Препарат Алпелисиб был одобрен для продажи во многих странах и регионах, включая Соединенные Штаты, Европейский союз и Японию, но еще не был одобрен в Китае и не включен в программу возмещения расходов по медицинскому страхованию.
Показания к применению Алпелисиба
<ссылка>Алпелисиб показан в комбинации с фульвестрантом для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным гормональным рецептором (HR), отрицательным рецептором 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2) и прогрессирующей мутацией PIK3CA. или метастатический рак молочной железы (выявленный с помощью теста, одобренного FDA) после прогрессирования заболевания на фоне эндокринной терапии.
Изображение с общедоступных каналов (например, с официального веб-сайта FDA, официального веб-сайта производителя оригинала и т.д.) только для справки.
Способ применения и дозы Алпелисиба
1. Отбор пациентов
Для лечения Алпелисибом выбирают пациенток с HR-положительным, HER2-негативным распространенным или метастатическим раком молочной железы на основании наличия одной или нескольких мутаций PIK3CA в образцах опухолевой ткани или плазмы. Если в образце плазмы не обнаружено мутации, следует провести исследование опухолевой ткани.
2. Рекомендуемая доза и способ применения
Рекомендуемая доза Алпелисиба составляет 300 мг (две таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 150 мг), принимаемые внутрь один раз в день во время еды.
Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Принимайте таблетки целиком в определенное время дня. Не разжевывайте, не раздавливайте и не дробите их на части. Не следует принимать случайно разломанные таблетки.
Если доза пропущена, ее можно принять в течение 9 часов после назначенного времени (во время еды).;
Если прошло более 9 часов, не принимайте пропущенную дозу и примите следующую дозу в обычное время на следующий день. Если после приема дозы возникает рвота, не принимайте дополнительную дозу в этот день; возобновите прием следующей дозы в обычное время на следующий день. <р> При одновременном применении с Алпелисибом рекомендуемая доза фульвестранта составляет 500 мг в 1-й, 15-й и 29-й дни, а затем один раз в месяц. <
комендуемая статья: Дозировка и применение Алпелисиба
3. Коррекция дозы при возникновении побочных реакций
(1) Рекомендации по коррекции дозы алпелисиба
При панкреатите допускается только однократная коррекция дозы.
Если требуется дальнейшая коррекция дозы ниже 200 мг в сутки, прекратите прием Алпелисиба.
(2) Особые режимы дозирования
Начальная доза: 300 мг один раз в день. Первая коррекция дозы: 250 мг один раз в день. Вторая коррекция дозы: 200 мг один раз в день.
(3) Лечение кожных побочных реакций
При подтверждении тяжелой кожной побочной реакции (РУБЕЦ) следует навсегда прекратить прием Алпелисиба. Пациентам, у которых во время лечения Алпелисибом остался рубец, не следует назначать Алпелисиб повторно.
4. Лечение гипергликемии
(1) Оценка состояния перед началом лечения
Перед началом приема Алпелисиба у всех пациентов необходимо оценить уровень глюкозы в плазме крови натощак (FPG) и гемоглобина A1c (HbA1c). Перед началом приема Алпелисиба необходимо нормализовать любую существующую гипергликемию до уровня нормы.
(2) Рекомендации по предварительной обработке
Исходя из факторов риска развития гипергликемии у пациента, переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта и клинической ситуации, рассмотрите возможность предварительной терапии метформином перед началом приема Алпелисиба в комбинации с фульвестрантом.
(3) Мониторинг состояния после лечения
В течение первых 2 недель лечения не реже одного раза в неделю контролируйте уровень ФПГ или глюкозы в крови натощак, а затем, по крайней мере, каждые 4 недели и корректируйте по клиническим показаниям.
Уровень HbA1c: Контролируйте каждые 3 месяца и корректируйте в зависимости от клинической необходимости.
Пациентам с высоким риском развития гипергликемии следует чаще контролировать уровень сахара в крови и более гибко корректировать свой план лечения в зависимости от клинических обстоятельств.
