Показания
1. ХЛЛ или СЛЛ
Таблетки Венетоклакс используются для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и мелкоклеточной лимфомы (СЛЛ). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) присвоило препарату статус орфанного для лечения ХЛЛ/СЛЛ. Как правило, он рекомендуется в качестве одного из вариантов лечения первой линии при симптоматическом ХЛЛ.
2. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
В комбинации с азацитидином, децитабином или низкими дозами цитарабина он используется для лечения впервые выявленных пациентов с ОМЛ, особенно в возрасте ≥75 лет или с сопутствующими заболеваниями, которые не позволяют проводить интенсивную индукционную химиотерапию.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) разрешило использовать орфанный препарат для лечения ОМЛ. Как правило, он рекомендуется в комбинации с другими лекарственными средствами пожилым пациентам или взрослым пациентам с ОМЛ, у которых имеются значительные сопутствующие заболевания.
Способ применения и дозы
I. Способ применения
Способ применения внутрь. Принимайте целиком во время еды, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Не разжевывайте, не крошите и не разламывайте таблетки. Для получения необходимой дозы можно комбинировать таблетки разной концентрации.
ii. Дозировка
1. ХЛЛ/СЛЛ у взрослых
Рекомендуемая доза: 400 мг один раз в день. Чтобы уменьшить опухолевую нагрузку (т.е. ослабить действие) и свести к минимуму риск синдрома лизиса опухоли, начните с низкой дозы и в течение 5 недель снижайте дозу следующим образом: 1-я неделя: 20 мг в день, 2-я неделя: 50 мг в день, 3-я неделя: 100 мг в день, 4-я неделя: 200 мг в день, начиная с Начиная с 5-й недели: 400 мг в день.
(1) Венетоклакс в комбинации с Обинутузумабом
Перорально: Во время 1-го цикла вводят обинутузумаб внутривенно в дозе 100 мг в 1-й день, 900 мг во 2-й день, затем по 1 г на 8-й и 15-й день. В течение 2-6 циклов вводите обинутузумаб по 1 г внутривенно в 1-й день каждого 28-дневного цикла. Вводите обинутузумаб не более 6 циклов.
На 22-й день 1-го цикла начните принимать венетоклакс в низких дозах и снижайте дозу в течение 5 недель следующим образом: 1-я неделя: 20 мг в день, 2-я неделя: 50 мг в день, 3-я неделя: 100 мг в день, 4-я неделя: 200 мг в день, 5-я неделя и последующие: 400 мг в день. После завершения фазы увеличения дозы на 28-й день 2-го цикла продолжайте принимать венетоклакс в дозе 400 мг один раз в день с 1-го дня 3-го цикла до последнего дня 12-го цикла.
(2) Венетоклакс в комбинации с ритуксимабом
Пероральный прием: Начните с приема венетоклакса в низких дозах и снижайте дозу в течение 5 недель следующим образом: 1-я неделя: 20 мг в день, 2-я неделя: 50 мг в день, 3-я неделя: 100 мг в день, 4-я неделя: 200 мг в день, 5-я неделя и далее: 400 мг в день. Начиная с 1-го дня 1-го цикла приема ритуксимаба, продолжайте принимать венетоклакс по 400 мг один раз в день в течение 24 месяцев.
Начните прием ритуксимаба после того, как пациент завершит 5-недельный курс повышения дозы венетоклакса и будет принимать рекомендованную дозу 400 мг один раз в день в течение 7 дней подряд. В 1-й день 1-го цикла вводите ритуксимаб в дозе 375 мг/м2 внутривенно. Во время 2-6-го циклов вводите ритуксимаб в дозе 500 мг/м2 внутривенно в 1-й день каждого 28-дневного цикла. Назначайте ритуксимаб не более чем на 6 циклов.
(3) Монотерапия Венетоклаксом
Перорально: 400 мг один раз в день; начните с низкой дозы и титруйте в течение 5 недель следующим образом: 1-я неделя: 20 мг в день, 2-я неделя: 50 мг в день, 3-я неделя: 100 мг в день, 4-я неделя: 200 мг в день, затем 400 мг в день.
Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
2. Острый миелоидный лейкоз
(1) Венетоклакс в комбинации с азацитидином
Венетоклакс - 400 мг один раз в день; начните с низкой дозы и увеличивайте ее в течение 3 дней следующим образом: 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, затем 400 мг в день.
Вводите азацитидин в дозе 75 мг/м2 внутривенно или подкожно один раз в день в 1-7-й дни каждого 28-дневного цикла.
Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
(2) Венетоклакс в комбинации с децитабином
Венетоклакс - 400 мг один раз в день; начните с низкой дозы и постепенно увеличивайте в течение 3 дней следующим образом: 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, затем 400 мг в день.
Вводите децитабин в дозе 20 мг/м2 внутривенно один раз в день в 1-5-й дни каждого 28-дневного цикла.
Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
(3) Венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина
Венетоклакс - 600 мг один раз в день; начните с низкой дозы и увеличивайте ее в течение 4 дней следующим образом: 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, 3-й день - 400 мг, затем 600 мг в день.
Вводят цитарабин в дозе 20 мг/м2 подкожно один раз в день в 1-10-й дни каждого 28-дневного цикла.
Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Изображение из общедоступных источников (например, веб-сайт FDA, веб-сайт производителя и т.д.), только для справки.
Предупреждения и предосторожности
1. Синдром лизиса опухоли
Сообщалось о синдроме лизиса опухоли, иногда приводящем к летальному исходу или почечной недостаточности, требующей проведения диализа. Риск наиболее высок при приеме первой дозы, при увеличении дозы, а для пациентов с ХЛЛ или СЛЛ - при возобновлении лечения после перерыва; лабораторные нарушения, требующие немедленной медицинской помощи, могут возникнуть уже через 6-8 часов после приема начальной дозы или каждого увеличения дозы.
Риск является непрерывным и зависит от множества факторов (например, типа злокачественного новообразования, тяжести опухоли, нарушения функции почек, спленомегалии). Одновременное применение определенных лекарственных средств (умеренных или сильных ингибиторов CYP3A или ингибиторов P-gp) может еще больше увеличить риск.
Перед началом лечения и во время увеличения дозы необходимо оценить риск развития у пациента синдрома лизиса опухоли (т.е. опухолевую нагрузку, химические показатели крови) и скорректировать любые отклонения. Примите соответствующие меры (например, профилактическую антигиперурикемическую терапию и адекватную гидратацию), чтобы свести риск к минимуму; по мере увеличения общего риска может потребоваться более интенсивное медикаментозное лечение (например, внутривенная гидратация, частое наблюдение, госпитализация).
При возникновении синдрома лизиса опухоли может потребоваться временное прекращение терапии; для пациентов с ХЛЛ/SLL может потребоваться снижение дозы после возобновления лечения.
2. Нейтропения
Нейтропения 3-й или 4-й степени часто наблюдается у пациентов, получающих венетоклакс в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии. Среди пациентов с ОМЛ, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах, более чем у 95% наблюдалось снижение исходного количества нейтрофилов. Нейтропения может повториться в последующих циклах.
Во время лечения регулярно проводите полный анализ крови. При возникновении гематологической токсичности может потребоваться временное прекращение лечения или коррекция дозы. Рассмотрите возможность поддерживающей терапии гемопоэтическими факторами роста (например, G-CSF) и/или противоинфекционными препаратами.
3. Инфекционные осложнения
Сообщалось о случаях летальных исходов и серьезных инфекций (например, пневмонии, сепсиса).
Следите за признаками инфекции и незамедлительно начинайте соответствующее лечение. При возникновении инфекции 3-й или 4-й степени временно прекратите лечение до тех пор, пока инфекция не исчезнет; может потребоваться снижение дозы.
4. Иммунизация
Безопасность и эффективность вакцинации живыми ослабленными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не установлены. Иммунный ответ на вакцины может быть снижен.
Избегайте вакцинации живыми ослабленными вакцинами до, во время и после лечения до восстановления количества В-клеток.
5. Внутриутробная/неонатальная заболеваемость и смертность
Может нанести вред плоду. У животных была подтверждена эмбрионально-фетальная токсичность (например, потеря веса после имплантации, снижение массы плода); доказательств тератогенного действия нет.
Избегайте беременности во время лечения. Перед началом лечения проведите тест на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом; такие женщины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы. При применении во время беременности или если пациентка забеременеет, сообщите о потенциальной опасности для плода.
6. Смертность, связанная с лечением
Сообщалось о повышении смертности у пациентов с множественной миеломой†, получавших венетоклакс в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном; в настоящее время венетоклакс не одобрен FDA для применения у пациентов с множественной миеломой. Не рекомендуется использовать эту комбинацию при множественной миеломе вне контролируемых клинических испытаний.
В рандомизированном контролируемом исследовании 3-й фазы (BELLINI) у пациентов с множественной миеломой, получавших венетоклакс в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, риск смерти был повышен на 103% по сравнению с пациентами, получавшими бортезомиб и дексаметазон. Исследование было прекращено по требованию FDA. Продолжение применения венетоклакса в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном у пациентов, получивших пользу, должно осуществляться только после обсуждения с пациентом рисков, связанных с комбинацией, и получения нового письменного информированного согласия.
Использование в определенных группах населения
Беременность
Нет данных о применении препарата беременными женщинами; однако данные, полученные на животных, свидетельствуют о том, что препарат может нанести вред плоду.
Перед началом лечения проведите тест на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом.
