рака поджелудочной железы не было выявлено общих различий в безопасности или эффективности между пожилыми и молодыми взрослыми пациентами.
6. Пациенты с нарушением функции печени
Необходимо соблюдать осторожность, поскольку эрлотиниб метаболизируется в печени и выводится с желчью.
Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с концентрацией общего билирубина выше локтевой кости или А, В, С по шкале Чайлд-Пью.
Более частый мониторинг необходим пациентам с обструкцией желчевыводящих путей или концентрацией общего билирубина, превышающей 3-кратную норму.
При ухудшении состояния печени может потребоваться прерывание лечения или снижение дозы, а также частый мониторинг функциональных показателей печени до развития серьезных нарушений.
Пациентам с уже существующей печеночной недостаточностью при появлении серьезных отклонений в показателях функции печени (таких как удвоение уровня билирубина, повышение концентрации сывороточных трансаминаз в 3 раза) следует прервать или прекратить лечение.
7. Пациенты с нарушением функции почек
Безопасность и эффективность препарата не установлены.
Взаимодействие эрлотиниба с другими лекарственными средствами
1. Ингибиторы CYP3A4
Возможны фармакокинетические взаимодействия (повышение экспозиции эрлотиниба).
Избегайте одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4.
Если это неизбежно, уменьшите дозу эрлотиниба на 50 мг.
2. Комбинированные ингибиторы CYP3A4 и CYP1A2
Возможны фармакокинетические взаимодействия (повышение экспозиции эрлотиниба).
Избегайте одновременного применения.
Если это неизбежно, уменьшите дозу эрлотиниба на 50 мг.
3. Индукторы CYP3A4
Возможны фармакокинетические взаимодействия (снижение экспозиции эрлотиниба).
Избегайте одновременного применения.
При необходимости дозу эрлотиниба можно увеличивать на 50 мг каждые 2 недели (максимальная суточная доза не должна превышать 450 мг).
Дозу корректируют в зависимости от переносимости препарата пациентом.
4. Индукторы CYP1A2
Возможны фармакокинетические взаимодействия (снижение экспозиции эрлотиниба).
Избегайте одновременного применения с умеренными индукторами CYP1A2.
Если это невозможно, увеличьте дозу эрлотиниба.
5. Препараты, влияющие на кислотность желудочного Сока
При одновременном применении с препаратами, повышающими рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, возможно фармакокинетическое взаимодействие (снижение растворимости и биодоступности эрлотиниба при приеме внутрь).
Срок годности Эрлотиниба при хранении
24 месяца.
Условия хранения Эрлотиниба
Храните таблетки для приема внутрь при температуре 25°C (допустимы отклонения от 15-30°C).
Фармакокинетика эрлотиниба
1. Всасывание
Биодоступность: Примерно 60% препарата всасывается из желудочно-кишечного тракта.
Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4 часа после приема внутрь.
Стабильная концентрация: достигается через 7-8 дней приема.
Биодоступность при приеме внутрь может увеличиваться почти до 100%, когда пища попадает в желудочно-кишечный тракт.
Особые группы населения: возраст, масса тела и пол существенно не влияют на системное воздействие.
2. Распределение
Связывание с белками плазмы: 93% (в основном с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином).
3. Устранение
Метаболизм: В основном метаболизируется изоферментами CYP, главным образом CYP3A4, при этом CYP1A1 и CYP1A2 также вносят свой вклад в некоторой степени.
Пути выведения: Выводится преимущественно с калом в виде метаболитов (83%) с желчью, небольшое количество (8%) выводится с мочой.
Период полувыведения: приблизительно 36 часов.
4. Особые группы населения
Клиренс у курильщиков примерно на 24% выше, чем у некурящих.
Хотя эрлотиниб выводится преимущественно печенью, системная экспозиция у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (группа В по Чайлд-Пью) существенно не отличалась от таковой у пациентов с нормальной функцией печени (включая пациентов с первичным раком печени или метастазами в печень).
