Дабрафениб - высокоселективный ингибитор BRAF-киназы, разработанный компанией Novartis Pharmaceuticals и одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 29 мая 2013 года. Как высокоточный онкологический препарат, он специфически ингибирует активность мутантного белка BRAF V600, демонстрируя значительное ингибирование роста опухолевых клеток, несущих эту мутацию, как в экспериментах in vitro, так и на животных моделях.
I. Показания
1. Мутация BRAF V600E - Положительная Неоперабельная или метастатическая меланома
Дабрафениб показан в качестве монотерапевтического средства для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E, выявленной с помощью теста, одобренного FDA.
2. Мутация BRAF V600E или V600K- Нерезектабельная или метастатическая меланома с положительной мутацией
Дабрафениб показан в комбинации с траметинибом для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E или V600K, выявленной с помощью теста, одобренного FDA.
3. Дополнительное лечение меланомы с мутацией BRAF V600E или V600K
Дабрафениб показан в комбинации с траметинибом для адъювантного лечения пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600E или V600K, выявленной с помощью теста, одобренного FDA, и поражением лимфатических узлов после полной резекции.
4. Мутация BRAF V600E - положительный метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)
Дабрафениб показан в комбинации с траметинибом для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с мутацией BRAF V600E, выявленной с помощью теста, одобренного FDA.
5. Местнораспространенный или метастатический анапластический рак щитовидной железы (РЩЖ) с положительной мутацией BRAF V600E
Дабрафениб показан в комбинации с траметинибом для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим анапластическим раком щитовидной железы (РЩЖ) с мутацией BRAF V600E, выявленной с помощью теста, одобренного FDA, и при отсутствии удовлетворительных вариантов лечения в регионе.
6. Мутация BRAF V600E- положительные неоперабельные или метастатические солидные опухоли
Дабрафениб показан в комбинации с траметинибом для лечения взрослых и педиатрических пациентов в возрасте от 1 года и старше с неоперабельными или метастатическими солидными опухолями, содержащими мутацию BRAF V600E, которые прогрессировали после предшествующего лечения и у которых нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения. Это указание утверждается в рамках ускоренного утверждения на основе общего показателя отклика (ORR) и продолжительности отклика (DoR).
7. Мутация BRAF V600E - положительная глиома низкой степени злокачественности (LGG)
Дабрафениб показан в комбинации с траметинибом для лечения педиатрических пациентов в возрасте от 1 года и старше с глиомой низкой степени злокачественности (LGG) с мутацией BRAF V600E, которым требуется системная терапия.
ii. Способ применения и дозы
1. Рекомендуемая дозировка дабрафениба в капсулах
(1) для взрослых пациентов
Рекомендуемая дозировка капсул дабрафениба для взрослых пациентов составляет 150 мг перорально два раза в день.
(2) Педиатрические пациенты
Рекомендуемая дозировка капсул дабрафениба для педиатрических пациентов весом не менее 26 кг основана на массе тела. Рекомендуемая дозировка капсул дабрафениба для пациентов весом менее 26 кг не установлена:
Не установлено для пациентов с массой тела менее 26 кг:
от 26 до 37 кг: 75 мг перорально два раза в день.
от 38 до 50 кг: 100 мг перорально два раза в день.
при весе 51 кг и более: 150 мг внутрь два раза в день.
2. Рекомендуемая дозировка таблеток Дабрафениба в виде суспензии для приема внутрь
Взрослые и педиатрические пациенты
от 8 до 9 кг: 20 мг суспензии дабрафениба перорально два раза в день.
от 10 до 13 кг: 30 мг суспензии дабрафениба перорально два раза в день.
от 14 до 17 кг: суспензия дабрафениба по 40 мг перорально два раза в день.
от 18 до 21 кг: суспензия дабрафениба по 50 мг перорально два раза в день.
от 22 до 25 кг: суспензия дабрафениба в дозе 60 мг перорально два раза в день.
от 26 до 29 кг: суспензия дабрафениба в дозе 70 мг перорально два раза в день.
от 30 до 33 кг: суспензия дабрафениба в дозе 80 мг перорально два раза в день.
от 34 до 37 кг: суспензия дабрафениба по 90 мг перорально два раза в день.
от 38 до 41 кг: суспензия дабрафениба в дозе 100 мг перорально два раза в день.
