Репотректиниб - это новый пероральный низкомолекулярный многоцелевой ингибитор тирозинкиназы (ИТК), который в основном используется для лечения запущенных солидных опухолей, содержащих специфические генные мутации, в частности ROS1-позитивного немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) и солидных опухолей, положительных по слиянию генов NTRK.
Показания к применению репотректиниба:
1. Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ)
Для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с положительным онкогеном c-ros 1 (ROS-1) (для этой цели Управление по контролю за продуктами и лекарствами США объявило орфанный препарат).
2. Солидные опухоли
Для лечения пациентов с солидными опухолями, содержащими слияния NTRK (без известных мутаций приобретенной резистентности), включая взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше, у которых есть местнораспространенное заболевание или метастазы, или у которых могут возникнуть серьезные осложнения после хирургической резекции, и у которых заболевание прогрессировало после предшествующего лечения, или у которых есть противопоказания. нет удовлетворительного альтернативного лечения (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США объявило эти виды рака орфанными препаратами).
Дозировка и способ применения Репотректиниба
I. Стандартная дозировка
1. Педиатрические пациенты
Солидные опухоли
Дети в возрасте 12 лет и старше: Сначала 160 мг перорально один раз в день в течение 14 дней, затем увеличивают дозу до 160 мг два раза в день. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
2. Взрослые пациенты
Немелкоклеточный рак легких
Вначале назначают 160 мг внутрь один раз в день в течение 14 дней, затем увеличивают дозу до 160 мг два раза в день. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
Солидные опухоли
Первоначально назначают по 160 мг внутрь один раз в день в течение 14 дней, затем увеличивают дозу до 160 мг два раза в день. Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.
II. Побочные реакции и коррекция дозы
При возникновении побочных реакций может потребоваться временное прерывание лечения, снижение дозы и/или постоянное прекращение приема Репотректиниба:
1. Рекомендуемый режим снижения дозы репотректиниба
Первоначальная доза: 160 мг один раз в день: снижение начальной дозы до 120 мг один раз в день, затем до 80 мг один раз в день.
Первоначальная доза: 160 мг два раза в день: Снижение начальной дозы до 120 мг два раза в день, затем до 80 мг два раза в день.
2. Коррекция дозы в зависимости от тяжести побочных реакций
Симптомы со стороны центральной нервной системы
Степень 2 (непереносимость): Прекратите прием до восстановления до 1-й степени или ниже исходного уровня; после восстановления продолжайте прием в первоначальной дозе или в уменьшенной дозе.
3-я степень (непереносимость): Прекратить прием до восстановления до уровня 1-й степени или ниже/исходного уровня; после восстановления - в сниженной дозе.
4-я степень (непереносимость): Прекратить навсегда.
Интерстициальное заболевание легких (ИЛЛ)/пневмония
Любой степени тяжести: Прекратите прием при подозрении на ВГД/пневмонию; окончательно прекратите прием после установления диагноза.
Гепатотоксичность
Степень 3: Прекратите прием до восстановления до 1-й степени или ниже исходного уровня; продолжайте принимать в первоначальной дозе, если восстановление наступает в течение 4 недель; уменьшите дозу при повторных явлениях 3-й степени.
Степень 4: Прекратите прием до восстановления до 1-й степени или ниже исходного уровня, затем уменьшите дозу; окончательно прекратите прием, если в течение 4 недель не наступает выздоровление, или при повторных явлениях 4-й степени.
АЛТ/АСТ более чем в 3 раза превышает норму, а общий билирубин более чем в 1,5 раза превышает норму (без холестаза или гемолиза: следует навсегда прекратить прием).
Повышенный уровень КФК
превышение в 5 раз: прекратите прием до восстановления до исходного уровня или превышения в 2,5 раза, затем возобновите прием в первоначальной дозе.
> 10-кратной локтевой кости или повторный прием > 5-кратной локтевой кости: прекратите прием до восстановления до исходного уровня или до превышения дозы менее чем в 2,5 раза, затем уменьшите дозу.
Гиперурикемия
3-я или 4-я степень: прекратите прием до улучшения симптомов; возобновите прием в первоначальной дозе или уменьшите дозу после выздоровления.
Другие клинически значимые побочные реакции
Неприемлемая степень 2/3/4: прекратите прием до восстановления до уровня 1 или ниже исходного уровня; те, кто восстановился в течение 4 недель, возобновляют прием в первоначальной дозе или снижают дозу; в противном случае следует навсегда прекратить прием.
3. Особые группы населения
Нарушение функции печени
Пациентам с легкой печеночной недостаточностью (уровень общего билирубина > Для пациентов с нарушением функции печени (уровень общего билирубина > в 1-1,5 раза превышает верхнюю границу нормы или уровень аспартатаминотрансферазы > верхняя граница нормы) коррекция дозы не требуется.
Рекомендуемая доза для пациентов с умеренной (общий билирубин > в 1,5–3 раза превышает верхнюю границу нормы, при любом уровне аспартатаминотрансферазы) или тяжелой (общий билирубин > в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, при любом уровне аспартатаминотрансферазы) печеночной недостаточностью не установлена.