5. Коррекция дозы и лечение диареи/колита
Пациентам с колитом 2-3 степени тяжести следует рассмотреть возможность применения местных или системных кортикостероидов в качестве поддерживающей терапии.
1-я степень: коррекция дозы Алпелисиба не требуется. Начните соответствующее медикаментозное лечение и контролируйте его по клиническим показаниям.
2-я степень: Отмените прием Алпелисиба до улучшения состояния до 1-й степени или менее, затем возобновите прием в той же дозе.
При рецидиве 2-й степени следует прекратить прием Алпелисиба до улучшения состояния до 1-й степени или менее, затем возобновить прием при следующем снижении дозы.
3-я степень: Отменять Алпелисиб до улучшения состояния до 1-й степени или менее, затем возобновить прием следующей, более низкой дозы.
4-я степень: Окончательно прекратить прием Алпелисиба.
6. Коррекция дозы и лечение других видов токсичности
Стандарт оценки: Классифицируется в соответствии с CTCAE версии 5.0 (за исключением гипергликемии, сыпи, тяжелых кожных побочных реакций и диареи/колита).
Лечение панкреатита:
При панкреатите 2-й и 3-й степени следует отменить Алпелисиб до улучшения состояния.
7. Передозировка препарата
На сегодняшний день имеется немного клинических сообщений о передозировке Алпелисиба. В клинических исследованиях Алпелисиб назначался в дозах до 450 мг один раз в день.
В зарегистрированных случаях случайной передозировки в ходе клинических испытаний побочные реакции, связанные с передозировкой, соответствовали известному профилю безопасности Алпелисиба, включая гипергликемию, тошноту, повышенную утомляемость и сыпь.
Лекарственные формы и преимущества Алпелисиба
Алпелисиб выпускается в виде таблеток по 50, 150 и 200 мг.
50 мг: Светло-розовая, без запаха, круглая изогнутая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, со скошенным краем, покрытая тиснением "L7" с одной стороны и "NVR" с другой.
150 мг: Бледно-красная, без запаха, овальная изогнутая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, со скошенным краем, на которой с одной стороны нанесены надписи "UL7", а с другой - "NVR".
200 мг: Светло-красная, без запаха, овальная изогнутая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, со скошенным краем, на которой с одной стороны нанесены надписи "YL7", а с другой - "NVR".
Противопоказания к применению Алпелисиба
Пациенты с выраженной гиперчувствительностью к любому из его компонентов.
Предупреждения и меры предосторожности при приеме Алпелисиба
1. Тяжелые реакции гиперчувствительности
Клинические данные о применении Алпелисиба указывают на то, что он может вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности, потенциально приводящие к опасному для жизни анафилактическому шоку. Клинические проявления включают, но не ограничиваются ими: одышку, приливы крови, сыпь, лихорадку или тахикардию.
Реакции гиперчувствительности 3-й и 4-й степени наблюдались у 0,7% пациентов.
В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях ангионевротического отека.
Информируйте пациентов о признаках и симптомах тяжелых реакций гиперчувствительности. При возникновении тяжелой реакции гиперчувствительности следует навсегда прекратить прием Алпелисиба.
2. Тяжелые кожные побочные реакции
Алпелисиб может вызывать серьезные кожные побочные реакции (рубцы), в том числе:
Синдром Стивенса-Джонсона (SJS), мультиформная эритема (EM), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
При появлении признаков или симптомов рубцов не принимайте Алпелисиб до тех пор, пока не будет установлена причина реакции. Рекомендуется проконсультироваться с дерматологом.
Если шрамы подтвердятся, прекратите прием Алпелисиба навсегда. Не следует повторно назначать Алпелисиб пациентам, у которых во время предыдущего лечения наблюдались серьезные кожные побочные реакции.
Если рубцы не подтверждаются, может быть рассмотрен вопрос о коррекции дозы местных кортикостероидов или пероральных антигистаминных препаратов.
Информируйте пациентов о ранних подозрительных признаках рубцов (например, лихорадке, гриппоподобных симптомах, легких поражениях слизистых оболочек, начальной сыпи или легкой лимфаденопатии).
