Сабрил - противоэпилептический препарат, разработанный компанией Sanofi (Франция) и предлагающий новый метод лечения пациентов с инфантильными спазмами и рефрактерной эпилепсией.
Показания к применению Сабрила
1. Сложные парциальные припадки, не поддающиеся лечению
<ссылка>Сабрил показан в качестве дополнительной терапии при рефрактерных сложных парциальных припадках у взрослых и детей в возрасте от 2 лет и старше, которые неадекватно реагировали на несколько альтернативных методов лечения и для которых потенциальная польза превышает риск потери зрения. Сабрил не показан в качестве терапии первой линии при сложных парциальных припадках.
2. Детские судороги
Сабрил показан в качестве монотерапии для лечения инфантильных спазмов у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет, у которых потенциальная польза превышает потенциальный риск потери зрения.
Способ применения и дозы Сабрила
1. Способ применения
Сабрил назначают перорально, с пищей или без нее.
Порошок Сабрила для приготовления раствора для приема внутрь следует смешать с водой перед введением. Для точного измерения и введения предписанной дозы рекомендуется использовать калиброванный измерительный прибор; бытовые чайные ложки не подходят для измерения.
2. Сложные парциальные припадки, не поддающиеся лечению
(1). Взрослые (пациенты в возрасте 17 лет и старше)
Лечение следует начинать с дозы 1000 мг/сут (по 500 мг два раза в день), а общую суточную дозу можно еженедельно увеличивать на 500 мг в зависимости от реакции.
Рекомендуемая доза Сабрила для взрослых составляет 3000 мг/сут (по 1500 мг два раза в день). Было доказано, что доза в 6000 мг/сут не обеспечивает дополнительного эффекта по сравнению с дозой в 3000 мг/сут и связана с увеличением частоты побочных эффектов.
В контролируемых клинических исследованиях сложных парциальных судорог у взрослых Сабрил постепенно отменяли, снижая суточную дозу на 1000 мг/сут каждую неделю до прекращения приема препарата.
(2). Дети (пациенты в возрасте от 2 до 16 лет)
Рекомендуемая доза зависит от массы тела и назначается в два приема, как показано в таблице 1. Дозу можно еженедельно корректировать до общей суточной поддерживающей дозы в зависимости от реакции.
Педиатрические пациенты с массой тела более 60 кг должны получать дозу, рекомендованную для взрослых.
Масса тела от 10 до 15 кг: Начальная доза 350 мг, поддерживающая доза 1050 мг.
Масса тела от 15 до 20 кг: Начальная доза 450 мг, поддерживающая доза 1300 мг.
Масса тела от 20 до 25 кг: Начальная доза 500 мг, поддерживающая доза 1500 мг.
Масса тела от 25 до 60 кг: Начальная доза 500 мг, поддерживающая доза 2000 мг.
Вышеуказанные дозы назначаются в два приема, поддерживающая доза рассчитана на основе эквивалентной дозы для взрослых, равной 3000 мг/сут. Пациенты с массой тела более 60 кг должны получать рекомендованную дозу для взрослых.
Пациентам с рефрактерными сложными парциальными припадками следует прекратить прием Сабрила, если в течение 3 месяцев после начала лечения не наблюдается существенного клинического эффекта. Если, по мнению лечащего врача, до истечения 3 месяцев становятся очевидными признаки неэффективности лечения, прием препарата следует прекратить.
3. Детские судороги
Начальная суточная доза составляет 50 мг/кг/сут, вводимая в два приема (по 25 мг/кг два раза в день). Последующие дозы могут быть увеличены каждые 3 дня на 25 мг/кг/сут до 50 мг/кг/сут до максимальной дозы 150 мг/кг/сут, вводимой в два приема (по 75 мг/кг два раза в день).
Пациентам с инфантильными спазмами следует прекратить прием Сабрила, если в течение 2-4 недель после начала лечения не наблюдается существенного клинического эффекта. Если, по клиническому заключению лечащего врача, признаки неэффективности лечения становятся очевидными в течение 2-4 недель, прием препарата следует прекратить в это время.
4. Пациенты с нарушением функции почек
(1). Взрослые и педиатрические пациенты в возрасте от 2 лет и старше
Умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина >50-80 мл/мин): Дозу следует уменьшить на 25%.
Умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина >30-50 мл/мин): Дозу следует снизить на 50%.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина >10-30 мл/мин): Дозу следует снизить на 75%.