От 42 до 45 кг: 110 мг суспензии дабрафениба перорально два раза в день.
от 46 до 50 кг: 130 мг суспензии дабрафениба перорально два раза в день.
≥51 кг: 150 мг суспензии дабрафениба перорально два раза в день.
3. Продолжительность лечения
(1) Рекомендуемая продолжительность лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой или солидными опухолями, метастатическим НМРЛ или местнораспространенным или метастатическим анапластическим раком щитовидной железы составляет до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
(2) При адъювантной терапии меланомы рекомендуемая продолжительность лечения составляет до рецидива заболевания или неприемлемой токсичности - до 1 года.
(3) Рекомендуемая продолжительность лечения педиатрических пациентов с глиомой низкой степени злокачественности составляет до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
4. Комбинация с траметинибом
Для получения информации о рекомендуемой дозировке траметиниба обратитесь к инструкции по назначению траметиниба.
5. Прием дабрафениба
(1) Способ применения
Принимайте дабрафениб каждый день в одно и то же время с интервалом примерно в 12 часов. Не принимайте пропущенную дозу дабрафениба в течение 6 часов после приема следующей дозы. Если после приема дабрафениба возникает рвота, не принимайте дополнительную дозу. Примите следующую дозу в назначенное время.
(2) Капсулы дабрафениба
Принимайте капсулы дабрафениба натощак (по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после еды). Не открывайте, не мните и не ломайте капсулы дабрафениба.
(3) Таблетки Дабрафениба в виде суспензии для приема внутрь
Перед назначением суспензии для приема внутрь проинструктируйте лиц, осуществляющих уход (и соответствующих пациентов), о правильной дозировке и приеме таблеток дабрафениба в виде суспензии для приема внутрь. Принимайте суспензию для приема внутрь натощак (по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после еды). Если педиатрический пациент не переносит режим голодания, при необходимости ему могут быть назначены грудное вскармливание и/или детские смеси. Не глотайте целиком, не разжевывайте и не измельчайте таблетки дабрафениба для приготовления суспензии для приема внутрь.
6. Приготовление и применение
(1) Способ приготовления
Для приготовления 1-4 таблеток дабрафениба добавьте примерно 5 мл питьевой воды в мерный стакан; для приготовления 5-15 таблеток добавьте примерно 10 мл питьевой воды. Аккуратно перемешайте таблетки ложкой до полного растворения (процесс растворения занимает не менее 3 минут). После растворения таблетки образуют молочно-белую мутную суспензию.
(2) Требования к администрированию
Вводите дабрафениб сразу после приготовления с помощью мерного стаканчика, перорального шприца или зонда для кормления (для 1-3 таблеток требуется зонд для кормления емкостью ≥10 л.с.; для 4-15 таблеток требуется зонд для кормления емкостью ≥12 л.с.).
(3) Меры предосторожности
Суспензия дабрафениба, которая была приготовлена и не использовалась в течение 30 минут, должна быть утилизирована. Не назначать.
iii. Коррекция дозы
1. Снижение дозы при побочных реакциях (капсулы)
(1) Начальная доза: 150 мг внутрь два раза в день
Первое снижение дозы: 100 мг внутрь два раза в день.
Второе снижение дозы: 75 мг перорально два раза в день.
Третье снижение дозы: 50 мг перорально два раза в день.
(2) Начальная доза: 100 мг перорально два раза в день
Снижение первой дозы: 75 мг перорально два раза в день.
Второе снижение дозы: 50 мг перорально два раза в день.
Третье снижение дозы: Не применяется.
(3) Начальная доза: 75 мг перорально два раза в день
Снижение первой дозы: 50 мг перорально два раза в день.
Последующее снижение дозы: Не применяется.
Полностью прекратите прием капсул дабрафениба, если пациент не может переносить самую низкую дозу - 50 мг перорально два раза в день.
2. Рекомендуемое снижение дозы пероральной суспензии дабрафениба
(1) Масса тела 8-9 кг (Рекомендуемая доза: 20 мг два раза в день)
Первое снижение дозы: 10 мг перорально два раза в день.
Последующее снижение дозы: Не применяется.
(2) Масса тела 10-13 кг (рекомендуемая доза: 30 мг два раза в день)
Первое снижение дозы: 20 мг перорально два раза в день.
