Таземетостат является мощным и селективным ингибитором усилителя гистонметилтрансферазы zeste homolog 2 (EZH2), который является новым методом лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой.
Показания к применению таземетостата
1. Эпителиоидная саркома
Таземетостат показан для лечения пациентов с метастатической или местнораспространенной эпителиоидной саркомой, не подлежащей полной резекции. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов присвоило ему статус орфанного лекарственного средства для лечения саркомы мягких тканей.
2. Фолликулярная лимфома
Показан для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой, у которых есть мутация EZH2 и которые ранее получали по крайней мере две системные терапии; также показан пациентам с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой, независимо от статуса мутации EZH2, которые не подходят для других вариантов лечения.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов присвоило компании статус орфанного препарата для лечения этого вида рака.
Способ применения и дозы таземетостата
1. Скрининг перед началом лечения
У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфомой, которые ранее получали по крайней мере две системные терапии, необходимо выявить наличие мутаций EZH2 в кодонах Y646, A682 или A692 в образцах опухоли.
Проверьте статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом.
2. Наблюдение за пациентом
Долгосрочный мониторинг на предмет возникновения вторичных злокачественных новообразований.
3. Способ применения
Принимайте внутрь два раза в день, с пищей или без нее. Глотайте таблетки целиком; не разрезайте, не разжевывайте и не крошите.
4. Дозировка
Пациенты детского возраста
Подростки в возрасте 16 лет и старше: по 800 мг два раза в день.
Взрослые
по 800 мг два раза в день.
5. Лечение пропущенной дозы или рвоты
Если вы пропустили прием таземетостата или после его приема возникла рвота, не принимайте дополнительную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу или вызванную рвотой. Примите следующую дозу в обычное время.
6. Рекомендуемые изменения дозы в связи с токсичностью таземетостата
Нейтропения (ОЦК<1000>
При первом появлении: Прекратить лечение; когда АНК улучшится до исходного уровня или составит ≥1000/мм3, возобновить лечение в первоначальной дозе. Во втором или третьем случае: Прекратить лечение; при повышении АД до исходного уровня или ≥1000/мм3 возобновить лечение в сниженной дозе. В четвертом случае: Навсегда прекратить.
Тромбоцитопения (количество тромбоцитов<50 000="">
В первом или втором случае: Прекратить лечение; при повышении количества тромбоцитов до исходного уровня или ≥75 000/мм3 возобновить лечение в сниженной дозе. В третьем случае: навсегда прекратить.
Анемия (концентрация гемоглобина<8>
При любых проявлениях: Прекратить лечение; когда анемия улучшится до 1 степени или менее или вернется к исходному уровню, возобновить лечение в первоначальной или сниженной дозе.
Другие виды токсичности третьей степени
При первом или втором проявлении: Прекратить лечение; когда токсичность улучшится до 1 степени или менее или вернется к исходному уровню, возобновить лечение в уменьшенной дозе. При третьем проявлении: Навсегда прекратить.
Другие токсичные вещества 4-й степени
В первом случае: Прекратить лечение; когда токсичность улучшится до 1 степени или менее или вернется к исходному уровню, возобновить лечение в уменьшенной дозе. Во втором случае: Навсегда прекратить.
7. Конкретные популяции
Нарушение функции печени
Нарушение функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина превышает верхнюю границу нормы, но не более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы, или концентрация АСТ превышает верхнюю границу нормы): Коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек (включая терминальную стадию почечной недостаточности): Коррекция дозы не требуется.
Пациенты пожилого возраста
В настоящее время нет конкретных рекомендаций по дозировке.
Противопоказаний к применению таземетостата
Выявлено не было.
Изображение взято из открытых источников (например, с официального сайта FDA, официального сайта производителя оригинала) только для справки.
Предупреждения и меры предосторожности при применении таземетостата
1. Возникновение вторичных злокачественных новообразований
После начала лечения таземетостатом сообщалось о развитии вторичных злокачественных новообразований (например, миелодиспластического синдрома, острого миелоидного лейкоза, В-клеточного острого лимфобластного лейкоза, Т-клеточной лимфобластной лимфомы). Длительное наблюдение за пациентами на предмет развития вторичных злокачественных новообразований.