3. Гипергликемия
Лечение Алпелисибом может вызвать тяжелую гипергликемию. Некоторые случаи связаны с гиперосмолярным гипергликемическим некетотическим синдромом (HHNKS) или кетоацидозом. В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях кетоацидоза с летальным исходом.
(1) Рекомендации по мониторингу:
Оценивайте уровень глюкозы в плазме крови натощак (FPG) и HbA1c и оптимизируйте гликемический контроль.
(2) После начала лечения:
В течение первых 2 недель, по крайней мере, раз в неделю, а затем каждые 4 недели проводите мониторинг ФПГ и корректируйте его по клиническим показаниям.
Контролируйте уровень HbA1c каждые 3 месяца.
Пациентам со значительно высоким риском развития гипергликемии (например, ИМТ ≥30, значительно повышенный уровень глюкозы в крови при первоначальном пероральном тесте на толерантность к глюкозе, уровень HbA1c ≥ верхней границы нормы, при длительном или кратковременном применении системных кортикостероидов или возрасте ≥75 лет) следует увеличить частоту мониторинга уровня глюкозы в крови в течение начального периода лечения.
(3) Мониторинг и лечение гипергликемии
Частота мониторинга:
Если во время лечения возникает гипергликемия, контролируйте уровень глюкозы в крови не реже двух раз в неделю до нормализации уровня глюкозы в крови, основываясь на клинических показаниях.
В период приема сахароснижающих препаратов в течение первых 8 недель еженедельно контролируйте уровень глюкозы в крови, затем каждые 2 недели и корректируйте его по клиническим показаниям.
Рассмотрите возможность консультации со специалистом по лечению гипергликемии и предоставьте пациентам рекомендации по изменению образа жизни (например, диеты, физических упражнений).
Особые демографические соображения:
Безопасность применения Алпелисиба у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа или неконтролируемым сахарным диабетом 2-го типа не установлена (такие пациенты были исключены из исследования SOLAR-1).
Пациентам с хорошо контролируемым сахарным диабетом 2 типа в анамнезе может потребоваться усиленная сахароснижающая терапия и тщательное наблюдение.
Профилактические препараты:
В зависимости от риска развития у пациента гипергликемии, переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта и клинической ситуации рекомендуется рассмотреть возможность предварительной терапии метформином перед началом приема Алпелисиба в комбинации с фульвестрантом.
Однако исследование METALLICA предполагает, что одновременное применение метформина в первые 7 дней лечения Алпелисибом, хотя и потенциально снижает частоту и тяжесть гипергликемии, может быть связано с усилением таких побочных реакций, как тошнота, рвота и диарея.
Коррекция дозы:
В зависимости от тяжести гипергликемии может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или полное прекращение приема Алпелисиба.
Обучение пациентов:
Информируйте пациентов о симптомах гипергликемии, таких как необычная жажда, частое мочеиспускание, повышенное выделение мочи, повышенный аппетит при потере веса.
4. Лечение пневмонии
(1) Риск и частота применения:
Алпелисиб может вызывать тяжелый пневмонит (включая острый интерстициальный пневмонит и интерстициальные заболевания легких). По имеющимся данным, частота применения составляет 1,8%.
(2) Процесс лечения:
Если у пациента развиваются новые или ухудшающиеся респираторные симптомы, немедленно прекратите прием Алпелисиба и проведите обследование на наличие пневмонита.
Рассмотрите возможность постановки диагноза "неинфекционный пневмонит", если после исключения других причин, таких как инфекция или опухоль, у пациента обнаруживаются типичные клинические признаки пневмонита (например, гипоксия, кашель, одышка) или нетипичные результаты визуализации (например, интерстициальные инфильтраты).
Если пневмонит подтвердится, полностью прекратите прием Алпелисиба.
(3) Предупреждение для пациента:
Проинструктируйте пациентов незамедлительно сообщать о новых или ухудшающихся респираторных симптомах (например, одышке, постоянном кашле).