Клиренс креатинина (CLcr, мл/мин) можно оценить по уровню креатинина в сыворотке крови (Scr, мг/дл), используя следующие формулы:
(2). Для пациентов в возрасте от 2 до<12>
(3). Для взрослых и пациентов в возрасте 12 лет и старше: CLcr (мл/мин) = [140 - возраст (лет)] × масса тела (кг) / [72 × уровень креатинина в сыворотке крови (мг/дл)] (×0,85 для пациенток женского пола).
5. Передозировка
В большинстве случаев передозировки Сабрила были описаны кома, потеря сознания и/или сонливость. Другие, менее частые симптомы, о которых сообщалось, включают головокружение, психоз, апноэ или угнетение дыхания, брадикардию, возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, головную боль, артериальную гипотензию, отклонения в поведении, повышенную судорожную активность, эпилептический статус и нарушения речи. Эти симптомы устранялись на фоне поддерживающей терапии.
Специфического антидота от передозировки Сабрилом не существует. Следует применять стандартные меры по удалению неабсорбированного препарата, в том числе с помощью рвоты или промывания желудка. Следует принимать поддерживающие меры, включая мониторинг жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Противопоказания к приему Сабрила
Никто.
Предупреждения и меры предосторожности при применении Сабрила
1. Необратимая потеря зрения
Сабрил может привести к необратимой потере зрения. Из-за этого риска, а также из-за того, что Сабрил при своей эффективности оказывает значительное симптоматическое действие, следует регулярно оценивать реакцию пациента и необходимость продолжения лечения.
Пациентам с рефрактерными сложными парциальными припадками следует прекратить прием Сабрила, если в течение 3 месяцев после начала лечения не наблюдается существенного клинического эффекта. Если, по мнению лечащего врача, до истечения 3 месяцев становятся очевидными признаки неэффективности лечения, прием препарата следует прекратить.
Пациентам с инфантильными спазмами следует прекратить прием Сабрила, если в течение 2-4 недель после начала лечения не наблюдается существенного клинического эффекта. Если, по клиническому заключению лечащего врача, признаки неэффективности лечения становятся очевидными в течение 2-4 недель, прием препарата следует прекратить в это время.
2. Программа оценки рисков и стратегии их снижения Sabril
Из-за риска необратимой потери зрения препарат Sabril доступен только в рамках программы ограниченного распространения под названием "Программа оценки рисков и стратегии их снижения".
Основные требования программы Sabril по оценке рисков и стратегии их снижения включают:
Лица, назначающие лекарства, должны пройти сертификацию в рамках программы регистрации, согласиться информировать пациентов о риске потери зрения и необходимости регулярного контроля зрения, а также сообщать Лундбеку о любых событиях, указывающих на потерю зрения.
Пациенты должны быть зарегистрированы в программе.
Аптеки должны быть сертифицированы и могут выдавать Сабрил только пациентам, имеющим разрешение на прием.
3. Аномалии МРТ у младенцев
У некоторых младенцев, получавших Сабрил, наблюдались аномальные изменения МРТ-сигнала, характеризующиеся повышением сигнала Т2 и ограниченной диффузией в симметричной форме с участием таламуса, базальных ганглиев, ствола головного мозга и мозжечка.
4. Нейротоксичность
Аномальные изменения МРТ-сигнала, характеризующиеся повышением сигнала Т2 и ограниченной диффузией в симметричной форме с участием таламуса, базальных ганглиев, ствола головного мозга и мозжечка, также наблюдались у некоторых младенцев, получавших Сабрил от инфантильных спазмов. Исследования влияния Сабрила на МРТ и вызванные потенциалы у взрослых пациентов с эпилепсией не выявили явных отклонений.
5. Суицидальное поведение и мысли о самоубийстве
Противоэпилептические препараты, включая Сабрил, повышают риск возникновения суицидальных мыслей или поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым показаниям. Пациенты, получающие какие-либо антидепрессанты по любым показаниям, должны находиться под наблюдением на предмет появления или обострения депрессии, суицидальных мыслей или поведения и/или любых необычных изменений в настроении или поведении.
6. Отмена противоэпилептических препаратов
Как и при применении всех других противовоспалительных средств, Сабрил следует отменять постепенно. Однако, если требуется отмена из-за серьезных побочных эффектов, может быть рассмотрен вопрос о быстром прекращении лечения. Следует предупредить пациентов и лиц, осуществляющих уход, о том, что не следует внезапно прекращать лечение Сабрилом.