2. Заболеваемость и смертность плода/новорожденного
Может нанести вред плоду, в исследованиях на животных было показано, что он является тератогенным (т.е. вызывает аномалии скелета).
Следует избегать беременности во время лечения. Перед началом приема таземетостата женщинам с репродуктивным потенциалом следует провести тестирование на беременность. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные негормональные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы. Партнерам таких женщин-мужчинам следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы. В случае применения препарата во время беременности или если пациентка забеременела во время приема препарата, проинформируйте пациентку о потенциальной опасности для плода.
Применение таземетостата в определенных группах населения
1. Беременность
Может нанести вред плоду.
2. Период лактации
Неизвестно, проникает ли таземетостат в грудное молоко и влияет ли он на грудное вскармливание младенцев или выработку молока. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.
3. Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 16 лет не установлены.
Безопасность и эффективность таземетостата при лечении метастатической или местнораспространенной эпителиоидной саркомы у подростков в возрасте 16 лет и старше были установлены на основании клинических исследований, в которых приняли участие взрослые и 3 пациента-подростка в возрасте 16 лет. У незрелых крыс наблюдались Т-клеточная лимфобластная лимфома, снижение прироста массы тела, отек яичек и увеличение трабекулярной кости.
4. Использование в пожилом возрасте
Нед остаточно опыта лечения пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, являются ли эффективность и безопасность такими же, как у молодых людей.
5. Нарушение функции печени
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью не наблюдалось изменений фармакокинетики (концентрация общего билирубина превышала верхнюю границу нормы, но не более чем в 1,5 раза превышала верхнюю границу нормы, или концентрация АСТ превышала верхнюю границу нормы). Влияние умеренной или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы) на фармакокинетику не установлено.
6. Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек (включая терминальную стадию почечной недостаточности) изменений фармакокинетики не наблюдалось.
Побочные реакции при применении таземетостата
Эпителиоидная саркома (частота ≥20%): Боль, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, рвота, запор, анемия, лимфопения.
Фолликулярная лимфома (частота ≥20%): Повышенная утомляемость, инфекции верхних дыхательных путей, скелетно-мышечные боли, тошнота, боли в животе, лимфопения, гипергликемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.
Лекарственное взаимодействие таземетостата
1. Лекарственные средства и пищевые продукты, влияющие на микросомальные ферменты печени
Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A: Могут усиливать системное воздействие и токсичность таземетостата. Избегайте одновременного применения. Если одновременное применение с сильным или умеренным ингибитором CYP3A неизбежно, уменьшите суточную дозу таземетостата, как описано ниже. Если прием сильного или умеренного ингибитора CYP3A прекращен, по истечении 3 периодов полувыведения возобновите прием таземетостата в той же дозе, которая была принята до начала приема ингибитора.
Сильные или умеренные индукторы CYP3A: Могут снижать системную экспозицию и эффективность таземетостата. Избегайте одновременного применения.
2. Лекарственные средства, метаболизируемые микросомальными ферментами печени
Субстраты CYP3A: Может снижать системное воздействие и эффективность субстратов CYP3A.
3. Специфические лекарства и продукты питания
Флуконазол: Одновременное применение с таземетостатом увеличивало максимальную концентрацию в плазме крови и площадь под кривой таземетостата в 2,3 раза и 3,1 раза соответственно. Избегайте одновременного применения; если это невозможно, уменьшите суточную дозу таземетостата. После отмены флуконазола, по истечении 3 периодов полувыведения флуконазола, возобновите прием предыдущей дозы таземетостата.
Грейпфрут или грейпфрутовый сок: Может увеличить системное воздействие таземетостата и риск токсического воздействия. Избегайте одновременного применения.
Гормональные контрацептивы: Могут снижать системное воздействие и контрацептивную эффективность гормональных контрацептивов. Производитель заявляет, что женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные негормональные методы контрацепции.
Итраконазол: Одновременное применение с таземетостатом увеличивало максимальную концентрацию в плазме крови и площадь под кривой таземетостата в 1,9 и 2,5 раза соответственно. Избегайте одновременного применения; если это невозможно, уменьшите суточную дозу таземетостата. После отмены итраконазола, по истечении 3 периодов полувыведения, возобновите прием предыдущей дозы таземетостата.