5. Диарея или колит
У пациентов, получающих Алпелисиб, может наблюдаться сильная диарея, приводящая к обезвоживанию организма, а в некоторых случаях это может привести к острому повреждению почек.
В зависимости от тяжести заболевания может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или полное прекращение приема Алпелисиба.
При возникновении диареи немедленно начните лечение против диареи, усилите пероральную регидратацию и незамедлительно сообщите об этом врачу. При более тяжелом течении колита может потребоваться лечение энтеральными или системными кортикостероидами.
6. Токсичность для эмбриона и плода
Согласно исследованиям на животных и механизму его действия, Алпелисиб может нанести вред плоду.
Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Пациентам мужского пола, имеющим партнеров-женщин с репродуктивным потенциалом, следует использовать презервативы и эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Информировать беременных женщин и самок о репродуктивном потенциале и потенциальном риске для плода.
Для получения информации о влиянии фульвестранта на беременность и контрацепцию ознакомьтесь с полной информацией о назначении фульвестранта.
Побочные реакции при приеме Алпелисиба
Тяжелые реакции гиперчувствительности, тяжелые кожные побочные реакции, гипергликемия, пневмонит, диарея или колит.
Рекомендуемая статья: Побочные реакции на Алпелисибб/a
Опыт клинических испытаний Алпелисиба
Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в ходе клинических испытаний одного лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой, наблюдаемой в клинических испытаниях другого лекарственного средства, и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.
Безопасность Алпелисиба оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SOLAR-1, в котором приняли участие 571 пациентка с HR-положительным, HER2-отрицательным, распространенным или метастатическим раком молочной железы, стратифицированным по мутационному статусу PIK3CA (мутантный или немутантный).
Пациенты получали Алпелисиб в дозе 300 мг в сочетании с фульвестрантом (n=284) или плацебо в сочетании с фульвестрантом (n=287). Фульвестрант в дозе 500 мг вводили внутримышечно в 1-й и 15-й дни цикла 1, а затем в 1-й день каждого 28-дневного цикла.
Лекарственное взаимодействие Алпелисиба
1. Влияние других лекарственных средств на Алпелисиб
Сильные индукторы CYP3A4:
Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4 может привести к снижению концентрации алпелисиба в плазме крови, что потенциально снижает его терапевтический эффект. Избегайте одновременного применения с сильными индукторами CYP3A4. Рассмотрите альтернативные препараты, не обладающие потенциалом индукции CYP3A4 или обладающие слабым потенциалом индукции CYP3A4.
Ингибиторы белка, резистентного к раку молочной железы (BCRP):
Одновременное применение с ингибиторами BCRP может значительно повысить концентрацию алпелисиба в плазме крови, потенциально увеличивая риск токсического действия. Пациентам, получающим Алпелисиб, следует избегать применения ингибиторов BCRP. Если нет альтернативы, внимательно следите за усилением побочных реакций при одновременном применении.
Применение Алпелисиба в определенных группах населения
1. Беременность
Алпелисиб применяют в комбинации с фульвестрантом. Для получения дополнительной информации о применении фульвестранта при беременности ознакомьтесь с полной инструкцией по применению фульвестранта.
Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и невынашивания беременности для указанной группы населения неизвестен. Однако в общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 2-4%, а выкидыша - 15-20% при клинически подтвержденной беременности.
2. Период лактации
Алпелисиб применяют в комбинации с фульвестрантом. Полную информацию о применении фульвестранта в период лактации смотрите в инструкции по применению фульвестранта.
Нет данных о присутствии алпелисиба в грудном молоке, его влиянии на выработку молока или на состояние младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Из-за потенциального развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом Алпелисиб и в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом
Алпелисиб используется в комбинации с фульвестрантом. Для получения информации о контрацепции и бесплодии, связанной с фульвестрантом, обратитесь к полной инструкции по назначению фульвестранта.
Тестирование на беременность
Перед назначением Алпелисиба необходимо проверить статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Меры контрацепции
Применение Алпелисиба может нанести вред плоду. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и, по крайней мере, в течение 1 недели после приема последней дозы.