Нарушение функции почек
Пациентам с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (предполагаемая скорость клубочковой фильтрации 30-90 мл/мин) коррекция дозы не требуется.
Рекомендуемая доза для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или почечной недостаточностью (предполагаемая скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин) и пациентов, находящихся на диализе, не установлена.
Пациенты пожилого возраста
В настоящее время нет конкретных рекомендаций по дозировке.
iii. Администрация
1. Рипретиниб необходимо принимать внутрь.
2. Принимайте примерно в одно и то же время каждый день во время еды. Принимайте с лекарствами или без них.
3. Капсулы следует проглатывать целиком. Не открывайте, не разжевывайте, не раздавливайте и не рассасывайте их перед проглатыванием. Не принимайте сломанные, треснувшие или поврежденные капсулы.
4. Если вы пропустили прием препарата или у вас возникла рвота в любое время после приема лекарства, пропустите эту дозу и продолжайте принимать следующую дозу ретректиниба в обычное время.
IV. Предварительное обследование
1. Пациентам с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, которым запланирован прием ретректиниба, необходимо подтвердить наличие перестройки c-ros онкогена 1 (ROS-1) в образцах опухоли.
2. Пациентам с солидными опухолями, которым запланирован прием ретректиниба, необходимо подтвердить наличие перестройки нейротрофического рецептора тирозинкиназы (NTRK) 1/2/3 в образцах опухоли.
3. Перед началом приема ретректиниба необходимо оценить его уровень в сыворотке крови. Уровень мочевой кислоты.
4. Перед началом приема рипретиниба необходимо провести функциональные тесты печени (включая анализы на аспартатаминотрансферазу, аланинаминотрансферазу и билирубин).
5. У пациенток с репродуктивным потенциалом должен быть подтвержден статус беременности.
V. Наблюдение за пациенткой
1. Наблюдайте за пациентами на предмет появления новых или ухудшающихся легочных симптомов, указывающих на интерстициальное заболевание легких/пневмонию.
2. Функциональные тесты печени (включая анализы на аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу и билирубин) следует проводить каждые 2 недели в течение первого месяца лечения, а затем ежемесячно, по мере клинической необходимости.
3. Контролируйте уровень креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови каждые 2 недели в течение первого месяца лечения; мониторинг также необходим во время лечения и должен проводиться по мере необходимости, если пациент испытывает необъяснимую мышечную боль, болезненность или слабость.
4. Регулярно контролируйте уровень мочевой кислоты в сыворотке крови во время лечения.
Меры предосторожности при применении Репотректиниба
Побочные реакции со стороны центральной нервной системы
Сообщалось о различных побочных реакциях со стороны центральной нервной системы, таких как головокружение (например, вертиго), атаксия (например, нарушения походки, равновесия), когнитивные нарушения (например, ухудшение памяти, дефицит внимания, спутанность сознания), расстройства настроения (например, тревожность) и нарушения сна (например, бессонница, сонливость). Частота побочных реакций одинакова у пациентов с метастазами в центральную нервную систему и без них.
Интерстициальные заболевания легких/пневмония
Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких (ВЗЛ)/пневмонии. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет появления новых или ухудшающихся легочных симптомов, указывающих на ВЗЛ/пневмонию. При подозрении на ВЗЛ/пневмонию прием репотректиниба следует немедленно прекратить. При диагностировании ВГД/пневмонии прием репотректиниба следует прекратить навсегда.
Гепатотоксичность
Сообщалось о гепатотоксичности (например, повышенном уровне аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы, гипербилирубинемии). При возникновении гепатотоксичности прием репотректиниба следует прекратить. Как только симптомы улучшатся, лечение можно возобновить в той же или уменьшенной дозе или полностью прекратить в зависимости от тяжести.
Миалгия, сопровождающаяся повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК).
Сообщалось о случаях миалгии с повышением уровня КФК или без него. В течение первого месяца лечения необходимо контролировать уровень КФК каждые 2 недели. При необходимости контролировать, если возникают необъяснимые мышечные боли, болезненность или слабость. При клинической необходимости проводить поддерживающую терапию.
Гиперурикемия
Сообщалось о случаях гиперурикемии. Регулярно контролируйте уровень мочевой кислоты в сыворотке крови перед началом приема репотректиниба и во время лечения. При клинической необходимости начинайте терапию, снижающую уровень мочевой кислоты.
Переломы костей
Сообщалось о переломах костей. Переломы затрагивали ребра, стопу, позвоночник, вертлужную впадину, грудину и лодыжку; некоторые переломы произошли в месте повреждения и в местах, ранее обработанных лучевой терапией. В настоящее время нет данных о влиянии Репотректиниба на известное заживление переломов или риск переломов в будущем.
Заболеваемость и смертность плода/новорожденных
Репотректиниб может нанести вред плоду. Имеются данные о врожденных мутациях, приводящих к изменению передачи сигналов тирозинкиназой (TRK) рецептора тропомиозина, полученные в ходе исследований на людях и животных в области репродуктивной функции. У животных наблюдались пороки развития плода.