В контролируемых клинических исследованиях сложных парциальных судорожных припадков у взрослых Сабрил постепенно отменяли, снижая суточную дозу на 1000 мг/сут каждую неделю до прекращения приема препарата.
В контролируемом исследовании педиатрических пациентов со сложными парциальными припадками Сабрил постепенно отменяли, снижая суточную дозу на треть каждую неделю в течение трех недель.
В контролируемом клиническом исследовании пациентов с инфантильными спазмами Сабрил постепенно отменяли, снижая суточную дозу на 25-50 мг/кг каждые 3-4 дня.
7. Анемия
В североамериканских контролируемых исследованиях для взрослых у 6% (16 из 280) пациентов, получавших Сабрил, наблюдались побочные эффекты, связанные с анемией, и/или соответствовали критериям потенциально клинически значимых гематологических изменений гемоглобина, гематокрита и/или показателей эритроцитов, по сравнению с 2% (3 из 188) в группе плацебо.
8. Сонливость и переутомление
Сабрил вызывает сонливость и переутомление. Пациентам следует рекомендовать не водить автомобиль и не работать с другими сложными механизмами до тех пор, пока они не узнают, как Сабрил влияет на их способность выполнять такие действия.
9. Периферическая невропатия
Сабрил вызывает симптомы периферической невропатии у взрослых. Клинические испытания у детей не были разработаны для оценки симптомов периферической невропатии, но частота встречаемости, наблюдаемая в объединенных данных контролируемых педиатрических исследований, кажется сходной у детей, получавших Сабрил, и у пациентов, получавших плацебо.
10. Увеличение массы тела
Сабрил вызывает увеличение массы тела у взрослых и детей.
Во всех исследованиях, посвященных эпилепсии, 0,6% (31 из 4855) пациентов, принимавших Сабрил, прекратили прием из-за увеличения веса. Долгосрочные последствия увеличения веса, связанного с применением Сабрила, неизвестны. Увеличение веса не было связано с возникновением отеков.
11. Отеки
Сабрил вызывает отеки у взрослых. Клинические испытания у детей не были предназначены для оценки отеков, но частота возникновения отеков, наблюдаемая в объединенных данных контролируемых педиатрических исследований, представляется сходной у детей, получавших Сабрил, и у пациентов, получавших плацебо.
Побочные реакции при применении Сабрила
1. Врожденные дефекты: Врожденные пороки сердца, врожденные аномалии наружного уха, врожденная гемангиома, врожденный гидронефроз, врожденные пороки развития мужских половых органов, врожденные пороки развития полости рта, врожденный пузырно-мочеточниковый рефлюкс, зубочелюстно-лицевые аномалии, пороки развития, противосудорожный синдром плода, гамартома, дисплазия тазобедренного сустава, порок развития конечностей, дефект редукции конечностей, низкий-вислые уши, агенезия почек, пигментный ретинит, увеличенный сосок, косолапость.
2. Нарушения слуха: глухота.
3. Эндокринные нарушения: Задержка полового созревания.
4. Желудочно-кишечные расстройства: желудочно-кишечные кровотечения, эзофагит.
5. Общие расстройства и состояние в месте введения: задержка развития, отек лица, злокачественная гипертермия, полиорганная недостаточность.
6. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: холестаз.
7. Расстройства нервной системы: дистония, энцефалопатия, гипертония, гипотония, мышечные спазмы, миоклонус, неврит зрительного нерва, дискинезия.
8. Психические расстройства: острый психоз, апатия, делирий, гипомания, возбуждение новорожденных, психотические расстройства.
9. Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения: отек гортани, тромбоэмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность, стридор.
10. Заболевания кожи и подкожной клетчатки: Ангионевротический отек, пятнисто-папулезная сыпь, зуд, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, алопеция.
Лекарственное взаимодействие Сабрила
1. Противоэпилептические препараты
(1). Фенитоин
Хотя коррекция дозы фенитоина обычно не требуется, при клинической необходимости следует рассмотреть возможность коррекции дозы фенитоина, поскольку Сабрил может вызывать умеренное снижение общего уровня фенитоина в плазме крови.
(2). Клоназепам
Сабрил может умеренно повышать Cmax клоназепама, что приводит к увеличению побочных реакций, связанных с приемом клоназепама.