Второе снижение дозы: 10 мг перорально два раза в день.
Третье снижение дозы: Не применяется.
(3) Масса тела 14-17 кг (Рекомендуемая доза: 40 мг два раза в день)
Первое снижение дозы: 30 мг перорально два раза в день.
Второе снижение дозы: 20 мг перорально два раза в день.
Третье снижение дозы: 10 мг перорально два раза в день.
(4) Масса тела 18-21 кг (Рекомендуемая доза: 50 мг два раза в день)
Первое снижение дозы: 30 мг перорально два раза в день.
Второе снижение дозы: 20 мг перорально два раза в день.
Третье снижение дозы: 10 мг перорально два раза в день.
(5) Масса тела 22-25 кг (Рекомендуемая доза: 60 мг два раза в день)
Первое снижение дозы: 40 мг перорально два раза в день.
Второе снижение дозы: 30 мг перорально два раза в день.
Третье снижение дозы: 20 мг перорально два раза в день.
(6) Масса тела 26-29 кг (Рекомендуемая доза: 70 мг два раза в день)
Первое снижение дозы: 50 мг перорально два раза в день.
Второе снижение дозы: 40 мг перорально два раза в день.
Третье снижение дозы: 20 мг перорально два раза в день.
(7) Масса тела 30-33 кг (Рекомендуемая доза: 80 мг два раза в день)
Первое снижение дозы: 50 мг перорально два раза в день.
Второе снижение дозы: 40 мг перорально два раза в день.
Третье снижение дозы: 30 мг перорально два раза в день.
(8) Масса тела 34-37 кг (Рекомендуемая доза: 90 мг два раза в день)
Первое снижение дозы: 60 мг перорально два раза в день.
Второе снижение дозы: 50 мг перорально два раза в день.
Третье снижение дозы: 30 мг перорально два раза в день.
(9) Масса тела 38-41 кг (Рекомендуемая доза: 100 мг два раза в день)
Первое снижение дозы: 70 мг перорально два раза в день.
Второе снижение дозы: 50 мг перорально два раза в день.
Третье снижение дозы: 30 мг перорально два раза в день.
(10) Масса тела 42-45 кг (Рекомендуемая доза: 110 мг два раза в день)
Первое снижение дозы: 70 мг перорально два раза в день.
Второе снижение дозы: 60 мг перорально два раза в день.
Третье снижение дозы: 40 мг перорально два раза в день.
(11) Масса тела 46-50 кг (Рекомендуемая доза: 130 мг два раза в день)
Первое снижение дозы: 90 мг перорально два раза в день.
Второе снижение дозы: 70 мг перорально два раза в день.
Третье снижение дозы: 40 мг перорально два раза в день.
(12) Масса тела ≥51 кг (рекомендуемая доза: 150 мг два раза в день)
Первое снижение дозы: 100 мг перорально два раза в день.
Второе снижение дозы: 80 мг перорально два раза в день.
Третье снижение дозы: 50 мг перорально два раза в день.
3. Рекомендуемая коррекция дозы при побочных реакциях
(1) Новые первичные злокачественные новообразования
Злокачественные новообразования, не связанные с кожной мутацией RAS: Необходимо навсегда прекратить прием дабрафениба.
(2) Кардиомиопатия
a. Симптоматическая кардиомиопатия: Отменять дабрафениб до тех пор, пока фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не восстановится до уровня ≥ нижней границы нормы (LLN) и абсолютное снижение по сравнению с исходным уровнем не составит ≤10%.
б. После выполнения критериев возобновите прием дабрафениба в той же дозе.
c. В случае абсолютного снижения ФВЛЖ по сравнению с исходным уровнем >20%, что также ниже установленной нормы, действуйте, как указано выше (воздерживайтесь до тех пор, пока не будут выполнены критерии восстановления).
(3) Увеит (включая ирит, иридоциклит)
a. Увеит легкой/среднетяжелой степени тяжести (не поддающийся офтальмологическому лечению) или увеит тяжелой степени тяжести: отмените прием дабрафениба на срок до 6 недель.
б. При улучшении состояния до 0-1 степени: возобновить прием дабрафениба в той же или меньшей дозе.
в случае отсутствия улучшения: Окончательно прекратите прием дабрафениба.