Использование в особых группах населения
Беременность
Основываясь на данных, полученных на людях, исследованиях на животных и механизме действия репотректиниба, который включает врожденные мутации, изменяющие передачу сигналов TRK, этот препарат может представлять опасность для плода.
В настоящее время нет данных о применении репотректиниба у беременных женщин. У животных наблюдались пороки развития плода. Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода.
Период лактации
Неизвестно, проникает ли репотректиниб в грудное молоко человека и влияет ли он на выработку молока или на детей, находящихся на грудном вскармливании. Женщинам, кормящим грудью, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения и в течение 10 дней после приема последней дозы.
Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам
Статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом должен быть подтвержден до начала лечения репотректинибом. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать эффективные негормональные средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после приема последней дозы. Мужчинам, состоящим в партнерстве с женщинами репродуктивного возраста, рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы. Педиатрическим пациентам
Были установлены безопасность и эффективность репотректиниба у детей в возрасте 12 лет и старше при лечении местнораспространенных или метастатических солидных опухолей, позитивных по отношению к нейротрофической тирозинрецепторкиназе (NTRK). Безопасность и эффективность репотректиниба у детей в возрасте до 12 лет с солидными опухолями, активированными при слиянии гена NTRK, не установлены.
Пациенты пожилого возраста
Клинически значимых различий в эффективности или безопасности репотректиниба у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и более молодых пациентов не наблюдалось.
Нарушение функции печени
Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике репотректиниба у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (общий билирубин >1-1,5-кратного превышения верхней границы нормы или уровень аспартатаминотрансферазы > верхней границы нормы).
Нарушение функции почек
У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации 30-90 мл/мин) не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике репотректиниба. Влияние тяжелого нарушения функции почек, почечной недостаточности (предполагаемая скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин) или диализа на фармакокинетику репотректиниба неясно или выяснено не полностью.
Распространенные побочные реакции
Распространенные побочные реакции (частота >20%)
Головокружение, нарушение вкуса, периферическая невропатия, запор, одышка, повышенная утомляемость, атаксия, когнитивные нарушения, мышечная слабость, тошнота.
Лекарственное взаимодействие
Гормональные контрацептивы (например, эстроген, прогестин)
Снижение дозы прогестина или эстрогена может снизить эффективность гормональных контрацептивов. Избегайте их одновременного применения. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать эффективные негормональные контрацептивы.
Итраконазол (потенциальный ингибитор CYP3A и P-гликопротеина)
Площадь под кривой (AUC) и максимальная концентрация репотректиниба в плазме крови увеличились в 5,9 и 1,7 раза соответственно. Избегайте одновременного применения. Прием итраконазола следует прекратить до начала приема репотректиниба, после 3-5 периодов полувыведения.
Мидазолам (субстрат CYP3A)
Площадь под кривой (AUC) и максимальная концентрация мидазолама в плазме крови снизились на 69% и 48% соответственно. Следует избегать одновременного применения с субстратами CYP3A, у которых даже незначительные изменения концентрации могут привести к снижению эффективности, если только в инструкции к применению этого субстрата не указано иное.
Рифампицин (мощный индуктор CYP3A и P-гликопротеинов).
Площадь под кривой (AUC) и максимальная концентрация репотректиниба в плазме крови были снижены на 92% и 79% соответственно. Избегайте одновременного применения.
Примечание: Из-за нехватки места, пожалуйста, ознакомьтесь с подробной информацией на вкладыше к оригинальной упаковке препарата. Конкретное применение препарата должно основываться на указаниях вашего врача.
Фармакокинетика
Поглощение
Биодоступность
Абсолютная биодоступность: 45,7%.
Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2-3 часа после однократного приема внутрь в дозе 40-240 мг натощак.
В диапазоне разовых доз 40-240 мг AUC и пиковая концентрация в плазме крови увеличиваются приблизительно пропорционально дозе (но нелинейно, с предполагаемыми отклонениями 0,70 и 0,78 соответственно).
Стабильное состояние достигается в течение 14 дней после приема суточной дозы 160 мг. Фармакокинетика в стабильном состоянии зависит от времени из-за самоиндукции CYP3A4.
Влияние пищи
После употребления пищи с высоким содержанием жиров (приблизительно 800-1000 калорий, 50% жира) не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике репотректиниба.
Распределение
Неясно, проникает ли он в грудное молоко человека.
Связывание с белками плазмы: 95,4% (данные in vitro).
Соотношение концентраций в крови и плазме: 0,56 (данные in vitro).
Устранение
Метаболизм
Метаболизируется преимущественно CYP3A4, затем подвергается вторичному глюкуронизации.
Путь выведения
После однократного приема внутрь 160 мг радиоактивно меченого препарата, 4,84% (0,56% из которых является исходным лекарственным средством) выводится с мочой, а 88,8% (50,6% из которых является исходным лекарственным средством) - с калом.
Выведение зависит от времени из-за самоиндукции CYP3A4.
Полураспад
Средний конечный период полувыведения после однократного приема составляет приблизительно 60,7 часов.
Конечный период полувыведения в стабильном состоянии составляет приблизительно 40,3 часа.
Место хранения
Температура хранения: 20-25°C; допустимы кратковременные колебания в пределах 15-30°C.