Мидазолам: Одновременное применение с таземетостатом снижало максимальную концентрацию мидазолама в плазме крови и площадь под кривой мидазолама на 21% и 40% соответственно.
Омепразол: Одновременное применение с таземетостатом увеличивало площадь под кривой и максимальную концентрацию таземетостата в плазме крови в равновесном состоянии на 26% и 25% соответственно; клиническая значимость не ожидается.
Репаглинид: Одновременное применение с таземетостатом увеличивало максимальную концентрацию репаглинида в плазме крови и площадь под кривой репаглинида на 51% и 80% соответственно.
Рифампицин: Может снижать системное воздействие и эффективность таземетостата. Избегайте одновременного применения.
Зверобой продырявленный: Может снижать системное воздействие и эффективность таземетостата. Избегайте одновременного применения.
Механизм действия таземетостата
Таземетостат является мощным и селективным ингибитором EZH2 (включая EZH2 с активирующими мутациями Y646X, A682G или A692V).
EZH2 является каталитической субъединицей репрессивного комплекса polycomb 2 (PRC2), который отвечает за подавление транскрипции генов-мишеней.
Потеря или дисфункция комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF приводит к нарушению активности EZH2 и создает онкогенную зависимость от ферментативной активности EZH2 в раковых клетках, как in vitro, так и in vivo.
In vivo таземетостат проявляет противоопухолевую активность на моделях ксенотрансплантатов В-клеточной лимфомы с активирующими мутациями EZH2 или без них; он оказывает более мощное ингибирующее действие на клеточные линии лимфомы, несущие мутантный EZH2.
Полумаксимальная ингибирующая концентрация таземетостата для EZH1 примерно в 36 раз выше, чем для EZH2.
Фармакокинетика таземетостата
1. Всасывание
Биодоступность
После приема внутрь средняя абсолютная биодоступность составляет приблизительно 33%.
Системное воздействие увеличивается приблизительно пропорционально дозе в диапазоне доз от 200 до 1600 мг два раза в день.
Время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет приблизительно 1-2 часа.
Устойчивые концентрации достигаются примерно через 15 дней. Средний коэффициент накопления составляет 0,58.
Пищевой эффект
Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 800-1000 калорий) не влияет на системное воздействие.
2. Распределение
Степень распространения
Неизвестно, проникает ли таземетостат в грудное молоко. Связывание с белками плазмы составляет 88%.
3. Обмен веществ
Метаболизируется преимущественно CYP3A, образуя основные неактивные метаболиты (M5 и M3). M5 дополнительно метаболизируется CYP3A.
4. Способ устранения
Примерно 94% дозы восстанавливается в течение 12 дней после приема внутрь.
Выводится преимущественно с калом (79%), незначительное количество - с мочой (15%). Период полувыведения составляет 3,1 часа.
Фармакокинетика таземетостата в определенных группах населения
Умеренная печеночная недостаточность (концентрация общего билирубина, превышающая верхнюю границу нормы, но не более чем в 1,5 раза превышающая верхнюю границу нормы, или концентрация АСТ, превышающая верхнюю границу нормы): Не оказывает влияния на фармакокинетику Таземетостата.
Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (концентрация общего билирубина более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы): фармакокинетика не изучалась.
Нарушение функции почек (включая терминальную стадию почечной недостаточности): Не оказывает влияния на фармакокинетику Таземетостата.
Возраст (16-91 год), пол, масса тела (37-173 кг) или расовая принадлежность: Не оказывают существенного влияния на фармакокинетику таземетостата.
Хранение таземетостата
Таблетки для приема внутрь: Хранить при температуре ≤30°C.
Информация для консультирования пациентов
1. Проинформируйте пациентов о риске вторичных злокачественных новообразований и посоветуйте им сообщать своему лечащему врачу, если они испытывают усталость, легкие кровоподтеки, лихорадку, боль в костях или бледность.
2. Подчеркните важность информирования врача обо всех существующих или планируемых сопутствующих методах лечения, включая отпускаемые по рецепту и безрецептурные препараты, диетические или растительные добавки (например, зверобой продырявленный), а также о любых сопутствующих заболеваниях.