(4) Лихорадочные реакции
a. Повышение температуры тела от 38°C до 40°C (или повторение начальных симптомов): Отмените прием дабрафениба до тех пор, пока температура не спадет, затем возобновите прием в той же или меньшей дозе.
b. Температура >40°C: Отмените прием дабрафениба до исчезновения лихорадочной реакции в течение ≥24 часов, затем возобновите прием в более низкой дозе.
c. Лихорадка, сопровождающаяся ознобом, артериальная гипотензия, обезвоживание или почечная недостаточность: возобновите прием дабрафениба в более низкой дозе или полностью прекратите его прием.
(5) Токсичность для кожи
a. Непереносимость 2-й степени: Отмените прием дабрафениба на срок до 3 недель.
b. 3-я или 4-я степень: при улучшении состояния возобновите прием в более низкой дозе. При отсутствии улучшения окончательно прекратите прием.
в) Тяжелая кожная побочная реакция (РУБЕЦ): Следует навсегда прекратить прием дабрафениба.
(6) Другие побочные реакции (включая кровотечения)
a. Непереносимая побочная реакция 2 степени тяжести: Отменить дабрафениб.
b. При любой побочной реакции 3 степени тяжести: если состояние улучшилось до 0-1 степени, возобновите прием дабрафениба в более низкой дозе. Если состояние не улучшилось, прекратите прием дабрафениба навсегда.
в. При первом появлении побочных реакций 4-й степени: отмените прием дабрафениба до улучшения состояния до 0-1-й степени, затем либо возобновите прием в более низкой дозе, либо полностью прекратите прием дабрафениба.
d. Рецидивирующая побочная реакция 4 степени тяжести: Навсегда прекратите прием дабрафениба.
iv. Описание и состав
1. Капсулы дабрафениба
50 мг: Темно-красная капсула с надписями "GSTEW" и "50 мг".
75 мг: Темно-розовая капсула с надписями "GSLHF" и "75 мг".
2. Таблетки Дабрафениба в виде суспензии для приема внутрь
10 мг: Круглая, двояковыпуклая таблетка диаметром 6 мм, от белого до темно-белого цвета, с надписью "D" на одной стороне и "NVR" на другой, со вкусом ягод.
В. Побочные реакции
1. Побочные реакции (≥20%) у взрослых, получающих монотерапию дабрафенибом: гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, папилломы, алопеция, ладонно-подошвенный синдром эритродизестезии (синдром кисти-стопы).
2. Побочные реакции (≥20%) у ранее не получавших лечения взрослых с неоперабельной или метастатической меланомой, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом: повышение температуры тела, сыпь, озноб, головная боль, артралгия, кашель.
3. Побочные реакции (≥20%) у взрослых, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом в качестве вспомогательной терапии меланомы: повышение температуры тела, утомляемость, тошнота, головная боль, сыпь, озноб, диарея, рвота, артралгия, миалгия.
4. Побочные реакции (≥20%) у взрослых с метастатическим немелкоклеточным раком легких, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом: повышение температуры тела, утомляемость, тошнота, рвота, диарея, сухость кожи, снижение аппетита, отеки, сыпь, озноб, кровотечения, кашель, одышка.
5. Побочные реакции (≥20%) у взрослых с солидными опухолями, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом: повышение температуры тела, утомляемость, тошнота, сыпь, озноб, головная боль, кровотечение, кашель, рвота, запор, диарея, миалгия, артралгия, отеки.
6. Побочные реакции (≥20%) у педиатрических пациентов с солидными опухолями, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом: повышение температуры тела, сыпь, рвота, повышенная утомляемость, сухость кожи, кашель, диарея, угревидный дерматит, головная боль, боль в животе, тошнота, кровотечения, запор, паронихия.
7. Побочные реакции (≥20%) у педиатрических пациентов с глиомой низкой степени злокачественности, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом: повышение температуры тела, сыпь, головная боль, рвота, миалгия, повышенная утомляемость, диарея, сухость кожи, тошнота, кровотечения, боли в животе, угревидный дерматит.
Из-за нехватки места, пожалуйста, ознакомьтесь с подробной информацией на оригинальной этикетке производителя. Конкретные лекарственные препараты следует назначать под руководством врача.