(3). Другие противоэпилептические препараты
Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между Сабрилом и фенобарбиталом или вальпроатом натрия не выявлено. Исходя из данных популяционной фармакокинетики, карбамазепин, хлордиазепоксид, примидон и вальпроат натрия, по-видимому, не влияют на концентрацию Сабрила в плазме крови.
2. Оральные контрацептивы
Маловероятно, что Сабрил влияет на эффективность стероидных оральных контрацептивов.
Применение Сабрила в особых группах населения
1. Беременность
Нет достаточных данных о рисках для развития, связанных с применением Сабрила у беременных женщин. Имеющиеся ограниченные данные из отчетов о случаях и когортных исследований с участием беременных женщин, принимающих Сабрил, не выявили связанного с приемом препарата риска серьезных врожденных дефектов, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери или плода. Однако, судя по данным, полученным на животных, Сабрил может нанести вред плоду при введении беременным женщинам.
2. Период лактации
Сабрил выделяется с грудным молоком. Влияние Сабрила на детей, находящихся на грудном вскармливании, и на выработку молока неизвестно. Из-за возможного развития серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание не рекомендуется. Если ребенок, находящийся на грудном вскармливании, подвергается воздействию Сабрила, понаблюдайте за возможными побочными реакциями.
3. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность Сабрила в качестве дополнительной терапии рефрактерных сложных парциальных припадков были установлены у детей в возрасте от 2 до 16 лет.
Безопасность и эффективность Сабрила в качестве дополнительной терапии рефрактерных сложных парциальных судорог у детей в возрасте до 2 лет и в качестве монотерапии для лечения инфантильных спазмов у детей в возрасте до 1 месяца не установлены.
4. Применение в пожилом возрасте
Клинические исследования Сабрила не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов.
Известно, что сабрил в значительной степени выводится почками, и риск токсических реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов чаще наблюдается снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы и контролировать функцию почек.
5. Нарушение функции почек
Пациентам в возрасте от 2 лет и старше, а также взрослым с легкой (клиренс креатинина >50-80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина >30-50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина >10-30 мл/мин) почечной недостаточностью требуется коррекция дозы, включая начало лечения в более низкой дозе.
Механизм действия Сабрила
Точный механизм противоэпилептического действия Сабрила до конца не изучен, но считается, что оно обусловлено его действием в качестве необратимого ингибитора трансаминазы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК-Т), фермента, ответственного за расщепление ингибирующего нейромедиатора ГАМК. Это действие приводит к повышению уровня ГАМК в центральной нервной системе.
Прямая корреляция между концентрациями в плазме крови и эффективностью не установлена. Продолжительность действия препарата, предположительно, зависит от скорости ресинтеза ферментов, а не от скорости выведения препарата из системного кровообращения.
Фармакокинетика Сабрила
1. Поглощение
После приема внутрь Сабрил практически полностью всасывается. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет приблизительно 1 час у детей и подростков (от 3 до 16 лет) и взрослых и приблизительно 2,5 часа у младенцев (от 5 месяцев до 2 лет). После многократного приема препарата у взрослых и детей наблюдается незначительная кумуляция. Исследование влияния приема пищи с участием здоровых добровольцев, получавших Сабрил натощак, показало, что в условиях приема пищи Cmax снижалась на 33%, Tmax увеличивалась до 2 часов, а AUC оставалась неизменной.
2. Распределение
Сабрил не связывается с белками плазмы. Сабрил широко распределяется по всему организму; средний равновесный объем распределения составляет 1,1 л/кг (коэффициент вариации = 20%).
3. Метаболизм и выведение
Сабрил практически не метаболизируется; он выводится преимущественно почками. Конечный период полувыведения Сабрила составляет приблизительно 5,7 часа у младенцев (от 5 месяцев до 2 лет), приблизительно 6,8 часа у детей (от 3 до 9 лет), приблизительно 9,5 часа у детей и подростков (от 10 до 16 лет) и приблизительно 10,5 часа у взрослых. После введения [14] С-меченого Сабрила здоровым добровольцам мужского пола примерно 95% общей радиоактивности было обнаружено в моче в течение 72 часов, причем примерно 80% - в неизмененном виде. Сабрил индуцирует CYP2C9, но не индуцирует другие ферментные системы цитохрома Р450 в печени.
Хранение Сабрила
Храните Сабрил при температуре от 20°C до 25°C (от 68°F до 77°F), см. раздел "Комнатная температура, контролируемая USP".