Период лактации
Неизвестно, выделяется ли препарат с грудным молоком и какое воздействие он может оказать на мать или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Присутствует в молоке лактирующих животных. Не кормите грудью во время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
Самки и самцы с репродуктивным потенциалом
Может снижать мужскую фертильность. Перед началом лечения проведите тест на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата не установлены.
В исследовании токсичности на молодых животных клинические признаки токсичности венетоклакса наблюдались у мышей, которые получали венетоклакс в возрасте от 7 до 60 дней.
Использование в пожилом возрасте
ХЛЛ или СКЛ: Нет общих различий в безопасности или эффективности по сравнению с более молодыми пациентами.
ОМЛ: Данных о молодых взрослых пациентах недостаточно, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции пожилых пациентов.
Нарушение функции печени
Выводится преимущественно печенью, но легкая или умеренная печеночная недостаточность не влияет на экспозицию. Системная экспозиция была увеличена в 2,7 раза у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Нарушение функции почек
Легкая, умеренная или тяжелая почечная недостаточность не влияет на системную экспозицию. Не оценивалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или нуждающихся в диализе; не ожидается существенного снижения дозы при диализе.
Пациенты со сниженной функцией почек (клиренс креатинина<80>
Побочные реакции
Распространенные побочные реакции
(1) Пациенты с ХЛЛ/SLL, получающие монотерапию или в комбинации с обинутузумабом или ритуксимабом (частота ≥20%)
Нейтропения, тромбоцитопения, анемия, диарея, тошнота, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, боли в опорно-двигательном аппарате, утомляемость, отеки.
(2) Пациенты с ОМЛ, получающие комбинацию азацитидина, децитабина или низких доз цитарабина (частота ≥30%)
Тошнота, диарея, тромбоцитопения, запор, нейтропения, фебрильная нейтропения, утомляемость, рвота, отеки, повышение температуры тела, пневмония, одышка, кровотечения, анемия, сыпь, боль в животе, сепсис, скелетно-мышечная боль, головокружение, кашель, боль в ротоглотке, артериальная гипотензия.
Лекарственное взаимодействие
Метаболизируется преимущественно CYP3A4/5.
Слабый ингибитор изоферментов CYP 2C8 и 2C9, а также UDP-глюкуронозилтрансферазы 1A1; однако ожидается, что он не будет клинически значимым.
Исследования in vitro показали, что он не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов CYP 1A2, 2B6, 2C19, 2D6 или 3A4. Не ингибирует UGT1A4, 1A6, 1A9 или 2B7.
Субстрат и ингибитор P-gp и белка устойчивости к раку молочной железы; слабый ингибитор полипептида 1B1, транспортирующего органические анионы. Не ингибирует OATP1B3, транспортер органических катионов 1, OCT2, почечный транспортер органических анионов 1, OAT3, белок для выведения множественных лекарственных средств и токсинов 1 или MATE2K.
Лекарства и продукты питания, влияющие на микросомальные ферменты печени
Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A: Могут повышать максимальную концентрацию венетоклакса в плазме крови и AUC, а также повышать риск развития синдрома лизиса опухоли и других токсических явлений. Одновременное применение может быть противопоказано или может потребоваться коррекция дозы, как описано в таблице 4 и таблице 6, для пациентов с ХЛЛ/СЛЛ или ОМЛ, соответственно.
Умеренные или сильные индукторы CYP3A: Могут снижать максимальную концентрацию венетоклакса в плазме крови и AUC. Избегайте одновременного применения и рассмотрите альтернативные препараты, не обладающие потенциалом индукции фермента или обладающие низким потенциалом индукции фермента.
Лекарственные средства, влияющие на системы транспортировки сточных вод
Ингибиторы P-gp: Могут повышать максимальную концентрацию венетоклакса в плазме крови и AUC; повышают риск токсического действия. Уменьшите дозу венетоклакса по крайней мере на 50% и внимательно следите за проявлениями токсичности. После отмены ингибитора P-gp возобновите прием предыдущей дозы венетоклакса через 2-3 дня.
Субстраты систем переноса сточных вод
Субстраты P-gp: Могут повышать пиковую концентрацию в плазме крови и AUC препаратов-субстратов P-gp. Избегайте одновременного применения венетоклакса с субстратами P-gp. Если такого одновременного применения избежать невозможно, назначьте препарат-субстрат по крайней мере за 6 часов до приема венетоклакса.
Препараты, влияющие на кислотность желудочного сока
Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
Противопоказания
В связи с повышенным риском развития синдрома лизиса опухоли одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A противопоказано в начале лечения венетоклаксом и при увеличении дозы у пациентов с ХЛЛ/СЛЛ.
Место хранения
Храните таблетки для приема внутрь при температуре не выше 30°C. В течение первых 4 недель лечения ХЛЛ/СЛЛ храните таблетки в оригинальной упаковке для начала лечения.