ви. Предупреждения и меры предосторожности
1. Злокачественные новообразования кожи
При монотерапии дабрафенибом (взрослые) в общей популяции, получавшей безопасную терапию, плоскоклеточный рак кожи (cuSCC) и кератоакантома наблюдались у 11% и 4% пациентов соответственно. Базально-клеточная карцинома и новая первичная меланома наблюдались у 4% и 1% пациентов соответственно. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом (взрослые) в общей популяции, получавшей безопасную терапию, cuSCC (включая кератоакантому) наблюдался у 2% пациентов. Базально-клеточная карцинома и новая первичная меланома встречались у 3% и<1%>
2. Некожные злокачественные новообразования
Основываясь на механизме своего действия, дабрафениб может способствовать росту и развитию злокачественных новообразований путем активации RAS посредством мутации или других механизмов. В общей популяции взрослых, получавших безопасную монотерапию дабрафенибом и комбинацию дабрафениба с траметинибом, злокачественные новообразования, не связанные с кожей, наблюдались у 1% пациентов. Наблюдайте за пациентами, получающими дабрафениб, на предмет выявления признаков или симптомов некожных злокачественных новообразований. При выявлении некожных злокачественных новообразований с мутацией RAS следует навсегда прекратить прием дабрафениба.
3. Развитие опухоли в опухолях дикого типа BRAF
Эксперименты In vitro продемонстрировали парадоксальную активацию передачи сигналов MAP-киназы и повышенную клеточную пролиферацию в клетках дикого типа BRAF, подвергшихся воздействию ингибиторов BRAF. Подтвердите наличие мутации BRAF V600E или V600K, прежде чем назначать ТАФИНЛАР в качестве монотерапии или в комбинации с траметинибом.
4. Кровотечение
При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом может возникнуть кровотечение, в том числе крупное, определяемое как симптоматическое кровотечение в критической области или органе. Сообщалось о случаях со смертельным исходом. При всех случаях кровотечения 4-й степени и при любых кровотечениях 3-й степени, которые не проходят, следует навсегда прекратить прием дабрафениба. При кровотечениях 3-й степени не принимайте дабрафениб; в случае улучшения состояния возобновите прием дабрафениба в следующей более низкой дозе.
5. Кардиомиопатия
Сообщалось о случаях кардиомиопатии. Перед началом лечения дабрафенибом в комбинации с траметинибом, через месяц после начала, а затем каждые 2-3 месяца во время лечения, оценивайте ФВЛЖ с помощью эхокардиограммы или сканирования с множественной диагностикой (MUGA). При симптоматической кардиомиопатии или абсолютном снижении ФВЛЖ более чем на 20% по сравнению с исходным уровнем, что также ниже допустимой нормы, следует отменить применение дабрафениба. После восстановления сердечной функции по крайней мере до установленного уровня ФВЛЖ и абсолютного снижения ФВЛЖ по сравнению с исходным уровнем на ≤10% возобновите прием дабрафениба в той же дозе.
6. Увеит
Сообщалось о случаях развития увеита. Наблюдайте за пациентами на предмет визуальных признаков и симптомов увеита (например, изменения зрения, светобоязнь, боль в глазах). Если диагностирован ирит, назначьте офтальмологическое лечение и продолжайте прием дабрафениба без коррекции дозы. Если увеит тяжелой степени (например, иридоциклит) или увеит легкой или среднетяжелой степени тяжести не поддается офтальмологическому лечению, отмените применение дабрафениба и проводите лечение по клиническим показаниям. Если состояние улучшится до 0-й или 1-й степени, возобновите прием дабрафениба в той же или меньшей дозе. При стойком увеите 2-й степени или более тяжелой степени, продолжающемся в течение 6 недель, прием дабрафениба следует прекратить навсегда.
7. Серьезные фебрильные реакции
При применении дабрафениба могут возникать серьезные фебрильные реакции и лихорадка любой степени тяжести, осложненные артериальной гипотензией, окоченением или ознобом, обезвоживанием или почечной недостаточностью. Частота и тяжесть лихорадки повышаются при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом по сравнению с приемом только дабрафениба. Внимательно следите за температурой тела пациента.