Пациентам мужского пола, имеющим партнеров-женщин с репродуктивным потенциалом, следует использовать презервативы и эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Риск бесплодия
Судя по результатам исследований на животных, Алпелисиб может снижать фертильность у мужчин и женщин с репродуктивным потенциалом.
4. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Алпелисиба у детей не были установлены.
5. Использование в пожилом возрасте
В исследовании SOLAR-1 частота побочных реакций, связанных с гипергликемией (74% против 66%) и гипергликемией 3-4 степени (56% против 36%), была выше у пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с пациентами в возрасте<75>
6. Нарушение функции почек
Влияние тяжелой почечной недостаточности (CLcr<30>
Пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 30 до<90>
Клиническая фармакология Алпелисиба
1. Механизм действия
Алпелисиб оказывает свое действие посредством специфического антагонизма к PI3Ka, эффективно ингибируя активацию сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, тем самым значительно подавляя различные аспекты роста опухоли, дифференцировки, выживаемости и метастазирования. Функциональные мутации в гене PIK3CA, который кодирует PI3Ka, могут активировать сигнальный путь PI3Ka/Akt, способствуя клеточной трансформации и играя важную роль в онкогенезе in vitro.
Он эффективно ингибирует фосфорилирование множества нижележащих мишеней пути PI3K/Akt в клетках рака молочной железы, содержащих мутации PIK3CA. В моделях in vivo он значительно подавляет передачу сигналов PI3K/Akt, что приводит к заметному снижению роста опухоли, включая ингибирование в моделях рака молочной железы.
Ингибируя PI3K, Алпелисиб может значительно усиливать транскрипцию рецептора эстрогена (ER) в клетках рака молочной железы. Эксперименты с использованием моделей ксенотрансплантатов, полученных из ER-положительных клеток рака молочной железы MCF7, мутантных по PIK3CA, показали, что комбинация Алпелисиба и фульвестранта обладает значительно большей противоопухолевой активностью, чем любой из препаратов по отдельности.
2. Фармакодинамика
Электрофизиология сердца
У пациентов с распространенными формами рака однократная доза Алпелисиба увеличивала интервал QTcF. Наблюдалось максимальное удлинение интервала QTcF, а затем он постепенно возвращался к относительно стабильному уровню. Величина максимального удлинения увеличивалась с увеличением дозы.
3. Фармакокинетика
Фармакокинетика Алпелисиба была предварительно охарактеризована у здоровых людей и взрослых пациентов с солидными опухолями, что позволило установить подходящий диапазон доз и относительно хороший терапевтический эффект.
В диапазоне доз от 30 до 450 мг (в 0,1-1,5 раза превышающих утвержденную рекомендуемую дозу) прием пищи приводил к пропорциональному увеличению максимальной концентрации алпелисиба в равновесном состоянии (Cmax) и AUC с увеличением дозы.
(1) Всасывание
Среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет от 2,0 до 4,0 часов.
(2) Распределение
Средний равновесный объем распределения составляет 114 л (46%). Связывание Алпелисиба с белками составляет 89% и не зависит от концентрации.
(3) Устранение
Прогнозируемый период полувыведения Алпелисиба составляет от 8 до 9 часов. Средний клиренс при приеме внутрь составляет 9,2 л/ч (21%).
(4) Метаболизм
Алпелисиб в основном метаболизируется путем химического и ферментативного гидролиза с образованием метаболита BZG791 с последующим опосредованным CYP3A4 гидроксилированием.
(5) Выделение
После однократного приема внутрь Алпелисиба с радиоактивной меткой в дозе 400 мг натощак 81% введенной дозы выводилось с калом (36% в неизмененном виде, 32% BZG791) и 14% - с мочой (2% в неизмененном виде, 7,1% BZG791). На метаболиты, опосредованные CYP3A4 (12%), и глюкурониды приходилось приблизительно 15% дозы.
Хранение Алпелисиба
Хранить при температуре от 20°C до 25°C (от 68°F до 77°F); допускаются перепады температур от 15°C до 30°C (от 59°F до 86°F).