8. Тяжелые кожные реакции
Во время лечения дабрафенибом в комбинации с траметинибом сообщалось о серьезных кожных побочных реакциях (рубцах), включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или привести к летальному исходу. Следите за появлением новых или обостряющихся тяжелых кожных реакций. Прекратите прием дабрафениба навсегда из-за появления рубцов. При других кожных проявлениях токсичности прекратите прием дабрафениба из-за непереносимости или тяжелой кожной токсичности. Возобновите прием дабрафениба в более низкой дозе у пациентов, у которых кожная токсичность улучшается или проходит в течение 3 недель. Если кожная токсичность не улучшится в течение 3 недель, полностью прекратите прием дабрафениба.
9. Гипергликемия
При монотерапии дабрафенибом (взрослые) в общей популяции пациентов с сахарным диабетом в анамнезе, получавших дабрафениб, 14% пациентов нуждались в усиленной сахароснижающей терапии. Гипергликемия 3-й и 4-й степени наблюдалась у 3% пациентов. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом (взрослые) в общей популяции, получавшей безопасную терапию, 15% пациентов с сахарным диабетом в анамнезе, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, нуждались в усиленной сахароснижающей терапии. Гипергликемия 3-й и 4-й степени наблюдалась у 2% пациентов. При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом (педиатрия) в общей популяции пациентов, получавших безопасную терапию, случаи гипергликемии 3-й и 4-й степени наблюдались менее чем у 1% пациентов. Контролируйте уровень глюкозы в сыворотке крови перед началом приема дабрафениба и, по клиническим показаниям, во время его применения у пациентов с сахарным диабетом или гипергликемией. Назначайте или оптимизируйте прием антигипергликемических препаратов по клиническим показаниям.
10. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Дабрафениб содержит сульфаниламидную группу и представляет потенциальный риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD). Во время приема дабрафениба необходимо наблюдать за пациентами с дефицитом G6PD на предмет признаков гемолитической анемии.
11. Риски, связанные с комбинированной терапией
Дабрафениб показан к применению в комбинации с траметинибом. Перед началом приема дабрафениба в комбинации с траметинибом ознакомьтесь с инструкцией по назначению траметиниба, чтобы получить информацию о серьезных рисках, связанных с приемом траметиниба.
12. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)
При применении дабрафениба в комбинации с траметинибом в постмаркетинговый период наблюдался гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ). При подозрении на ГЛГ лечение следует прервать. Если ГЛГ подтверждена, прекратите лечение и начните соответствующее лечение ГЛГ.
13. Токсичность для эмбриона и плода
Согласно результатам исследований на животных и механизму действия дабрафениба, дабрафениб может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Дабрафениб оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие на крыс в дозах, в три раза превышающих воздействие на человека в рекомендованной клинической дозе для взрослых. Информируйте беременных женщин о потенциальном риске для плода. Рекомендуйте пациенткам репродуктивного возраста использовать эффективные негормональные средства контрацепции во время лечения дабрафенибом и в течение 2 недель после приема последней дозы, поскольку дабрафениб может сделать гормональные контрацептивы неэффективными.
vii. Противопоказания
В настоящее время в инструкции по применению ничего не указано.
viii. Лекарственные взаимодействия
1. Влияние других лекарственных средств на дабрафениб
Сильные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C8 могут повышать концентрацию дабрафениба. Во время лечения дабрафенибом рассмотрите возможность его замены на сильные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C8. Если одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C8 неизбежно, внимательно наблюдайте за пациентами на предмет побочных реакций при приеме сильных ингибиторов.
2. Влияние Дабрафениба на другие лекарственные препараты
Дабрафениб снижает системное воздействие мидазолама (субстрат CYP3A4), S-варфарина (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4/CYP1A2). Чаще контролируйте уровень международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, получающих варфарин, во время начала или прекращения приема дабрафениба. Одновременное применение дабрафениба с другими субстратами этих ферментов, включая дексаметазон или гормональные контрацептивы, может привести к снижению концентрации и потере эффективности. Если одновременное применение неизбежно, рассмотрите альтернативные препараты или наблюдайте за пациентами на предмет снижения эффективности.
IX. Использование в определенных группах населения
1. Беременность
Основываясь на результатах репродуктивных исследований на животных и механизме его действия, дабрафениб может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Нет достаточных данных для оценки применения дабрафениба у беременных женщин. Сообщите беременным женщинам о потенциальном риске для плода.
2. Период лактации
Нет данных о наличии дабрафениба в грудном молоке у женщин, а также о влиянии дабрафениба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Из-за возможного развития серьезных побочных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения дабрафенибом и в течение 2 недель после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Перед началом приема дабрафениба проверьте состояние беременности у женщин с репродуктивным потенциалом. Посоветуйте пациенткам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения дабрафенибом и в течение 2 недель после приема последней дозы. Рекомендуйте пациентам использовать негормональные методы контрацепции, поскольку дабрафениб может сделать гормональные контрацептивы неэффективными. Чтобы избежать беременности у партнерши или потенциального заражения партнерши женского пола с репродуктивным потенциалом, рекомендуется пациентам мужского пола (включая тех, кто перенес вазэктомию), у которых есть партнерши женского пола с репродуктивным потенциалом, использовать презервативы во время лечения дабрафенибом и в течение 2 недель после приема последней дозы. Сообщите пациенткам женского пола с репродуктивным потенциалом о том, что дабрафениб может снижать фертильность. Сообщите пациентам мужского пола о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, которое может быть необратимым.
4. Педиатрические пациенты
Безопасность и эффективность применения дабрафениба в комбинации с траметинибом у детей в возрасте до 1 года по этим показаниям не установлены. Безопасность и эффективность применения дабрафениба в качестве монотерапии у детей не установлены.
5. Пациенты пожилого возраста
Существенных различий в эффективности по сравнению с более молодыми пациентами не наблюдалось, но они могут быть более склонны к периферическим отекам и снижению аппетита, что требует внимания.
6. Нарушение функции печени
Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (билирубин ≤ ВГН и АСТ > ВГН ИЛИ билирубин >1-1,5-кратная ВГН и любой АСТ) коррекция дозы не рекомендуется. Поскольку метаболизм в печени и желчевыделение являются основными путями выведения дабрафениба и его метаболитов, у пациентов с умеренной (билирубин >1,5-3-кратной ВГН и любой АСТ) и тяжелой (билирубин >3-10-кратная ВГН и любой АСТ) печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенное воздействие дабрафениба. Для пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью соответствующая дозировка не установлена.
X. Передозировка
Информация о передозировке дабрафениба отсутствует. Из-за высокого уровня связывания дабрафениба с белками плазмы крови гемодиализ может оказаться неэффективным при лечении передозировки дабрафениба.
xi. срок годности
24 месяца
XII. Условия хранения
Хранить при температуре от 20°C до 25°C; допускаются перепады температур от 15°C до 30°C (от 59°F до 86°F). Хранить и дозировать в оригинальной упаковке с добавлением осушителя.
XIII. Фармакокинетика
1. Пропорциональность дозы
После приема дабрафениба Cmax и AUC пропорционально увеличивают дозу в диапазоне от 12 мг (в 0,08 раза больше рекомендуемой дозы для взрослых) до 300 мг (в 2 раза больше рекомендуемой дозы); однако при постоянном приеме дважды в день это увеличение не пропорционально дозе. Средний коэффициент накопления при повторном приеме составляет 0,7. Межиндивидуальный коэффициент вариации (CV%) для AUC в равновесном состоянии составляет 38%.
2. Поглощение
Среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax): 2 часа.
Абсолютная биодоступность: 95% для капсул, 76% для таблеток-суспензий для приема внутрь.
3. Пищевой эффект
Прием пищи с высоким содержанием жира (приблизительно 1000 калорий, 58-75 г жира) снижал Cmax на 51%, AUC на 31% и задерживал Tmax на 3,6 часа.
Таблетки-суспензии для приема внутрь: Прием пищи с низким содержанием жира (приблизительно 500 калорий, 14 г жира) снижал Cmax на 35% и AUC на 29%.
4. Распределение
Связывание с белками плазмы: 99,7%
Распределяемый объем (Vc/F): 70,3 л
5. Устранение
Конечный период полувыведения дабрафениба составляет 8 часов; для гидроксиметаболита - 10 часов; для карбокси/десметилметаболитов - 21-22 часа.
Кажущийся клиренс: 17 л/ч после однократного приема; 34 л/ч после приема дважды в день в течение 2 недель.
6. Обмен веществ
Дабрафениб метаболизируется преимущественно под действием CYP2C8/CYP3A4 с образованием гидроксид-дабрафениба.
7. Выделение
Экскреция с калом: 71% (от дозы, меченной радиоактивным веществом).
Выведение с мочой: 23% (только в виде метаболитов).
